1、耐多药结核病诊断与治疗耐多药结核病诊断与治疗烟台市莱阳中心医院 感染科主 要 内 容概述 诊断病人发现 治疗策略药物分组 治疗原则治疗方案 疗效评价概概 述述 耐 药 疫 情 耐药全球结核病疫情回升 耐药监测：新病人 10.2%至少对一种抗结核药物耐药 MDR-TB 1.1%复治病人 18.4%至少对一种抗结核药物耐药 MDR-TB 7.0%耐 药 疫 情 全球每年新出现MDR-TB患者约30-60万，实际病人数可能已达100万。WHO估计，全球1/7 结核病人在中国，1/4 MDR-TB在我国。2000年全国流调合计合计(%)新病人新病人(%)复治病人复治病人(%)耐药耐药27.818.64
2、6.5MDR10.77.617.1MDR-TB化学治疗现状 治疗费用高 毒副反应多 治疗周期长 治疗效果差 病死率较高 解 决 办 法 DOTS DOTS-Plus DOTS-Plus+（NTP）耐多药结核病诊断耐多药结核病诊断 定 义 耐多药（MDR-TB）：结核杆菌至少对异烟肼、利福平耐药。耐多药结核病的治疗对于许多病人来说都是最后的选择，一旦治疗失败将会引起更大的公共卫生问题 XDR-TB。相 关 概 念 单耐药（monoresistance）：结核杆菌对一种一线抗结核药物耐药。多耐药（polyresistance）：结核杆菌对一种以上的一线抗结核药物耐药(不包括同时耐异烟肼、利福平)。
3、相 关 概 念 严重耐多药（XDR）：结核杆菌 耐异烟肼、利福平MDR 对任何氟喹诺酮类药物耐药 至少对一种二线抗结核注射剂（卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素）耐药 即：MDR+一个氟喹诺酮类+一个二线注射剂 XXDR：结核杆菌对所有的抗结核药物耐药耐多药结核病人确诊手段 确诊MDR-TB的唯一手段：痰培养和药物敏感试验（DST）病病 人人 发发 现现 原 则 通过有通过有质量保证质量保证的药敏试验发现的药敏试验发现MDRTB病人病人 WHO提出，从2006-2015年，将发现130万耐多药病人，并对其中的80万进行治疗。耐多药结核病发现对象 资源充足地区目标人群 所有结核病人 资源有限地区目
4、标人群 高危人群耐药结核病高危人群 复治失败和慢性结核病人，MDR比例80%与耐多药结核病接触者 初治失败者 在私人诊所抗结核治疗失败者耐药结核病高危人群 短程化疗2或3个月痰涂片仍阳性者 复发和返回 MDR-TB爆发或高流行机构中的暴露者 MDR-TB高流行地区的居民耐药结核病高危人群 使用低质量抗结核药物 在规划执行欠佳地区治疗者（特别是最近和/或频繁发生药物供应不足的地方）伴有吸收不良或急性传染性腹泻者 某些地区的HIV感染者MDR-TB高危人群（WHO）复治失败者 与耐多药结核病人密切接触者 初治失败者相 关 概 念 初治失败：新涂阳患者治疗第5个月末或疗程结 束时，痰涂片检查仍为阳性
5、。复治失败：复治涂阳患者治疗到第5个月末或疗 程结束时痰菌仍为阳性。相 关 概 念 密切接触者：与新登记的痰涂片阳性肺结核患者（包括初治和复治）直接接触的人员，包括患者的家庭成员、同事和同学等。慢性患者（WHO）：在复治方案治疗结束时痰涂 片仍然阳性者。慢性患者（新指南）：经多次不规则治疗后痰菌 仍阳性的肺结核患者或复治失败患者。MDR-TB可疑者（新指南）所有的复治涂阳患者，尤其是复治失败者 3月末痰菌仍阳性的初治患者 与耐多药肺结核病患者密切接触的涂阳患者病 例 纳 入 条 件 确诊MDR-TB 能够除外XDR-TB 治疗依从性好 项目地区常驻人口 接受24个月DOT 无严重合并症和并发症
6、治治 疗疗 策策 略略 标准化治疗 经验性治疗 个体化治疗 标 准 化 治 疗 治疗方案 根据特定病人分类的有代表性的耐药监测资料，同一组或同一类别的所有病人使用同一治疗方案。标 准 化 治 疗 优 点 治疗更多的病人 治愈率可与个体化治疗相当 实施相对简单 药物购置简单 容易培训 不容易出现管理错误 对高技术实验室依赖性低经 验 性 治 疗 治疗方案 根据病人既往抗结核治疗史和有代表性的耐药监测资料进行设计，并根据随后获得的药敏试验结果进行调整。经 验 性 治 疗 经验性治疗对于得到药物敏感试验结果前病人的治疗非常关键，可以较早期对耐药结核病可疑者或确诊病人进行治疗，并在药敏结果得到后进行药
7、物调整。个 体 化 治 疗 治疗方案 根据每个病人抗结核治疗史和药敏试验结果而确定。个 体 化 治 疗 对实验室要求较高，对二线抗结核药物进行药敏试验。避免使用已经耐药的、毒性大的、价格昂贵的药物。适用于二线抗结核药物耐药率高、很难找到适合所有病人的标准化治疗方案的地区。药药 物物 分分 组组 抗结核药物的组别抗结核药物的组别口服口服一线一线抗生素抗生素HRZE注射用药物注射用药物SMKMCMAMK喹诺酮类药物喹诺酮类药物CPX 环丙沙星环丙沙星 OFX 氧氟沙星氧氟沙星 LFX 左氧氟沙左氧氟沙星星 MFX 莫西沙星莫西沙星 GFX 加替沙星加替沙星 口服抑菌二线抗生素口服抑菌二线抗生素疗效
8、不确切的药物疗效不确切的药物PAS 对氨水杨对氨水杨酸钠酸钠 CS 环丝氨酸环丝氨酸 Eto 乙硫异烟乙硫异烟胺胺/Pto 丙硫异丙硫异烟胺烟胺未被推荐为常规用未被推荐为常规用药药(氨苄青霉素氨苄青霉素/克克拉维酸拉维酸,氨苯吩嗪氨苯吩嗪,克拉霉素克拉霉素)一线口服抗结核药物 第一组：H、R、Z、E 此组药物最有效、耐受性最好。只要实验室或临床提示有效就应使用。如果INH低浓度耐药，高浓度敏感，四种核心药物不应包括INH。注射用抗结核药物 第二组：Sm、Km（卡那霉素）、Am（丁胺卡那霉素）、Cm（卷曲霉素）、Vi（紫霉素）从药物的有效性、不良反应和价格看，第二组药物应该使用于所有对其敏感或怀
9、疑敏感的病人。如果菌株敏感，首选链霉素。卡那霉素及丁胺卡那霉素为第二选择。丁胺卡那霉素和卡那霉素作用相似，几乎100%交叉耐药。如果对以上药物耐药，使用卷曲霉素。氟喹诺酮类药物 第三组：Cfx（环丙沙星）、Ofx（氧氟沙星）、Lfx（左氧氟沙星）、Mfx（莫西沙星）、Gfx（加替沙星）如果菌株敏感，应该使用第三组药物。喹诺酮类药物药效从高到低排序：莫西沙星=加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星=环丙沙星。口服抑菌二线抗结核药物 第四组：Eto（乙硫异烟胺）、Pto（丙硫异烟胺）、Cs（环丝氨酸）、Trd（特立齐酮）、PAS、Th（氨硫脲）首选乙硫异烟胺/丙硫异烟胺，因其成本较低且疗效确切。口服抑菌二线抗
10、结核药物 如果不考虑成本，应首选PAS。如果需要加用2种药物，通常使用环丝氨酸+乙硫异烟胺/丙硫异烟胺或PAS。乙硫异烟胺/丙硫异烟胺和PAS合用具有很高的胃肠道不良反应发生率，因此只有当4组内的药物全部需要加用时，才考虑将这两个药合用。口服抑菌二线抗结核药物 特立齐酮包括2个分子的环丝氨酸，可替代环丝氨酸使用。氨硫脲可引起皮疹，尤其在HIV阳性病人中常见.氨硫脲与乙硫异烟胺/丙硫异烟胺有交叉耐药，其抗结核活性相对较弱。疗效不确切的抗结核药物 第五组：Cfz（氯法齐明）、Amx/Clv（阿莫西林/克拉维酸）、Clr（克拉霉素）、Lzd（利奈唑胺）由于第五组药物效果不确切，WHO没有推荐常规用于
11、耐多药结核病的治疗。但是当1-4组内的药物无法产生合理方案时可考虑使用。MDR-TB治疗原则治疗原则 治疗方案 建立在本国常用的药物、方案、耐药监测资料以及病人用药史基础上。药物选择 方案应该包括至少4种确定有效、或几乎确定有效的药物。如果对某种药物的有效性不清楚，此药也可以包含在方案中，但治疗的成功不能依赖这种药物。用药方法 药物至少每周使用6天。吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氟喹诺酮类尽量每天给药，因为高的药物血清浓度可能达到更好的疗效。根据病人的耐受性，其他二线抗结核药物也可以每天使用一次，但是习惯上还是将乙硫异烟胺/丙硫异烟胺、环丝氨酸和PAS每天分次服用。治疗阶段第一阶段注射期，包括5种药物，
12、每天用药，持续时间至少6个月，或痰菌阴转后至少4月；第二阶段非注射期，包括4种药物，每周用药6次，时间为1218个月。药物剂量 根据体重而定 注射剂 至少使用6个月或痰菌阴转后至少4个月 治疗疗程 痰涂片和培养阴转后至少18个月 治疗全程DOT，强化期有条件患者可考虑住院治疗，便于督导、观察和处理药物不良反应。及时发现并正确处理药物不良反应。若实验室质量可靠，尽量用药敏试验结果指导治疗。尽量全程使用吡嗪酰胺。多数MDR-TB病人伴有肺部慢性炎症，理论上可产生利于吡嗪酰胺发挥作用的酸性环境。加强健康促进和与患者沟通，保障患者的治疗依从性。MDR-TBMDR-TB的早期诊断和及时治疗是取得良好疗效
13、的的早期诊断和及时治疗是取得良好疗效的重要因素。重要因素。MDR-TB可疑者确诊前的治疗原则 复治病人 继续复治方案的治疗；完成复治方案后由地市专家小组确定给予经验治疗 治疗3月末痰菌仍阳性的初治病人 继续初治方案治疗；初治方案治疗疗程结束后转为复治方案治疗 耐多药结核病人密切接触者 由专家小组讨论确定是否给予耐多药结核病方案治疗 治治 疗疗 方方 案案 方案设计应考虑的因素 既往用药史 药物敏感试验 与耐药病人密切接触史 当地耐药监测资料 交叉耐药性 耐受性与不良反应 药物功效标准化治疗方案标准化治疗方案 全球基金项目 6 Z Km Ofx Pto Cs /18 Z Ofx Pto Cs（吡
14、嗪酰胺、卡那霉素、氧氟星沙、丙硫异烟胺、环丝氨酸）药药 物物 剂剂 量量药物药物 体重体重 70 kg 乙胺丁醇乙胺丁醇 25 mg/kg/日日 8001200 mg/日日 1200 1600 mg/日日 16002000 mg/日日(100,400 mg)吡嗪酰胺吡嗪酰胺 3040 mg/kg日日 10001750 mg日日 17502000mg/日日 20002500 mg/日日(500 mg)链霉素链霉素(S)1520 mg/kg日日 500750 mg日日 1000 mg日日 1000 mg日日(1 g/瓶瓶)卡那霉素、丁卡、卷曲霉素同链霉素卡那霉素、丁卡、卷曲霉素同链霉素氧氟沙星氧氟
15、沙星(Ofx)800mg 800 mg/日日 800 mg/日日 8001000 mg/日日(200,300,400 mg)药药 物物 剂剂 量量药物药物 体重体重 70 kg左氧氟沙星左氧氟沙星(Lfx)750 mg/日日 750 mg/日日 750 mg 7501000 mg/日日(250,500 mg)乙硫异烟胺乙硫异烟胺(Eto)1520 mg/kg日日 500 mg 日日 750 7501000 mg日日(250 mg)丙硫异烟胺丙硫异烟胺(Pto)1520 mg/kg 日日 500 mg日日 750 7501000 mg日日(250 mg)环丝氨酸环丝氨酸(Cs)1520 mg/k
16、g日日 500 mg 日日 750 7501000 mg日日(250 mg)对氨基水杨酸对氨基水杨酸 150 mg/kg日日 8 g 日日 8 g日日 8 g日日(PAS)(4 g 每袋每袋)给 药 方 法 Km、Ofx为每日用药1次；Z、CS、Pto每日用药3次。Pto应从小剂量（250mg）开始使用，35天后逐渐加大至足量（750mg）。链霉素使用前应皮试。药 物 替 代标准方案中的口服药物需替代时，在项目提供的药物中选择敏感或可能敏感的药物，如乙胺丁醇和对氨基水杨酸(PAS)。卡那霉素需替代时，使用卷曲霉素。药物的替代需经地市专家小组讨论确定。综 合 治 疗 手术治疗 免疫治疗 介入治疗
17、特殊人群特殊人群MDR-TB治疗治疗 妊 娠 治疗时机与方案 应在妊娠三个月后开始抗结核治疗，如果病情严重立即开始治疗。避免使用注射剂 对胎儿听力有毒性，卷曲霉素同样可能有耳毒性的风险，但如果必须使用注射剂，卷曲霉素是一种选择。避免使用乙硫异烟胺 加剧恶心呕吐；动物实验中有致畸作用。哺 乳 及时适当的化疗是避免将结核菌传染给婴儿的最好方法 推荐使用婴儿配方奶粉替代母乳 母亲和婴儿不应该被完全隔离。但是如果母亲是涂阳病人，最好由其他家庭成员照顾婴儿，直至母亲痰菌阴转。母亲和婴儿在一起时，应在通风良好的环境下或者室外。儿 童 氟喹诺酮带来的好处大于任何风险。但是，考虑到我国的现状，儿童使用氟喹诺酮
18、应慎重。乙硫异烟胺、PAS和环丝氨酸用于儿童疗效很好，且儿童易耐受。应参考病人体重决定抗结核药物剂量。每月监测儿童病人的体重。除乙胺丁醇外，包括氟喹诺酮在内的所有药物剂量应为推荐范围的上限。儿童二线抗结核药物剂量儿童二线抗结核药物剂量药物每日剂量（毫克/公斤体重）服用频率每日最大剂量链霉素20-40一天一次1g 丁胺卡那霉素15-22.5一天一次1g 卷曲霉素15-30一天一次1g 氧氟沙星15-20一天两次800mg丙硫异烟胺15-20一天两次1g 环丝氨酸10月20日一天一或两次1g 对氨基水杨酸150一天二或三次12g 糖 尿 病 合并糖尿病的耐多药结核病人疗效很差。糖尿病会加重抗结核药
19、物的不良反应，特别是肾功能不全和外周神经炎。严格控制血糖 必要时加大口服降糖药物剂量。使用乙硫异烟胺或丙硫异烟胺可能会加大控制胰岛素水平的难度。密切监测肌酐和血清钾，在第一个月内每周一次，之后至少每月一次。肾 功 能 不 全 肾功能不全的病人使用二线抗结核药物应更加慎重，剂量和服药间隔应根据情况进行调整肾功能不全病人抗结核药物剂量的调整药物是否改变肌酐清除率30ml/min或进行血液透析的病人推荐剂量和频率服药频率吡嗪酰胺改变25-35mg/kg/次，每周三次乙胺丁醇改变15-25 mg/kg/次，每周三次氧氟沙星改变每次600-800 mg，每周三次环丝氨酸改变250 mg每天一次，或500
20、 mg/次，每周三次丙硫异烟胺不改变250-500 mg/次，每天剂量对氨基水杨酸不改变4g/次，每天两次链霉素改变12-15 mg/kg/次，每周两或三次卷曲霉素改变12-15 mg/kg/次，每周两或三次丁胺卡那霉素改变12-15 mg/kg/次，每周两或三次肝 功 能 异 常 吡嗪酰胺是最具肝毒性的药物。乙硫异烟胺、丙硫异烟胺和PAS也具有肝毒性。应用氟喹诺酮极少引起肝炎。肝 功 能 异 常 如果病人有肝病史（如慢性肝病、肝炎病毒携带者、急性肝炎病史、过量饮酒），但没有临床症状，可以接受抗结核治疗，但这些病人出现抗结核药物肝毒性的可能性会更高。有些病人可推迟抗结核治疗，直至急性肝炎得以控
21、制。肝 功 能 异 常 慢性肝炎病人可以使用除吡嗪酰胺外的其他所有药物，但应密切监视肝酶变化。一旦出现明显的肝脏炎性反应，必须停用相应的药物。急性肝炎期间需要进行抗结核治疗的病人，联合应用四种无肝毒性的药物是最安全的办法。惊 厥 首先确定惊厥是否被有效控制，以及病人是否正在服用抗惊厥药物。如果惊厥未被控制，在抗结核治疗前应该开始或调整抗惊厥药物。另外，如果存在诱发惊厥的因素，应立即纠正。处于惊厥活动期的病人，在药物治疗尚未有效控制的情况下，应避免使用环丝氨酸。如果环丝氨酸是治疗方案中的重要部分，则应调整抗惊厥方案，在能控制惊厥发作的情况下给与环丝氨酸。精 神 异 常 耐多药结核病人中抑郁症和焦
22、虑症的发病率很高，与疾病的迁延性和社会经济压力过大有关。对于精神病病人，在耐药结核病治疗开始前，由专科医生对其进行评估。在治疗开始或治疗期间诊断的精神疾病应给予详细记录。精 神 异 常 环丝氨酸并非绝对禁忌，应权衡利弊。如使用环丝氨酸，应密切监测。提倡学科间合作，组织精神疾患应急体系，以应对精神病、自杀倾向及其他对病人自身或他人造成危险的紧急事件。药 物 成 瘾 使用依赖性药物不是抗结核治疗的禁忌，但应尽可能鼓励病人完全戒除酒精或其他成瘾药物。如果抗结核治疗因病人的药物成瘾而中断，应暂停抗结核治疗，直至有成功的治疗或手段能够保证病人的依从性。药 物 成 瘾 良好的DOT有助于药物成瘾的病人顺利
23、完成治疗。对酒精或其他物质依赖的病人应用环丝氨酸时，出现不良反应的几率较高。但若环丝氨酸是治疗方案中的重要组成部分必须使用时，应密切监测不良反应，并对不良反应给予正确的治疗。疗疗 效效 评评 价价 项目病人疗效分类 治愈：符合下列条件之一者 1、病人完成了疗程，在疗程的后12个月，至少5次连续痰培养阴性，每次间隔至少30天。2、病人完成了疗程，在疗程的后12个月，仅有一次痰培养阳性，而这次阳性培养结果之后最少连续3次的阴性培养结果，其间隔至少30天，且不伴有临床症状的加重。完成治疗：病人完成了疗程，但由于缺乏细菌学检查结果（即在治疗的最后12个月痰培养的次数少于5次），不符合治愈的标准。项目病
24、人疗效分类 死亡：在治疗过程中病人由于各种原因导致的死亡 失败：符合下列条件之一者1、治疗的最后12个月5次痰培养中有两次或两次以上阳性2、治疗最后的3次培养中有任何一次是阳性3、临床决定提前中止治疗者（如因严重不良反应）项目病人疗效分类 丢失：由于任何原因治疗中断连续2个月或以上 迁出：病人转诊到其他结防机构。迁出的病人在备注栏注明迁出的时间以及迁入机构 拒治：确诊后拒绝服用抗结核病药物的病人治 疗 评 价治愈治愈失败失败治疗后治疗后1212月月治疗中止治疗中止完成治疗完成治疗失败失败失败失败治愈治愈提示治疗失败的指标 治疗8-10个月后，涂片和培养持续阳性 胸片显示进展性的、广泛的双侧的肺
25、部疾病，且没有外科指征 出现高度耐药，并且没有其他的两种抗结核药物可用 临床病情恶化，通常包括体重减轻、呼吸障碍 判断治疗失败并不需全部指标。当出现所有这些指标时，判断治疗失败并不需全部指标。当出现所有这些指标时，病人就不太可能被治愈。病人就不太可能被治愈。MDR-TB项目体会 对结核病耐药的现状及危害要有更清醒的认识 要明确现阶段对耐药结核病的分类 促使有关人员进一步关注结核病实验室的建设 推广使用WHO推荐的治疗MDR-TB的治疗方案MDR-TB项目体会 在结核病控制工作中要加强医防合作 把NTP中先进的管理理念引入医院工作中，对所有患者实行全程系统管理，改变以往重治疗、轻管理的工作模式 引发思考，如何阻止MDR-TB的产生
