1、从指南变迁看HER2阳性早期乳腺癌诊疗规范1主要内容从HER2被发现到指南推荐HER2检测的指南变迁HER2阳性早期乳腺癌治疗的指南变迁目前国内诊治现状及展望2主要内容从HER2被发现到指南推荐HER2检测的指南变迁HER2阳性早期乳腺癌治疗的指南变迁目前国内诊治现状及展望3从HER2到曲妥珠单抗HER2过表达与侵袭性程度更高的表型相关41987抗HER2单克隆大鼠抗体被人源化：曲妥珠单抗61992HER2基因被克隆2乳腺癌中发现过表达的HER2蛋白31985发现HER2/neu 基因119841989抗HER2单克隆老鼠抗体研发成功5开始曲妥珠单抗的临床研究 199319951.Ullric
2、h A,et al.Nature 1984;309:418425.2.Ishii S,et al.Proc Natl Acad Sci USA 1985;82:4920-4924.3.Sainsbury JR,et al.Lancet 1985;1:364366.4.Di Fiore PP,et al.Science 1987;237:178-182.5.Huzdiak RM,et al.Mol Cell Biol 1989;9:1165-1172.6.Carter P,et al.Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:4285-4289.4与此同时，曲妥珠单抗抗HER
3、2作用机制的认识不断的加深下调HER2基因，干扰下游信号传导，阻止p95HER2形成激活免疫反应细胞的细胞毒性(ADCC)和补体依赖细胞毒性(CDC)，诱导凋亡通过诱导抗血管生成因子及抑制促血管生成因子抑制血管生成抑制金属蛋白酶活性，抑制HER2受体胞外段裂解释放减少细胞周期蛋白D1的表达，诱导p27kip1-cdk2复合物形成，使细胞停留于G1期Nahta R,et al.Cancer letters.2006;232(2):123-138.5对HER家族的信号传递理解的逐渐加深其他抗HER2靶向创新药物 mabsmabsApprovedOn study6靶向治疗改写了HER2阳性乳腺癌的预
4、后复发风险比复发风险比自诊断后时间(年)自诊断后时间(年)1986-19922004-2008ER+/HER2-ER+/HER2+ER-/HER2+ER-/HER2-ER+/HER2-ER+/HER2+ER-/HER2+ER-/HER2-Cossetti RJ et al.JCO 2014 doi:10.1200/JCO.2014.57.2461基于肿瘤亚型和诊断年限的复发风险比：基于英国哥伦比亚人群的数据7(n=1782)(n=118)(n=191)HER2阳性患者发病率(不接受曲妥珠单抗治疗)27,72727,72720,00018,00016,00014,00012,00010,0008
5、,0006,0004,0002,00002000 2005 2010 2015曲妥珠单抗辅助治疗的出现免于疾病复发的患者年年循证医学证据：曲妥珠单抗改变HER2阳性乳腺癌患者预后Dawood S,Broglio K,Buzdar AU,et al.J Clin Oncol 2010;28:92-82008.ASCO Annual Meeting,Chicago,#6589.MD Anderson数据库8真实世界回顾性分析：曲妥珠单抗应用于临床后HER2阳性早期乳腺癌预后显著改善所有患者HR阴性患者HR阳性患者Vici P,et al.Breast Cancer Res Treat 2014;1
6、47(3):599-607.9国际指南一致推荐曲妥珠单抗是HER2(+)乳腺癌辅助治疗的基石目前全球临床应用最广泛的指南与NCCN指南共同构成了当今乳腺癌治疗的基本框架欧洲肿瘤内科学会美国临床肿瘤学会10主要内容从HER2被发现到指南推荐HER2检测的指南变迁HER2阳性早期乳腺癌治疗的指南变迁目前国内诊治现状及展望11标本要求更严格ASCO/CAP及中国HER2检测指南更新：原发灶及转移灶均必须接受HER2检测主题主题2007 2007 年推荐年推荐2013 2013 年推荐年推荐待测标本所有原发乳腺癌标本和转移灶标本中至少应有一例接受HER2检测所有新诊乳腺癌患者均必须行HER2 检测。如
7、果可获得相应组织样本，随后发展为转移性疾病的患者应进行转移灶HER2 检测。Arch Pathol Lab Med.2013 Oct 7.Epub ahead of print复发转移灶也应进行HER2检测12IHC检测流程和判读标准更加准确ASCO/CAP指南变迁2013版 CAP 指南2007版：30%2007版：任何比例2007版：无染色Arch Pathol Lab Med.2013 Oct 7.Epub ahead of print13ISH检测流程和判读标准更加准确ASCO/CAP指南变迁2013版 双探针2007版：截断值为1.8和2.2 2007版：双探针检测体系仅根据HER2
8、/CEP17比值评判最终结果。2013版：需要结合HER2拷贝数评判最终结果。Arch Pathol Lab Med.2013 Oct 7.Epub ahead of print14ISH检测流程和判读标准更加准确中国HER2检测指南变迁（2006vs.2014)评分标准 ISH，双探针HER2拷贝数和非整倍体15IHC检测流程和判读标准更加准确中国HER2检测指南变迁（2006vs.2014)评分标准-IHC对染色模式认识的进步16异质性处理2007版指南：未作专门处理2009年针对乳腺癌的异质性发表专家小组意见总结与指南：定义：“如果有超过5%、但少于50%的浸润性肿瘤细胞带有高于2.2的
9、比值，则存在HER2异质性”。2013版指南：“病理医生在对至少20个细胞计数之前应该扫描整个的ISH切片或使用IHC确定潜在的HER2扩增区域。”“如果存在第二群细胞有更高的HER2信号数/细胞，并且这群细胞由切片上超过10%的肿瘤细胞组成（通过对ISH或IHC切片的图像分析或视觉观察估算确定），应另对这群细胞中至少20个不重叠的细胞进行计数并报告。”n要求对每个异质性的细胞群分别报告阴/阳性、真实的计数值（计数的细胞数、HER2信号数、CEP17信号数等）和该群细胞占所有浸润性肿瘤细胞的比例。l 20112011版未作专门推荐版未作专门推荐l 20142014版版在在ISHISH计数之前，
10、应该观察整张计数之前，应该观察整张切片或使用切片或使用IHCIHC确定可能存在确定可能存在HER2HER2扩增的区域。扩增的区域。即使存在异质性，但只要扩增细即使存在异质性，但只要扩增细胞连续、均质，且占浸润癌胞连续、均质，且占浸润癌10%10%以上，就应明确报告为以上，就应明确报告为ISHISH阳性。阳性。可补充报告不同细胞群（可补充报告不同细胞群（10%)10%)的计数值（包括计数的细胞总数、的计数值（包括计数的细胞总数、HER2HER2拷贝数、拷贝数、CEP17CEP17数值、数值、HER2/CEPHER2/CEP比值），并报告扩增细比值），并报告扩增细胞群占所有浸润癌细胞的比例。胞群占
11、所有浸润癌细胞的比例。中国HER2检测指南2014ASCO/CAP指南变迁17主要内容从HER2被发现到指南推荐HER2检测的指南变迁HER2阳性早期乳腺癌治疗的指南变迁目前国内诊治现状及展望18St Gallen专家共识192001-2016St Gallen对HER2阳性早期乳腺癌治疗推荐概览20012001200520052006200620072007201120112013201320152015基于在晚期的卓基于在晚期的卓越疗效，专家组越疗效，专家组对曲妥珠单抗在对曲妥珠单抗在辅助治疗的作用辅助治疗的作用表示期待，但不表示期待，但不推荐在临床研究推荐在临床研究以外使用以外使用报道报
12、道了曲妥珠单抗单了曲妥珠单抗单抗在抗在HERAHERA研究及研究及NSABP-B-31NSABP-B-31和和NCCTG-NCCTG-N9831N9831合并合并分析研究分析研究中的疗效中的疗效HER2HER2状态作状态作为为风险风险分级分级必须必须考虑的考虑的参数参数正式推荐添加曲正式推荐添加曲妥珠单妥珠单抗于抗于HER2HER2阳性阳性辅助化疗辅助化疗但对于小肿瘤(1cm)(淋巴结阴性,HR+)s患者是否适用仍未明确推荐乳腺癌乳腺癌治疗治疗正式正式迈向分子分型指导迈向分子分型指导下的个体化治疗时代下的个体化治疗时代HER2HER2阳性患者，肿瘤阳性患者，肿瘤5mm5mm是曲妥珠单抗治疗指是
13、曲妥珠单抗治疗指征征明确明确曲曲妥珠单抗的给药持续时间应为妥珠单抗的给药持续时间应为1 1年年对于对于HER2HER2阳性乳腺癌，专家组强烈认为新辅助治疗应包括抗阳性乳腺癌，专家组强烈认为新辅助治疗应包括抗HER2HER2药物，且多药物，且多数专家建议化疗加单独曲妥珠单抗（意即不联合其它抗数专家建议化疗加单独曲妥珠单抗（意即不联合其它抗-HER2-HER2药物如拉帕替药物如拉帕替尼、帕妥珠单抗的双靶向尼、帕妥珠单抗的双靶向治疗）治疗）多数专家多数专家(76%)(76%)推荐在推荐在T610mmT610mm、N0N0的的患者中使用曲妥珠单抗辅助治疗患者中使用曲妥珠单抗辅助治疗HER2HER2作为
14、曲妥作为曲妥珠单抗辅助治珠单抗辅助治疗的靶点疗的靶点已被已被广泛认可广泛认可曲妥珠单抗辅助治疗一年仍然是标准曲妥珠单抗辅助治疗一年仍然是标准对对T1b-cN0T1b-cN0的小肿瘤患者，今年仍然的小肿瘤患者，今年仍然推荐曲妥珠单抗辅助治疗推荐曲妥珠单抗辅助治疗20St gallen 2007正式推荐曲妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗（所有风险级别）21专家投票更迭：HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗适应症、治疗持续时间、双靶向？20112013 2015 22NCCN232006-2016 NCCN对HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗主要推荐变化20062006v1v120092009v1v
15、12014201420152015v1v1推荐曲妥珠单抗推荐曲妥珠单抗用用于于HER2HER2阳性早期乳阳性早期乳腺癌辅助治疗腺癌辅助治疗将将“曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（3 3类类)加加入原发肿瘤大小为入原发肿瘤大小为0.6-0.6-1.0cm1.0cm、中低分化或伴不良、中低分化或伴不良预后因素患者的全身辅助预后因素患者的全身辅助治治疗疗对对pN1mipN1mi及原发肿瘤及原发肿瘤0.6cm-1cm0.6cm-1cm者，增加者，增加推荐曲妥珠单抗辅助推荐曲妥珠单抗辅助治疗治疗乳腺癌辅助乳腺癌辅助治疗治疗:含曲妥珠单抗方案改含曲妥珠单抗方案改为为HER2HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌方案方案201
16、12011v2v2pN0 肿瘤推荐曲妥珠单抗用于辅助治疗（2B类)242006NCCN最新推荐：辅助治疗252006NCCN推荐：新辅助治疗26CBCS27CBCS 2007-2015辅助曲妥珠单抗适应症：越来越明确(肿瘤大小)和细化2007 2008 2011 2013 2015 0.5cm以下明确不推荐明确推荐1cm以上肿瘤28CBCS 2007-2015含曲妥珠单抗辅助治疗疗程：1年是标准不推荐短程(9周)和2年不推荐短程(6周)和2年不推荐短程(6周)和2年2007 2008 2011 2013 2015 29小结：2005-2016国内外权威指南HER2阳性早期乳腺癌治疗认识不断加深
17、(新)辅助治疗适应症及获益人群越来越清晰抗HER2治疗方案及药物越来越优化及规范30主要内容从HER2被发现到指南一致推荐HER2检测的指南变迁HER2阳性早期乳腺癌治疗的指南变迁目前国内诊治现状及展望31中国HER2检测现状：仍不规范，接受检测的患者数量与检测质量均不理想，需进一步提高中国中国HER2HER2检测现状检测现状(45(45家医院报道家医院报道)免疫组化法 HER2 检测报告不符合标准 无法接受HER2检测 样本免疫组化结果含糊不清38%38%8.98.9%10%10%9.Fan L et al.Lancet Oncol 2014;15:e27989中国 vs.欧洲乳腺癌检测现状
18、对比HER-2检测 中国的未检测率几乎是欧洲5国的2倍 在检测人群中，阳性率高于欧洲32仍有约20%患者未接受HER2检测IHC2+患者中仍有约20%未接受复检Source:Ipsos China Tandem Oncology Monitor 2007w1-2013w2 all BC pts中国HER2 检测率和阳性率中国HER2 复检率及阳性率Source:Ipsos China Tandem Oncology Monitor 2007 w1-2013 w2 all IHC 2+BC pts.N=19133中国真实世界HER2阳性早期乳腺癌诊治现状女娲项目概述34 截至2015.9.30日
19、，女娲项目共收集了155家医院在2013年7月1日-2013年12月31日期间符合甄选条件的HER2阳性I-III期乳腺癌患者共4994例 甄选条件(需同时满足以下条件)：全部在本院手术 I-III期乳腺癌定义为肿瘤TNM分期病理分期低于T4N3M0以下(即Stage I-III)HER2阳性乳腺癌患者 HER2状态已进行检测且组织学或细胞学证据表明HER2阳性 排除 病例记录完整度 75%原位癌女娲(CBCSG024)：由罗氏公司&CBCS共同发起覆盖全国155家中心评价中国HER2阳性乳腺癌患者接受辅助抗HER2靶向治疗率评价患者的年龄、肿瘤TNM分期、激素受体表达、等因素和患者靶向治疗率
20、的相关性中国I-III期HER2阳性乳腺癌辅助治疗各省份HER2靶向治疗仍待提高35海南35%黑龙江30%吉林24%辽宁22%河北29%山东31%福建35%江西15%安徽5%湖北23%湖南16%广东50%广西20%上海47%河南21%山西26%内蒙古21%陕西49%宁夏50%甘肃12%青海四川省21%贵州11%云南42%西藏新疆24%江苏58%浙江43%天津17%台湾北京62%重庆市15%数据来自全国女娲项目155家医院2013年7月-12月4981名HER2阳性I-III期乳腺癌患者回顾性调查 2014年6月前，赫赛汀医保省市包括：江苏省、广州市、青岛市 医保城市靶向治疗率：62.63%(n
21、=677 from 26 hospitals)非医保城市靶向治疗率29.18%(n=4304 from 129 hospitals)靶向治疗率较高省市北京：62%广东：50%上海：47%江苏：58%浙江：43%另外，陕西，宁夏，海南因为样本量太小，暂不列出总结与展望过去十几年间，随着临床研究的不断推进和对机制认识的不断加深，国内外权威指南对HER2阳性早期乳腺癌治疗越来越规范和全面曲妥珠单抗应用于早期HER2阳性乳腺癌始终被权威指南推荐规范的诊断和治疗能有效改善HER2阳性早期乳腺癌的预后，而目前国内HER2阳性早期乳腺癌诊疗仍不规范需医师和患者共同努力，让更多HER2阳性乳腺癌患者得到规范的诊疗从而改善预后36谢谢！37
