1、卵巢癌的靶向研究新进展卵巢癌的靶向研究新进展1a目目 录录01卵巢癌的诊疗现状与困境卵巢癌的诊疗现状与困境02卵巢癌的靶向研究新进展卵巢癌的靶向研究新进展03阿帕替尼在卵巢癌的临床应用阿帕替尼在卵巢癌的临床应用2a卵巢癌的全球流行病学状况卵巢癌的全球流行病学状况http:/globocan.iarc.fr/Pages/Map.aspx数据来源：globocan 20123a卵巢癌是发病率低，死亡率高的恶性肿瘤卵巢癌是发病率低，死亡率高的恶性肿瘤CA CANCER J CLIN 2015;65:529美国美国2015年统计学数据显示，年统计学数据显示，卵巢癌并不是女性发病率最高的前卵巢癌并不是女
2、性发病率最高的前10位癌种，但是死亡率却位居第位癌种，但是死亡率却位居第5位。位。4aCA CANCER J CLIN 2015;65:529卵巢癌的恶性程度高，死亡率高卵巢癌的恶性程度高，死亡率高美国美国2015年卵巢癌预计死亡与预计新发病例数之比高达年卵巢癌预计死亡与预计新发病例数之比高达66.6%5a中国卵巢癌的流行病学最新数据中国卵巢癌的流行病学最新数据CA CANCER J CLIN 2016;66:115132中国的卵巢癌新发病率为中国的卵巢癌新发病率为52.1/10万人，万人，死亡率高达死亡率高达22.5/10万人。万人。每年新增每年新增3.6万患者，死亡万患者，死亡1.6万患者
3、万患者6a卵巢癌卵巢癌治疗的标准治疗流程治疗的标准治疗流程/美国NCCN指南2016版 手术手术新辅助新辅助术后辅助术后辅助一线：化疗为主一线：化疗为主二线：化疗为主二线：化疗为主 标准标准治疗治疗方法：方法：初始治疗以手术分期、细胞初始治疗以手术分期、细胞减灭减灭术为主术为主 大部分患者接受术大部分患者接受术后后化疗化疗 化疗药物：化疗药物：卡铂、卡铂、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨等紫杉醇、多西他赛、吉西他滨等 内分泌治疗：芳香酶抑制剂类阿那曲唑、来曲唑等内分泌治疗：芳香酶抑制剂类阿那曲唑、来曲唑等 靶向治疗：贝伐单抗、靶向治疗：贝伐单抗、奥拉帕尼、帕唑帕尼奥拉帕尼、帕唑帕尼7a卵巢癌治疗面临
4、的困境卵巢癌治疗面临的困境J Int Obstet Gynecol，August 2014，Vol.41，No.4早期诊断难：无成熟的早期诊断方法早期诊断难：无成熟的早期诊断方法晚期患者多：就诊时仅晚期患者多：就诊时仅25%位位I期或期或II期，期，75%为为III期期-IV期期治愈率低：长期徘徊，改善不大治愈率低：长期徘徊，改善不大复发率高：治疗后复发率高：治疗后70%将复发将复发8a目目 录录01卵巢癌的诊疗现状与困境卵巢癌的诊疗现状与困境02卵巢癌的靶向研究新进展卵巢癌的靶向研究新进展03阿帕替尼在卵巢癌的临床应用阿帕替尼在卵巢癌的临床应用9a卵巢癌治疗的热门靶点卵巢癌治疗的热门靶点10
5、a卵巢癌的靶向治疗药物的最新研发状态卵巢癌的靶向治疗药物的最新研发状态药物名称药物名称原研公司原研公司最高开发状态最高开发状态适应症适应症奥拉帕尼AZ上市（FDA，2014）BRCA 突变卵巢癌患者贝伐单抗罗氏上市（FDA，2014）二线联合化疗治疗复发性卵巢癌西地尼布AZ上市（EMA，2014）二线联合化疗复发性卵巢癌帕唑帕尼GSKEMA上市申请，撤回一线单药维持治疗卵巢癌尼达尼布BIIII期完成复发性卵巢癌Trebananib安进III期完成复发性卵巢癌索拉非尼拜耳II期完成，未开展III期复发性卵巢癌舒尼替尼辉瑞II期完成，未开展III期复发性卵巢癌曲妥珠单抗罗氏II期完成，未开展III
6、期复发性卵巢癌拉帕替尼GSKII期完成，未开展III期复发性卵巢癌11aOlaparib 为聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（包括PARP1，PARP2，PARP3等）抑制剂，PARP酶与肿瘤细胞的自动调节有关，如DNA 转运、细胞周期调控及DNA 修复。2014年底FDA批准上市，用于治疗经3种及以上化疗失败的乳腺癌，及BRCA突变的晚期卵巢癌患者。PARP酶的作用机制酶的作用机制12a奥拉帕尼联合化疗治疗复发型铂敏感卵巢癌奥拉帕尼联合化疗治疗复发型铂敏感卵巢癌Lancet Oncology 2015 年发表年发表Lancet Oncology 2015,16:87-97.13a总入组人数：总入组人
7、数：162主要终点：主要终点：PFS奥拉帕尼+紫杉醇+卡铂(81人人)(200 mg bid）紫杉醇紫杉醇+卡铂（卡铂（81人）人）R奥拉帕尼维持（400mg Bid）Lancet Oncology 2015,16:87-97.奥拉帕尼联合化疗治疗复发型铂敏感卵巢癌研究奥拉帕尼联合化疗治疗复发型铂敏感卵巢癌研究一项随机对照、开放标签、多中心的2期临床研究次要研究终点：次要研究终点：OS、ORR、CA-12514a全部患者的PFS结果主要研究结果：全部患者的主要研究结果：全部患者的PFS试验组别试验组别PFSP值值奥拉帕尼联合化疗组（n=81）12.2（95%CI 9.7-15.0）P=0.00
8、12化疗组（n=81）9.6（95%CI 9.1-9.7）15a主要研究结果：主要研究结果：BRCA突变患者（突变患者（41例）的例）的PFS试验组别试验组别PFSP值值奥拉帕尼联合化疗组（n=20）NR（95%CI 9.6-NR）P=0.0015化疗组（n=21）9.7（95%CI 7.3-10.0）16a与单纯紫杉醇+卡铂联合化疗相比，Olaparib联合紫杉醇+卡铂化疗后以Olaparib维持治疗显著延长晚期卵巢癌患者PFS这种优势在存在BRCA突变的卵巢癌患者更加明显。研究结论研究结论17a奥拉帕尼单药维持治疗的最新进展奥拉帕尼单药维持治疗的最新进展2016年年9月月8日日 Lance
9、t Oncology 在线发表在线发表18a总入组人数总入组人数：265主要终点：主要终点：PFS奥拉帕尼400mg bid维持治疗(n=136）安慰剂维持治疗安慰剂维持治疗（n=129）R一项随机对照、双盲、多中心的2期临床研究本篇文章报告的主要结果为本篇文章报告的主要结果为OSLancet Oncology 2016.奥拉帕尼单药维持治疗的研究设计奥拉帕尼单药维持治疗的研究设计19a主要研究结果：主要研究结果：OS试验组别试验组别OSP值值奥拉帕尼组（n=136）29.8（95%CI 26.9-35.7）P=0.025安慰剂组（n=129）27.8（95%CI 24.9-33.7）20a主
10、要研究结果：主要研究结果：BRCA突变患者的生存获益更加显著突变患者的生存获益更加显著Lancet Oncology 2016.21a血管生成是肿瘤生长的关键血管生成是肿瘤生长的关键机制，机制，抗血管生成是目前卵巢癌治疗的最热门靶点抗血管生成是目前卵巢癌治疗的最热门靶点Hanahan D,et al.Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变 抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制持续持续血管血管生成生成贝伐单抗贝伐单抗III期研
11、究期研究-AURELIA研究研究 多多中心、中心、随机、开放标签、对照随机、开放标签、对照III期临床期临床研究研究 组织学确诊的表皮卵巢癌、组织学确诊的表皮卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者输卵管癌或腹膜癌患者 完成完成4个周期及以上含铂个周期及以上含铂化疗后化疗后6个月内出现进展个月内出现进展 18岁以上，岁以上，ECOG2 肝、肾、骨髓功能正常肝、肾、骨髓功能正常 N=361R单药化疗组单药化疗组（n=182)1:1单药化疗单药化疗+贝贝伐伐珠单抗珠单抗（n=179)J Clin Oncol.2014 May 1;32(13):1302-8.主要终点：主要终点：PFS次要终点：次要终点：ORR
12、、OS、安全性、耐受性、生活质量、安全性、耐受性、生活质量随机分组前为每位患者选择了首选化疗方案，每周使用紫杉醇、聚乙二醇脂质体多柔比星(PLD)或拓扑替康23aJ Clin Oncol.2014 May 1;32(13):1302-8.贝伐单抗贝伐单抗AURELIA研究：研究：PFS显著延长显著延长3.3月月含贝伐组的中位含贝伐组的中位PFS较不含贝伐组可延长较不含贝伐组可延长3.3个月个月（P0.001）24a贝伐单抗贝伐单抗AURELIA研究：研究：OS未获得显著延长未获得显著延长J Clin Oncol.2014 May 1;32(13):1302-8.含贝伐组的中位含贝伐组的中位OS
13、较不含贝伐组可延长较不含贝伐组可延长3.3个月个月（无统计学意义）（无统计学意义）25a贝伐单抗贝伐单抗AURELIA研究：研究：ORR得到显著得到显著提高提高评价标准评价标准化疗组化疗组化疗化疗+贝伐组贝伐组P值值RECIST11.8%27.3%P=0.001GCIG CA-12511.6%31.8%P0.001J Clin Oncol.2014 May 1;32(13):1302-8.26aFDA据此研究批准据此研究批准贝伐珠单抗联合紫杉醇、贝伐珠单抗联合紫杉醇、PEG化多柔比星化多柔比星脂质体或拓扑替康脂质体或拓扑替康用于用于治疗耐铂的、复发性表皮卵巢癌，输治疗耐铂的、复发性表皮卵巢癌，
14、输卵管或原发性腹膜癌卵管或原发性腹膜癌研究结论研究结论：贝伐单抗联合化疗能显著提高卵巢癌的：贝伐单抗联合化疗能显著提高卵巢癌的PFS及及ORR，对，对OS无显著影响无显著影响.贝伐单抗贝伐单抗AURELIA研究研究结论结论27a西地尼布在复发型铂敏感型卵巢癌的西地尼布在复发型铂敏感型卵巢癌的3期临床研究期临床研究2016年年4月月21日日 Lancet 在线发表在线发表Lancet 2016,387:1066-74.28a西地尼布西地尼布III期研究期研究-ICON6研究研究一线接受一线接受铂铂类为基础的类为基础的化疗化疗的复发卵巢癌患者的复发卵巢癌患者随机分组随机分组2:3:3对照组对照组同
15、步用药组同步用药组维持用药组维持用药组共有来自共有来自63个中心的个中心的456例例患者患者入组入组，所有所有患者患者都是都是化疗和手术后首次复发化疗和手术后首次复发6周期的铂类为周期的铂类为基础的化疗基础的化疗+安安慰剂慰剂6周期的铂类为周期的铂类为基础的化疗基础的化疗+西西地尼布地尼布20mg/d6周期的铂类为周期的铂类为基础的化疗基础的化疗+西西地尼布地尼布20mg/d安慰剂维持安慰剂维持安慰剂维持安慰剂维持西地尼布维持西地尼布维持20mg/d随访随访每每3个月进行随访直至疾病进展，个月进行随访直至疾病进展，随后随后-5年内每年内每6个月进行随访，个月进行随访，5年后每年随访年后每年随访
16、主要终点是无进展主要终点是无进展生存期生存期次要次要终点包括总生存期、毒性终点包括总生存期、毒性反应和生活质量。反应和生活质量。国际多中心、随机、双盲、国际多中心、随机、双盲、三组对照研究三组对照研究Lancet 2016,387:1066-74.29a主要研究终点主要研究终点:PFS Lancet 2016,387:1066-74.试验组别试验组别PFSP值值对照组（n=118）8.7（95%CI 7.7-9.4）同步用药组（n=174）9.9（95%CI 9.4-10.5）维持用药组（n=164）11.0（95%CI 10.4-11.7）P0.0001与对照组相比30a次次要研究终点要研究
17、终点:OS Lancet 2016,387:1066-74.试验组别试验组别OSP值值对照组（n=118）21.0（95%CI 17.7-27.6）维持用药组（n=164）26.3（95%CI 23.8-30.0）P=0.1131a西地尼布西地尼布III期研究期研究-ICON6研究研究安全性：维持组中更为常见的副反应为高血压、腹泻、甲状腺功能减退、嘶哑、安全性：维持组中更为常见的副反应为高血压、腹泻、甲状腺功能减退、嘶哑、出血、蛋白尿和疲劳。出血、蛋白尿和疲劳。Lancet 2016,387:1066-74.研究结论：研究结论：西地尼布西地尼布能能显著显著提高卵巢癌二线治疗的提高卵巢癌二线治疗
18、的PFS，对对OS无显著影响无显著影响.首个在卵巢癌中应用口服首个在卵巢癌中应用口服VEGF酪氨酸激酶抑制剂后明显提高无进展酪氨酸激酶抑制剂后明显提高无进展生存生存的的临床试验临床试验。32a帕唑帕唑帕尼帕尼III期研究：一线维持治疗期研究：一线维持治疗J Clin Oncol.2014 Oct 20;32(30):3374-82主要终点：主要终点：PFS次要终点：次要终点：OS、安全性、安全性、生活、生活质量质量治治疗疗直至直至PD或不可耐受或不可耐受的毒性的毒性 组织学确诊为卵巢，输卵管或腹膜癌症 国际妇产科联合会（FIGO）II-IV期 首次接受外科手术和至少五个疗程的铂-紫杉醇化疗之后
19、无进展 N=940R帕唑帕尼:800mg/dN=4721:1安慰剂N=468 多多中心、中心、随机、开放标签、对照随机、开放标签、对照III期临床期临床研究研究33a主要终点：主要终点：无进展生存期mPFS为为5.6个月（个月（17.9m vs 12.3m），显著），显著提高提高次要终点：次要终点：总生存期无无显著显著差异差异 J Clin Oncol.2014 Oct 20;32(30):3374-82帕唑帕唑帕尼帕尼III期研究：一线维持治疗期研究：一线维持治疗34aGSK撤回帕唑帕尼用于卵巢癌的申请撤回帕唑帕尼用于卵巢癌的申请1.http:/ 12研究研究 国际性随机、双盲、安慰剂对照的
20、国际性随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验期临床试验尼达尼布 200mg bid,D2-21,q3w+紫杉醇175mg/m2,D1,q3w+卡铂AUC=5/6,D1,q3wx6 cycles (n=911)安慰剂+紫杉醇175mg/m2,D1,q3w+卡铂AUC=5/6,D1,q3wx6 cycles (n=455)治疗直至PD或毒性不可耐受 女性 年龄18岁 上皮卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌 FIGO stage IIB-IV ECOG PS 0-2 （n=1366）R2:1尼达尼布 200mg bid(n=911)安慰剂(n=455)Lancet Oncol 2015 Publishe
21、d Online November 15,2015主要终点：主要终点：PFS次要终点：次要终点：OS、CA-125进展时间、生活进展时间、生活质量质量36a尼达尼布尼达尼布III期研究期研究：AGO-OVAR 12研究研究研究结果：研究结果：mPFS：17.2 vs 16.6 m（HR 0.84(95%CI 0.72,0.98;p=0.0239）Lancet Oncol 2015 Published Online November 15,201537a小结小结卵巢癌治疗目前的热门研究靶点主要集中在血管内皮细胞的VEGFR、PDGFR、FGFR与肿瘤细胞的PI3K/AKT/mTOR通路、EGFR/HER2、Ras/Rat/MEK通路以及PARP抑制剂。目前已经获批的靶向药物主要为奥拉帕尼、贝伐单抗、西地尼布，其中贝伐单抗与西地尼布都具有抗血管生成靶点。抗血管生成靶点是目前卵巢癌治疗的热门靶点38a目目 录录01卵巢癌的诊疗现状与困境卵巢癌的诊疗现状与困境02卵巢癌的靶向研究新进展卵巢癌的靶向研究新进展03阿帕替尼在卵巢癌的临床应用阿帕替尼在卵巢癌的临床应用39a40a
