1、糖尿病的药物治疗山东大学药学院,糖尿病（Diabetes,mellitus，DM）是一组由遗传因素、环境因素及其相互作用而引起的临床综合征。因胰岛素分泌和(或)胰岛素作用的缺陷，引起糖、蛋白质、脂肪、水及电解质等一系列代谢紊乱。临床以高血糖为主要共同特征，久病引起多系统损害。不仅引起酮症酸中毒、高渗昏迷、感染等急性并发症，而且还可引起冠心病、脑血管疾病、肢端坏疽、失明、尿毒症以及神经病变等严重慢性并发症，严重影响病人的生活质量和寿命。糖尿病类型,1型糖尿病,2型糖尿病,妊娠糖尿病,特异型糖尿病,一、药物治疗二、饮食治疗和运动疗法（一）促进胰岛素分泌剂(促泌剂)1.磺脲类2.非磺脲类,瑞格列奈,
2、（二）双胍类（三）-葡萄糖苷酶抑制剂（四）胰岛素增敏剂（五）胰岛素,对正常人和糖尿病人都有效，但对胰岛功能丧失或胰腺切除者无效，30%胰腺功能。,刺激胰岛B细胞释放胰岛素,K+通道阻断剂,磺酰脲类与胰岛B细胞表面磺酰脲受体结合，使与之相偶联的ATP敏感性K+通道阻滞，膜去极化而使电压敏感性Ca2+通道开放，Ca2+内流而引起胰岛素释放。1,.,磺脲类（一）促进胰岛素分泌剂(促泌剂),胰外作用,增加外周组织靶细胞表面胰岛素受体的数目，增强胰岛素与胰岛素受体结合亲和力，从而改善外周组织对胰岛素的敏感性，加强了外周组织对葡萄糖的摄取和利用；促进糖原合成酶的活性，使糖原合成增加；减少蛋白激酶活性，抑制
3、肝糖异生，并抑制肝糖原分解，减少肝糖输出。,甲苯磺丁脲,（D860）,氯磺丙脲,格列苯脲（,优降糖）,格列吡嗪（,美必达）,格列齐特（,达美康）,格列美脲,格列奎酮（糖适平）作用于胰岛细胞膜上磺酰脲受体而促进胰岛素释放.产生降糖作用作用较第一代强，降糖作用维持时间达24h。但这种长时间的降糖作用极有可能导致低血糖作用强，起效快，维持时间较短(8-10h)，低血糖可能性小。格列美脲降糖作用比甲苯磺丁脲强400倍，较格列本脲强2倍，每日服用1次即可控制24小时血糖，,应用单用饮食治疗不能控制，胰岛功能尚存的2型糖尿病,原发性失效,大约10的糖尿病患者在开始使用磺脲药物治疗时血糖不能控制,。继发性失
4、效,有些患者在初始治疗时反应良好，但经过13年后疗效减弱或消失，服用足量的磺脲类药物后血糖仍然控制不佳。,继发性失效主要原因为细胞功能逐渐恶化和外周组织对胰岛素抵抗不能缓解。联合用药，如与双胍类药物、噻唑烷二酮类、胰岛素合用可以降低继发性失效的发生率。2型DM患者的细胞功能随时间而衰减，对于临床诊断超过10年的2型DM患者疗效相对较差。由于细胞功能的逐渐衰竭，单独使用任何一种磺脲类药物治疗都不能完全有效，应联合应用胰岛素和其他类型的口服降糖药物（包括噻唑烷二酮类，糖苷酶抑制剂和二甲双胍）。当细胞功能下降到胰岛素分泌很少或丧失时，磺脲类药物将不再有效，应该停用磺脲类药物，换用外源性胰岛素治疗。不
5、良反应1.低血糖反应,与剂量过大、饮食不配合、使用长效制剂或同时应用增强磺脲类降糖作用的药物有关，尤其多见于肝、肾功能不全和老年患者，格列本脲明显。2.胃肠道反应,常见的有恶心、呕吐、胃痛、厌食和腹泻，多与剂量有关，减少剂量或继续服药可消失。,3.其他,皮疹、光敏性皮炎，少数病人可出现胆汁郁积性黄疽、肝损害或粒细胞减少等，,应注意定期检查肝功能和血象。一旦出现异常，应立即停药，并积极给予相应治疗。药物相互作用1.血浆蛋白结合：水杨酸类、磺胺类、保泰松、双香豆素和甲氨喋呤等。2.肝药酶抑制剂：,如氯霉素、异烟肼等3.与噻嗪类、皮质激素等合用使药效降低4.肝药酶诱导和抑制剂可影响本类药物的作用，5
6、.从肾小管分泌排泄的有机酸如丙磺舒、别嘌呤醇等可影响排泄作用。,类似磺酰脲类，通过关闭ATP-钾通道促进胰腺细胞分泌内源性胰岛素。,瑞格列奈2.非磺脲类,本药作用快而短暂，降糖作用呈剂量依赖性，促胰岛素分泌作用部分通过葡萄糖介导，依赖于一定浓度的血浆葡萄糖水平。餐前服用0.54mg，从小剂量开始，每日3次，根据血糖逐渐调整剂量，不进餐不服药，用药较灵活，又称餐时血糖调节剂。,适用于通过饮食、运动及其它药物控制不佳的型糖尿病患者。尤其是肥胖、老年人及肾功能不良者。应用原则是“进餐服用，不进餐不服药”。瑞格列奈不良反应较少。低血糖发生率较低。少数病例可出现低血糖，与二甲双胍合用会增加低血糖危险，可
7、出现头痛、暂时性视觉异常、胃肠道反应如腹痛、腹泻、恶心、呕吐和便秘。可发生皮肤过敏反应，如瘙痒、发红、荨麻疹。肾功能不良患者慎用，营养不良患者应调整剂量。可增强瑞格列奈降血糖作用的药物：单胺氧化酶抑制剂，非选择性受体阻滞剂，ACE抑制剂，非甾体抗炎药，水杨酸盐，奥曲肽，酒精以及促合成代谢的激素。肝药酶抑制剂如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、氟康唑可能升高瑞格列奈血浆水平。可减弱瑞格列奈降血糖作用的药物：口服避孕药，噻嗪类药，皮质激素，甲状腺激素和拟交感神经药。肝药酶诱导剂如利福平或苯妥英可降低瑞格列奈片血浆水平。瑞格列奈药物相互作用1.,抑制葡萄糖在小肠的吸收；2.,加强葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉
8、无氧酵解；3.,抑制胰高血糖素的释放；4.,抑制糖异生；5.,提高靶组织对胰岛素的敏感性，或抑制胰岛素拮抗物的作用；6.,降低血浆LDL和VLDL的水平,对正常人无效，对胰岛功能无要求（二）双胍类轻、中度型糖尿病，尤适用于肥胖病人。,可单用或合用。也可与胰岛素或磺酰脲类合用于中、重度病人，以增强疗效，减少胰岛素用量。常用药物为二甲双胍，口服从小量开始，逐渐增加剂量，餐间或餐后服用可减少胃肠道反应。用于三、-葡萄糖苷酶抑制药竞争性抑制小肠上皮刷状缘-葡萄糖苷酶，防止1，4糖苷键水解，使多糖（淀粉）、双糖（蔗糖、麦芽糖）的水解产生葡萄糖的速度减慢，血糖峰值降低，因而主要降低餐后血糖。不刺激胰岛素分
9、泌，可缓解高胰岛素血症。主要用于2型DM患者：可作为一线药物，单独应用或与促胰岛素分泌剂、双胍类、胰岛素增敏剂中的两种、或三种药联合使用，也可与胰岛素联合应用。尤其适用于餐后高血糖者；不单独用于1型DM，但可与胰岛素联用，减少胰岛素用量。常用阿卡波糖和伏格列波糖。从小剂量开始，逐渐增加剂量，应在进餐时随第一口主食一起嚼碎后服用。常见的不良作用为胃肠反应，如腹胀、腹泻、腹鸣、排气增多等，少数患者有腹痛。单用本药不产生低血糖，但如与磺脲类、胰岛素合用时仍可发生低血糖，且一旦发生，应直接应用葡萄糖处理，进食双糖或淀粉类食物无效。受体阻滞剂、水杨酸制剂、单胺氧化酶抑制剂、贝特类降脂药、华法令、抗酸药、
10、消胆胺、肠道吸附剂和消化酶制品可降低其作用。肾上腺素、肾上腺皮质激素、甲状腺素能降低该类药物的降糖作用。药物相互作用或注意事项噻唑烷二酮,类主要有：,曲格列酮,罗格列酮,吡格列酮,（四）胰岛素增敏剂过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的高度选择性及强有力的激动剂。PPAR被激活后调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录。加强胰岛素所导致的葡萄糖转运子（GLUT）向细胞运转，促使胰岛素介导的葡萄糖摄取，增加胰岛素的敏感性及减轻胰岛素抵抗。,由于不刺激胰岛素分泌，故可改善胰岛细胞功能；还可增加肝糖原合成酶的活性，减少肝内糖异生；降低血浆甘油三酯、游离脂肪酸，增高高密度脂蛋白胆固醇水平；减少尿白蛋白排
11、泄。,作用：用于：2型DM，伴高胰岛素血症或胰岛素抵抗明显时尤为适用，单独或与促胰岛素分泌剂、双胍类、胰岛素合用均可增效。下列情况下应注意：,肝功能不全：转氨酶大于正常高限的22.5倍者应禁用，介于正常与2.5倍之间者须查明原因，有肝病临床症状者不用，无症状者在密切观察下慎用。,轻度贫血及水肿，有心功能不全者，根据情况慎用或禁用。肝功损害，用药前必须查肝功能，用药第一年每2月查肝功能，以后亦应定期复查，如ALT大于正常上限的2.5倍即停药，仅轻度升高应密切观察。液体潴留：可发生轻度至中度皮肤水肿，特别是伴有心力衰竭和应用胰岛素的患者。而血液稀释可引起血红蛋白和红细胞压积轻度降低、血浆脂质谱的改
12、变。体重增加：,PPAR激活后，刺激前脂细胞分化为脂细胞，体脂增加。不良反应：低血糖：较少引起低血糖，与其他降糖药合用可出现低血糖。其他：消化道症状如腹泻，全身反应有头晕、头痛等。与雌二醇和炔诺酮的口服避孕药同时服用，会降低血浆中后两种药物的浓度达30%，从而导致避孕失败，因此与口服避孕药同服的患者应谨慎。,小分子蛋白质，由51个氨基酸残基组成A、B两个肽链，中间有S-S键连接。人胰岛素是由前体物质胰岛素原裂解C肽而来（五）胰岛素,降低血糖,促进葡萄糖的摄取和利用，减少来源增加去路（1）加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体转运葡萄糖入细胞内；（2）促进肝脏等的氧化和酵解；（3）促进肝、肌肉等的糖
13、原合成；（4）促进转化为脂肪和氨基酸；（5）抑制糖异生：能拮抗胰高血糖素、AD及糖皮质激素的作用。按来源猪胰岛素、牛胰岛素（由猪、牛的胰脏提取）人胰岛素（基因工程技术生产）胰岛素类似物按纯度,普通胰岛素单峰胰岛素单组分胰岛素按作用时间超短效短效中效和长效胰岛素另可将短效和中效胰岛素按不同比例，作成予混胰岛素。胰岛素的分类,超短效胰岛素,为重组人胰岛素类似物，赖脯胰岛素（优泌乐）和门冬胰岛素,(诺和锐)，能模拟人体生理分泌的胰岛素作用模式，低血糖发生率低，无免疫源性。皮下注射后可随即进餐，应用更方便。,短效胰岛素（正规胰岛素）,常用的制剂有普通猪胰岛素；基因重组人胰岛素有诺和灵R、优泌林R及甘舒
14、霖R。作用强而快，持续时间短，可供皮下、肌肉、静脉注射，皮下注射后30分钟起作用，主要控制餐后高血糖。,中效胰岛素,常用制剂有低精鱼精蛋白锌胰岛素，诺和灵N，优泌林N和甘舒霖N。可单用或与短效胰岛素混合注射，只能皮下或肌肉注射，不可用于静脉点滴。起效时间和作用时间较短效长，主要控制2餐后高血糖，以第2餐后为主。预混胰岛素,短效/中效可为30/70或50/50。可每日早、晚餐前2次注射，根据早餐后、午餐后的血糖来决定早餐前胰岛素用量，根据晚餐后及次日凌晨血糖来决定晚餐前胰岛素用量；对需每日3次注射胰岛素的病人，为使次晨血糖达良好控制，早、午餐用短效胰岛素，晚餐前也可选用预混胰岛素。长效胰岛素,如
15、鱼精蛋白锌胰岛素、特慢胰岛素悬液，单独或与短效混合皮下注射，,主要提供基础水平胰岛素。甘精胰岛素其制剂为清澈溶液，皮下注射后，在24小时内不断被吸收入血，不产生血浆峰浓度值，有效作用呈平坦直线，比传统胰岛素制剂如低精蛋白锌胰岛素更加贴近正常基础的人胰岛素，而且夜间发生低血糖的概率较低。1型DM：不论病情轻重均应终生使用胰岛素。2型DM：妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠。各种继发性糖尿病应使用胰岛素，如垂体性糖尿病、胰源性糖尿病。胰岛素适应症经严格的饮食疗法、运动疗法及足量的口服降糖药物无效或失败者，可换用或加用胰岛素，待病情稳定后可再改用口服药物；另外用于对磺脲类过敏，又不宜用双胍类或难以保证服药者
16、处于应急状态，如重症感染、外伤、手术、急性心肌梗塞及急性脑血管病，宜暂时应用。伴严重的心脏、脑、肾脏、肝脏、眼、神经等慢性并发症。伴酮症酸中毒，非酮症高渗性糖尿病昏迷、乳酸酸中毒等急性代谢紊乱，宜暂用。伴有严重外阴瘙痒及肺结核者。老年明显消瘦或营养不良者。胰岛功能衰竭者。“糖毒性”状态，尤其是空腹血糖大于15mmol/L（包括初发患者）。对于2型DM，在下列情况下2型糖尿病应使用胰岛素：基础胰岛素分泌,保证肝糖稳定输出和使基础状态下的血糖（空腹血糖）维持在正常水平的主要调节因素，“小量”和“持续稳定”是基础胰岛素分泌的两大特点。负荷后胰岛素分泌,促进餐后葡萄糖的利用和储存，抑制肝糖输出，维持餐
17、后血糖在正常范围内波动。治疗原则和方法生理状态胰岛素分泌：治疗原则,强调更加精细、更加符合胰岛素的生理分泌模式；主张早期应用胰岛素；主张个体化应用。尽可能地模拟生理胰岛素分泌规律，并监测病情，按治疗反应和需要合理设计和调整胰岛素方案及用量。超短效、短效胰岛素主要用于补充负荷后胰岛素，以超短效更为合理。中效、长效胰岛素主要用于基础胰岛素的补充，以长效胰岛素类似物（如甘精胰岛素）更为合理。,糖尿病的胰岛素治疗应在一般治疗和饮食治疗的基础上进行。皮下注射胰岛素治疗,采用胰岛素注射器或胰岛素笔皮下注射胰岛素，是目前最常用的胰岛素应用方法。持续皮下胰岛素输注（胰岛素泵治疗）,胰岛素泵可模拟胰岛素的基础量
18、和进餐时脉冲式释放，可通过计算机程序的调整来控制。小剂量胰岛素静脉滴注疗法,主要用于治疗糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗性昏迷及乳酸酸中毒患者。对于不能进食的患者（如手术后）也可采用短效胰岛素加入适当比例葡萄糖、氯化钾（GIK液）静脉滴注，以补充热量、减少蛋白和脂肪分解。使用方法极少数糖尿病患者，在无酮症酸中毒及感染等拮抗胰岛素因素存在的情况下，每日胰岛素用量达到或超过200单位（持续48小时以上）才能使血糖得到比较好的控制，称胰岛素抗药性。胰岛素抗药性和不良反应,胰岛素抗药性：,增加胰岛素用量，每次加量可较大，加量速度可较快，必要时静脉滴注；,换用抗原性较小的人胰岛素，或使用不易产生抗体的单组分
19、胰岛素；,改用或加用口服降糖药，如二甲双胍或阿卡波糖等类药物，增强身体对胰岛素的敏感性；,使用糖皮质激素，如泼尼松每日4080mg，但这类药物本身有升高血糖的作用，宜在血糖监护下短期使用。处理原则：,由于抗体可与胰岛素或其受体分离，血中游离胰岛素骤增，抗药性突然消失而发生严重的低血糖，因此必须严密观察病情。,低血糖，常见。与剂量过大和（或）饮食失调有关，多见于1型DM尤其是强化治疗的患者。,局部刺激：要注意更换注射部位。,过敏反应如荨麻疹、血管神经性水肿、急性肺水肿等，偶有过敏性休克。较轻者给予抗过敏药物，较重者改用其他制剂或口服降糖药，必须使用胰岛素者，可行胰岛素脱敏治疗。,胰岛素性水肿：由
20、于血糖下降过快而组织相对高渗，低钠血症，注射胰岛素后尿量减少后钠水潴留，可出现面部，有时延及下肢，一般可自行缓解。,屈光不正：注射胰岛素后与，血糖下降过快有关，一般待血糖满意控制后消失。不良反应：1型DM,联合应用双胍类或-葡萄糖苷酶抑制剂可减少胰岛素用量，对于少数伴有抵抗者（如肥胖）也可试加用胰岛素增敏剂。2型DM,因存在胰岛素的分泌缺陷和胰岛素抵抗，如无禁忌症可联合应用2种甚至3种作用机制不同、作用时间不同的药物，以便更好地改善代谢紊乱，延缓并发症的发生。小剂量联合用药也可避免每种药物的副作用。抗糖尿病药物的联合用药,饮食治疗是糖尿病综合疗法的基础治疗，所有病人均要进行严格和长期的饮食控制
21、。目的是供给病人足够而均衡的营养，保证儿童的正常发育，维持成人理想体重，保证其正常的劳动、工作及学习，保持良好的血糖控制，避免或延缓并发症的发生。碳水化合物可占总热量的5060%。提倡用粗制米、面和一定量的杂粮，如小米、高粱、荞麦、玉米、豆类、块根类等植物。蛋白质可占总热量的1020%以下。其中蛋白质的1/3应有动物蛋白提供，以保证必需氨基酸供应。脂肪可占总热量的20%30%。饱和脂肪酸应少于1/3。糖尿病的饮食治疗和运动疗法应选择乐于接受、能够长期坚持的规律的有氧运动，并结合家务劳动进行，如太极拳、慢跑、骑车等，对大部分病人散步是比较安全的。运动量应根据病人的体力、心脏、血压及并发症的程度而不同。靶心率=“170-年龄”。达到靶心率的运动时间，以每日2030分钟为佳。运动宜在餐后进行，以餐后1小时为宜。持之以恒，长期坚持才能达到理想的效果。运动时间长的病人，应随身携带食品，以防止低血糖的发生。运动疗法主要适用于轻度或中度2型DM患者，尤其是肥胖者。病情稳定的1型DM患者也可进行运动锻炼。
