1、第十二章第十二章血浆容量扩充药血浆容量扩充药牡丹江医学院麻醉学教研室牡丹江医学院麻醉学教研室第一节第一节概概述述?血 浆 容 量 扩 充 药（plasmaexpanders）：是由高分子化合物构成的胶体溶液或被制成乳剂，适当浓度时具有近似或高于生理值的胶体渗透压，输入血管后可在一定时间内维持乃至增加血容量。血浆容量扩充药的分类血浆容量扩充药的分类?临床上可作为血浆容量扩充药有三大类：?1、晶体液?2、血液?3、胶体液血浆容量扩充药?1、晶体液：葡萄糖、氯化钠等能补充血容量，但维持时间短暂，且易引起组织水肿。3、人工合成胶体液可改善微循环，但除氟碳化合物外均不能载氧、递氧，也无营养、免疫等功能，
2、故尚不能完全代替血液。血浆容量扩充药?2、血液制品：全血、血浆、清蛋白等扩容时间虽然持久，但价格昂贵，来源有限，不易久贮，可引起输血反应，还可能传染血清性肝炎、艾滋病等。人工合成胶体液?1、羟乙基淀粉?2、右旋糖酐?3、明胶?4、氟碳化合物表表12-1 人工胶体液的发展历史人工胶体液的发展历史药名年代研制者明胶1915右旋糖配1945血定安1965B.Braun706 代血浆1970Chinese海豚素1972Hoechst羟乙基淀粉（HES 450/0.7)1974Fresenius贺斯（HAES-Steril)1980Fresenius贺斯仿制品1995B.Braun,Abbott万纹（H
3、ES 130/0.4)2000Fresenius理想的血浆容量扩充药的要求：理想的血浆容量扩充药的要求：?无毒性、无抗原性、无热原；?输注后能在血管内适度存留，起到有效的血容量替代作用；?较易排出体外或被机体代谢，不在体内过分持久蓄积；理想的血浆容量扩充药的要求：理想的血浆容量扩充药的要求：?在有效剂量范围内，对血液有形成分和凝血系统无明显干扰，对主要脏器无明显损害，对机体内环境稳态无明显的不良影响；?性质稳定，在不同温度下可长期保存。血浆容量扩充药?1、为非均匀体系，是由分子量大小不等的成分组成，故每种制剂的分子量为平均分子量（MW)。?2、平均分子量的大小和分子量的分布可影响其生物学效应。
4、血浆容量扩充药?3、分子量较大者，不易从肾脏排出，在血中存留时间较长，扩容作用较持久；?4、分子量较小者则扩容作用较短暂，但改善微循环的作用较强。血浆容量扩充药一般共有的不良反应?1类变态反应?2降低机体抵抗力?3凝血障碍?4热原反应?5肝功能损害?6水电解质紊乱和干扰实验室检第二节常用药物?1、羟乙基淀粉?2、右旋糖酐?3、明胶?4、氟碳化合物羟乙基淀粉?羟乙基淀粉（hydroxyethylstarch 或hetastarch,HES）于20 世纪70 年代面世。?第一代是高分子量高取代级的羟乙基淀粉；?第二代是中分子量中取代级的羟乙基淀粉；?第三代是中分子量低取代级的羟乙基淀粉。羟乙基淀粉
5、羟乙基淀粉?羟乙基淀粉的原料来自玉米，将高分子量支链淀粉降解，在碱性条件下以环氧乙烷进行羟基化，并经进一步加工处理后制成。体内过程?1、HES 输入体内后，由血清淀粉酶不断降解，平均分子量不断下降，溶液中的高分子量颗粒不断降解，补充中分子量颗粒，中分子量颗粒有效地发挥胶体渗透活性，维持血浆胶体渗透压。体内过程?2、颗粒的分子量小于 50000时，很快经肾小球滤过排出，可改善肾脏灌注，少量从粪便中排出，只有极少量参与代谢，产生CO2后由肺呼出。体内过程?1.羟乙基淀粉从循环中消失可分为三个时相：?18快速排出，半衰期2h；?17中速排出，半衰期8.5h；?30%慢速排出，半衰期67h。体内过程?
6、2.HES 具有扩充血容量的作用，经正常输注l000ml 后10min，血容量较输注前平均增加 900m1，至 6h 减至415m1，24h还 保 持285ml。作用机制?1、HES 的效应取决于它的平均分子量和取代级（MS），前者关系到扩充血容量的效果，后者则与在血液循环中的停留时间有关。作用机制?2、MS 即支链淀粉上羟乙基与糖基结合的比值，由于淀粉经羟乙基化后获得抗淀粉酶的能力而减慢降解速度，它决定了HES 的半衰期。高取代级半衰期长，低分子取代级半衰期短。羟乙基淀粉的种类羟乙基淀粉的种类?一、按分子量分为：?1、低 分 子 量（40000-70000)?2、中分子量（130000-20
7、0000）?3、高分子量（400000-700000)羟乙基淀粉的种类羟乙基淀粉的种类?二、按取代级分为：?1、高取代级（MS0.6）?2、低 取 代 级 羟 乙 基 淀 粉（MS0.5）706代血浆代血浆?1、国产制品为 706 代血浆，为含0.9%氯化钠的 6%羟乙基淀粉注射液，其平均分子量为25 000-45000，MS 为0.77-0.99，属于低分子量高取代级的 HES，功效与低分子右旋糖苷类似。706代血浆代血浆?2、其在降解法制作后未经提取，直接将过滤液分装灭菌而成，存在着高过敏原问题。?3、在体内用量稍大后，可能在网状内皮系统内蓄积和造成凝血机制下降。?4、剂量应限制在每日 1
8、000m1 内，加之扩容效力较低。表12-2 706代血浆与贺斯的比较706 代血浆贺斯分子量2万4.5 万20 万取代级0.91 0.5浓度6%6%，10%效价50%103 145%时效1 h34 h血液抑制凝血稀释变态反应高低推荐剂量 1000ml 33mlkgHES?1、目前常用的是6%HES 制剂，属于中分子低取代级羟乙基淀粉。?2、输入体内后其峰值血浆扩容效力为100%，此后维持 4h 左右，6h后仍有72%的扩容效力，若应用10%HES 则效力更强。HES?3、HES可显著增加病人的心脏指数和组织氧供，降低全身血管阻力。提高渗透压的作用非常突出，强度及维持时间长，对渗透压下降引起的
9、血管内容量不足和组织水肿具有很好的疗效。万汶（万汶（Voluven）?是新一代HES，平均分子量130 000，取代级0.38-0.45，浓度6%初始扩容作用可持续4h，血管内半衰期3h，长期应用无蓄积危险，对肾功能无影响，更安全，可应用于婴幼儿的容量替代治疗。临床应用临床应用?临床上主要用途为预防和治疗各种原因的低血容量休克、血栓性疾病、体外循环时的预充液、红细胞的保存液及预防急性肾衰竭。不良反应?1、类过敏反应?2、凝血功能的改变明胶制剂?1.明胶制剂（gelatins）：是以精制动物皮胶或骨胶等为原料，经化学合成的血浆容量扩充药。?2.1915 年由Hagan 应用于临床，初期的明胶制品
10、扩容作用弱且不良反应率高而被淘汰。明胶制剂?3.目前应用于临床的明胶制剂主要：尿素交联明胶（haemaccel)和变性液体明胶（琥珀酰明胶，ge-lofusine)。?4.尿素交联明胶是由牛骨明胶蛋白制成的一种多肽，牛骨明胶蛋白经过热降解后生成明胶水解蛋白，然后再通过尿素桥联而成的。明胶制剂?5.主要产品有血代和国产的菲克血浓。?6.变性液体明胶是用琥珀酸酐作反应剂，通过与明胶分子的碱性基团结合而增加酸性的羧基。明胶制剂?7.血定安是降解的琥珀酰化明胶聚合物，与血浆等渗，其主要成分为4无菌琥珀明胶，平均分子 量 为 30000，含 钠154mmol/L，氯125mmol/L，Ca2+0.4 m
11、mol/L，渗透压279mosm/L,，pH7.4，各项指标几乎与人体血液相似。明胶制剂?8.对人体内环境的影响较轻，大剂量使用后对机体的凝血功能无明显的影响。其最初血管容量效应与 4%清蛋白溶液相似，生物半衰期 4h，无与剂量相关的副作用。体内过程?1、明胶制品分子量相对较小，在血管内存留时间较短，维持血容量的有效时间约为3-4h，易于被肾脏代谢，且对凝血功能的影响较轻，因此没有明显的剂量限制。体内过程?2、明胶制剂中含有大小不同的分子，静脉输注后30 的小分子迅速离开循环，而70 的大分子较长时间停留在循环中。?3、注射后 80 经过肾小球滤过，在48h 内排出，10 经粪便排出，1以CO
12、2形式从呼出气中排出。临床应用?明胶制剂主要用于：?1、防治低血容量性休克、?2、体外循环预充临床应用?3、血浆置换?4、预防和纠正硬膜外、腰麻的低血压?已经成为创伤急救节约用血和血液保护技术必不可少的药物不良反应不良反应?变态反应?1、尿素明胶的发生率约为0.146，变 性 液 体 明 胶 的 发 生 率 约 为0.066%。?2、明胶制剂引起的变态反应是明胶类直接作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放化学介质等所致。不良反应?3、快速输注更易导致组胺释放。一些患者特别是风湿性疾病患者已经发现有抗胶原抗体，而这些抗体与明胶过敏样反应之间可能存在某些关系，对此类患者应用明胶制剂更需谨慎。预先给予 H
13、1受体阻断药可减少变态反应的发生。右旋糖酐右旋糖酐?右旋糖酐（dextran）于 20 世纪40 年代应用于临床，具有扩容时间长，改善微循环和抑制术后静脉血栓形成等优点，曾用作休克初步治疗的首选胶体溶液。右旋糖酐右旋糖酐?随着 HES、变性明胶的出现，加上右旋糖酐对凝血功能有明显影响，又有右旋糖酐-半抗体的潜在变态反应，需预先注射大剂量的单价半抗原-右旋糖酐以防发生致命的变态反应。因此，右旋糖酐的临床应用在很大程度上受到限制。右旋糖酐右旋糖酐?右旋糖酐又名葡聚糖，是以蔗糖为原料，由肠膜状明串珠菌产生的右旋糖醉蔗糖酶合成，再经人工处理而生成的葡萄糖聚合物。右旋糖酐右旋糖酐?临床常用的制剂是中分子
14、右旋糖酐和低分子右旋糖酐，前者平均分子量约为70000 称为Dextran70；后者平均分子量约为 40000 称为 Dextran40。体内过程体内过程?右旋糖酐的肾阈值为分子量 55000。?其体内过程主要取决于分子量的大小。低分子右旋糖酐较中分子右旋糖酐更多地被肾小球滤过，在体内有效半衰期约为 6h；而中分子右旋糖酐的有效半衰期为12h。体内过程体内过程?进入血管内的右旋糖酐50%-70 以原形随尿排出，其余部分经肝代谢，降解为 CO2和H20。部分大分子量的右旋糖酐可被单核细胞摄取，在单核巨噬系统内蓄积。药理作用药理作用?右旋糖酐可影响凝血功能，同样也与其分子量及用量有关。大剂量应用后
15、抑制血小板聚集，这是由于右旋糖酐被覆于血小板膜和血管内皮壁上，加速了纤维蛋白溶解作用，并与体内肝素产生协同作用的结果。药理作用?1g右旋糖酐可增加血容量 18ml，维持时间随分子量大小而变化。低分子右旋糖酐有抑制血小板和红细胞聚集、降低血液粘稠度、抑制凝血酶的作用，从而改善微循环。临床应用临床应用?临床上使用的 6中分子右旋糖酐，主要适应证为防治低血容量性休克。?推荐剂量为 1gkg-1，最大剂量不超过右旋糖酐 1.5g kg-1为宜，以免血液过度稀释致凝血功能障碍。临床应用临床应用?低分子右旋糖酐临床上主要用于：?1、低血容量休克?2、预防急性肾衰竭、脂肪栓塞?3、人工心肺机的部分预充液?4
16、、血管造影剂毒性反应的预防药临床应用?临床所用浓度为临床所用浓度为 10%，一般溶于，一般溶于 5葡萄糖制剂中。输注后血容量增加作用明显，但持续时间短。低分子右旋糖酐最好在手术前、手术中和手术后连续应用。24h 用量为10-15ml.kg-1，6-12h 输入，每天输入，每天 1次，次，连续3-5 天，必要时每隔 1天输1次，直到无血栓形成的危险为止。不良反应?1类变态反应?2肾衰竭?3凝血障碍1类变态反应类变态反应?是右旋糖酐的主要不良反应，反应发生率为0.032 左右，停止给药后即可消失。?严 重 变 态 反 应 的 发 生 率 约 为0.008%，与输注右旋糖酐前病人血清中已存在右旋糖醉
17、反应抗体（dextran-reactingantibodies，DRA）有关。1类变态反应类变态反应?临床上应用的右旋糖酐无免疫原性，不会导致抗体的诱生，但糖和其他一些食品中含有右旋糖酐，可以在不同个体的血浆中产生不同浓度DRA，输注右旋糖酐即可发生右旋糖酐介导的变态反应（dextran-inducedanaphylacticreactions，DIAR）。2肾衰竭肾衰竭?当肾灌注已减少时容易发生，可能系小分子量右旋糖醉迅速滤过后堵塞肾小管所致，故在肾功能受损时应避免使用。3凝血障碍凝血障碍?右旋糖酐可影响凝血功能，导致凝血功能障碍，故禁用于血小板减少症及出血性疾病。全氟碳化合物全氟碳化合物?
18、全氟碳化合物（perfluorocarbons，PFC 或perfluorochemicals，PFCS）是一类具有广泛生物医学用途的大家族。全氟碳化合物?1966 年Clark 和Gollan 实验证明自主呼吸的小鼠可以淹没在常压下全氟液体中而存活，从而开创了全氟碳化合物作为呼吸气体载体的生物医学研究。体内过程?PFC 是将碳氢化合物中的氢原子全部由氟原子替代而产生的一种类环状或直链状有机化合物。这些化合物直径在0.2m以下，是不溶于水的惰性物质，除了溶解一些气体和极少数物质外，对蛋白质、脂类、糖类、无机盐和氢原子完全不溶，与血液也不相混合。体内过程体内过程?化学性质非常稳定，无毒，在体内不
19、发生代谢转化。?PFC 大部分在失去表面活性后由肺排出，几乎不由肾排出，从粪便中仅排出微量；另一部分进入肺、脾等脏器被巨噬细胞吞噬。?在血液中约半衰期为30-60h，输注后96h 内对单核吞噬细胞吞噬有一定抑制，但很快恢复。药理作用?PFC 必须制成不溶于水的乳剂，否则易造成栓塞。?PFC 的平均分子量为4.5万左右，具有较好的扩容作用。药理作用?PFC 具有载氧能力。PFC 的载氧能力主要来自物理性溶解，且遵循亨利定律，即氧分压和氧含量呈直线关系。随着氧分压的改变，氟碳化合物可以溶解或释放出氧。由于PFC 的载氧能力还不强，所以使用必须使用高浓度氧吸入才能发挥最好作用。氟碳乳剂?1、目前所用
20、的氟碳乳剂主要有两种：Fluosol-DA（20%）和Fluosol-43。?2、Fluosol-DA 是由三种溶液组成：?一种是含全氟萘烷、全氟三丙胺、卵磷脂及甘油的原液；?一种是含氯化钠及碳酸氢钠的附加溶液C；?一种是含电解质及羟乙基淀粉的附加溶液H。氟碳乳剂?3、原液应保存在-5一-30 oC，附加溶液保存在 4-10，使用前以附加溶液溶解原液，15-20min 即全部溶解，并于24h输完。临床应用?临床上目前主要用于：?1、失血性休克?2、找不到合适血型的手术代替输血?3、一氧化碳中毒临床应用?4、器官或断肢的灌注保存?5、作为人工心肺机的预充液?6、因宗教等原因拒绝输血者禁忌证?1、
21、有明显肺功能不全?2、肝或肾功能严重障碍?3、网状内皮系统功能亢进?4、过敏体质禁忌证?5、慢性贫血?6、妊娠早期?7、Coomb 试验阳性等。?因热稳定性差，多数 PFC 需低温保存。不良反应?1、引起组织纤维化?2、诱发粒细胞聚集的自限性急性反应不良反应?3、一过性血压下降。?输注前应先静脉注射 lml 试验剂量，密切观察10min，如无反应再给全量。输注前给予糖皮质激素可减轻反应的发生。除非情况紧 急，输 注 速 率 不 应 超 过 0.2m1 kg-1min-1。制剂与用法?706 代血浆（羟乙基淀粉）注射液（含0.9%氯化钠）500ml，静脉输注，成人每天最大量100ml 为宜。制剂
22、与用法制剂与用法?贺斯：10%或6%注射液（含0.9%氯化钠）500ml，静脉输注，成人每天最大量50ml kg-1以下为宜。?万汶：6%注射液（含0.9%氯化钠）500ml，静脉输注。制剂与用法?血定安：注射液（4%琥珀酰明胶注射液）500ml，静脉输注，用量50-60ml kg-1以下为宜。?血代：（3.5%聚明胶肽）500ml，静脉输注，用量50-60ml kg-1以下为宜。制剂与用法?中分子右旋糖酐：6%注射液（含0.9%氯化钠）500ml，静脉输注，用量10-15ml kg-1。?低分子右旋糖酐：10%注射液（含0.9%氯化钠）500ml，静脉输注，用量10-15ml kg-1。本章思考题?1.血浆容量扩充药共有的不良反应有哪些？?2.羟乙基淀粉的临床应用及不良反应有哪些？?3.明胶制剂的临床应用有哪些？?4.右旋糖酐的临床应用及不良反应有哪些？
