1、第十八章第十八章药物微粒分散系的制备技术药物微粒分散系的制备技术第一节第一节 概述概述分散系：一种或几种物质分散在另一种分散系：一种或几种物质分散在另一种介质中所形成的体系称为散体系。被分介质中所形成的体系称为散体系。被分散的物质称为分散相（或分散质），而散的物质称为分散相（或分散质），而连续介质称为分散介质。连续介质称为分散介质。分散体系又分为均相分散系和多相分散分散体系又分为均相分散系和多相分散系。低分子溶液与高分子溶液为均相分系。低分子溶液与高分子溶液为均相分散系。溶胶与粗分散系为多相分散系。散系。溶胶与粗分散系为多相分散系。分散分散系系分散质分散质分散质直径分散质直径主要特征主要特征实
2、例实例溶溶 液液分子，离分子，离子子100nm（不透不透过滤纸）过滤纸）不均一，不稳不均一，不稳定，不透明，定，不透明，能透光的浊液能透光的浊液有丁达尔现象有丁达尔现象水泥，乳剂水泥，乳剂水溶液水溶液乳浊乳浊液液小液滴小液滴1各种分散系的比较 微粒分散体系在药剂学中的意义微粒分散体系在药剂学中的意义粒径小，可提高药物的溶解速率及粒径小，可提高药物的溶解速率及溶解度，有利于提高难溶性药物的生溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度。物利用度。有利于药物微利的分散性和稳定性有利于药物微利的分散性和稳定性微粒在体内分散具有一定的选择性微粒在体内分散具有一定的选择性具有一定的缓释作用，减少剂量和具有一
3、定的缓释作用，减少剂量和降低副作用降低副作用改善药物在体内外的稳定性改善药物在体内外的稳定性第第二二节节 聚合物胶束聚合物胶束一、概述一、概述u聚合物胶束聚合物胶束（polymeric micellespolymeric micelles）是是由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。u除用于药物增溶以外，除用于药物增溶以外，聚合物胶束用作聚合物胶束用作载体成为给药系统研究的热点，可以用载体成为给药系统研究的热点，可以用于提高药物稳定性，延缓释放，提高药于提高药物稳定性，延缓释放，提高药效，降低毒性，
4、和具有靶向性效，降低毒性，和具有靶向性。聚合物胶束在医药中的应用：聚合物胶束在医药中的应用：增溶疏水性药物增溶疏水性药物实现靶向给药实现靶向给药实现大分子药物的口服给药实现大分子药物的口服给药运送药物通过血脑屏障运送药物通过血脑屏障在医学影像中作为造影剂在医学影像中作为造影剂难溶于水的两性霉素难溶于水的两性霉素B B，用，用PEG-PEG-聚（聚（-苯苯甲酰甲酰-天冬氨天冬氨 酸酯）制成聚合物胶束，酸酯）制成聚合物胶束，溶解度可提高到溶解度可提高到5 g/L5 g/L，是原来溶，是原来溶 解度解度的的1 1万倍。万倍。将将P388P388白血病大鼠用阿霉素及白血病大鼠用阿霉素及 其聚合其聚合物
5、胶束进行药理对照实验，阿霉素中毒物胶束进行药理对照实验，阿霉素中毒剂量是剂量是30 mg/kg30 mg/kg，而其聚合物胶束是，而其聚合物胶束是600 mg/kg600 mg/kg，即胶束使其毒性，即胶束使其毒性 大为降低。大为降低。二、二、聚合物胶束的聚合物胶束的载体材料载体材料一般用两种聚合物组成的嵌段聚合物，通常用一般用两种聚合物组成的嵌段聚合物，通常用线形嵌断共聚物，其亲水区的材料主要是聚乙线形嵌断共聚物，其亲水区的材料主要是聚乙二醇（二醇（PEGPEG）、聚氧乙烯（）、聚氧乙烯（PEOPEO）或聚乙烯吡咯）或聚乙烯吡咯烷酮（烷酮（PVPPVP），构成疏水区的材料主要是聚氧），构成疏
6、水区的材料主要是聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺、丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺、短链磷脂等。这两类材料可以构成各种二嵌断短链磷脂等。这两类材料可以构成各种二嵌断（ABAB）或三嵌断（）或三嵌断（BABBAB）两亲性共聚物。）两亲性共聚物。由于合成时可以控制亲水段和疏水段的由于合成时可以控制亲水段和疏水段的长度及其摩尔比，可以制得不同分子量长度及其摩尔比，可以制得不同分子量和不同亲水疏水平衡的共聚物。要能形和不同亲水疏水平衡的共聚物。要能形成比较稳定的胶束，成比较稳定的胶束，PEGPEG段的分子量通常段的分子量通常在在1 00015 0001 00015 000范围，而疏水段
7、的分子量范围，而疏水段的分子量与此相当或稍小。与此相当或稍小。三三、聚合物胶束的分类聚合物胶束的分类1.1.嵌段聚合物胶束：嵌段聚合物胶束：两亲性嵌段聚合物在两亲性嵌段聚合物在水性环境里自组装形成的聚合物胶束。水性环境里自组装形成的聚合物胶束。2.2.接枝聚合物胶束：接枝聚合物胶束：通常由疏水骨架链和通常由疏水骨架链和亲水支链沟壑的两亲性接枝聚合物胶束。亲水支链沟壑的两亲性接枝聚合物胶束。三三、聚合物胶束的分类聚合物胶束的分类3.3.聚电解质胶束：聚电解质胶束：将嵌段聚电解质与带相反电荷将嵌段聚电解质与带相反电荷的另一聚电解质混合时，形成以聚电解质复合的另一聚电解质混合时，形成以聚电解质复合物
8、为核，以溶解的不带电荷的嵌段为壳的水溶物为核，以溶解的不带电荷的嵌段为壳的水溶性胶束。性胶束。4.4.非共价键胶束：非共价键胶束：一种基于大分子间氢键作用，一种基于大分子间氢键作用，促使多组分高分子在某种选择性溶剂中自组装促使多组分高分子在某种选择性溶剂中自组装形成胶束的方法。形成胶束的方法。四四、聚合物胶束的形成原理聚合物胶束的形成原理1.与表面活性剂分子缔合形成胶束的机与表面活性剂分子缔合形成胶束的机理相似理相似。2.由于聚合物在水中形成胶束的临界浓由于聚合物在水中形成胶束的临界浓度度 小，且其疏水核心更稳定，故聚合物小，且其疏水核心更稳定，故聚合物胶束可以胶束可以 经稀释而不易解聚合经稀
9、释而不易解聚合，因而可因而可以用作药物载体。以用作药物载体。五五、聚合物胶束的形态聚合物胶束的形态两亲性嵌段聚合物浓度稍大于两亲性嵌段聚合物浓度稍大于CACCAC时，聚合物时，聚合物胶束形成并呈球形，亲水基排列在球壳外部形胶束形成并呈球形，亲水基排列在球壳外部形成栅状结构，而碳氢链形成疏松核芯，器重夹成栅状结构，而碳氢链形成疏松核芯，器重夹有少量水。有少量水。随着聚合物浓度的增加，聚合物胶束变为棒状、随着聚合物浓度的增加，聚合物胶束变为棒状、六角束状；浓度更大时，成为平型排列的板层六角束状；浓度更大时，成为平型排列的板层状，与表面活性剂胶束相似。状，与表面活性剂胶束相似。聚合物胶束与泡囊14六
10、、聚合物胶束的载药方法和释药机制六、聚合物胶束的载药方法和释药机制聚合物胶束的制备一般分直接溶解法和透析法两种聚合物胶束的制备一般分直接溶解法和透析法两种。水溶性较好的材料（如。水溶性较好的材料（如pluronicspluronics类）可直接溶类）可直接溶解于水（可加热溶解），浓度超过溶解度后即可形解于水（可加热溶解），浓度超过溶解度后即可形成透明的聚合物胶束溶液。水溶性差的材料必须同成透明的聚合物胶束溶液。水溶性差的材料必须同时使用有机溶剂，先在有机溶剂（或含水的混合溶时使用有机溶剂，先在有机溶剂（或含水的混合溶剂）中溶解，再透析除去有机溶剂，可制得聚合物剂）中溶解，再透析除去有机溶剂，可
11、制得聚合物胶束。胶束。载药聚合物胶束制备方法与聚合物胶束类似，有的载药聚合物胶束制备方法与聚合物胶束类似，有的很简单，将材料（如表面活性剂）先在水中溶解、很简单，将材料（如表面活性剂）先在水中溶解、分散，再加入疏水性药物的适当溶液搅拌即成。此分散，再加入疏水性药物的适当溶液搅拌即成。此外有以下方法。外有以下方法。聚合物胶束与泡囊15（一）物理包裹法（一）物理包裹法1.1.直接溶解法直接溶解法 溶解性好的材料可以直接溶解于溶解性好的材料可以直接溶解于水（可以加热），浓度达到水（可以加热），浓度达到CACCAC后即后即可形成透明的胶束溶液。可形成透明的胶束溶液。聚合物胶束与泡囊162.2.透析法透
12、析法 将两亲性聚合物溶解在将两亲性聚合物溶解在N,N-N,N-二甲二甲基甲酰胺（基甲酰胺（DMFDMF）、二甲基亚砜（）、二甲基亚砜（DMSODMSO）或）或N,N-N,N-二二甲基乙酰胺（甲基乙酰胺（DMAcDMAc）中，溶解后加入难溶于水的被）中，溶解后加入难溶于水的被载药物，搅拌过夜，再将混合溶液置透析袋中，用载药物，搅拌过夜，再将混合溶液置透析袋中，用水透析水透析5 5 9 h9 h，透析后冷冻干燥即得。如用两亲性，透析后冷冻干燥即得。如用两亲性嵌断共聚物聚乙二醇嵌断共聚物聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯作材料，同药聚谷氨酸苄酯作材料，同药物萘普生一起溶于物萘普生一起溶于DMFDMF（或（或TH
13、F THF 四氢呋喃）中，四氢呋喃）中，6060保温，转至透析袋中用水透析，定时换水后，保温，转至透析袋中用水透析，定时换水后，将被透析液离心，上清液将被透析液离心，上清液0.45 0.45 m m微孔过滤，即得微孔过滤，即得萘普生胶束，粒径萘普生胶束，粒径35245 nm35245 nm，其中较大者外壳厚，其中较大者外壳厚度约度约20 nm20 nm。共聚物中疏水段愈长者粒径愈大（同。共聚物中疏水段愈长者粒径愈大（同时对萘普生增溶的效果亦愈大），用时对萘普生增溶的效果亦愈大），用THFTHF作溶剂者作溶剂者粒径远小于用粒径远小于用DMFDMF者，共聚物者，共聚物/溶剂比愈大者粒径也溶剂比愈大
14、者粒径也愈大。愈大。聚合物胶束与泡囊173.3.乳化乳化-溶剂挥发法溶剂挥发法 将难溶药物溶于有机将难溶药物溶于有机溶剂，同时将聚合物以合适方法制成澄清的聚合物溶剂，同时将聚合物以合适方法制成澄清的聚合物胶束水溶液，再在剧烈搅拌下将有机溶液倒入聚合胶束水溶液，再在剧烈搅拌下将有机溶液倒入聚合物胶束溶液中，形成物胶束溶液中，形成O/WO/W型乳状液，继续搅拌使有型乳状液，继续搅拌使有机溶剂挥发，滤去游离的药物及其它小分子后，冷机溶剂挥发，滤去游离的药物及其它小分子后，冷冻干燥即得。此法所得的聚合物胶束载药量比透析冻干燥即得。此法所得的聚合物胶束载药量比透析法略高。法略高。4.4.自组装溶剂蒸发法
15、自组装溶剂蒸发法 将材料与药物溶于将材料与药物溶于有机溶剂中，再逐渐加到搅拌的水中，形成聚合物有机溶剂中，再逐渐加到搅拌的水中，形成聚合物胶束后，加热将有机溶剂蒸发除去，即得。胶束后，加热将有机溶剂蒸发除去，即得。聚合物胶束与泡囊18（二）化学结合法（二）化学结合法 利用药物与聚合物疏水链上的活性基团利用药物与聚合物疏水链上的活性基团发生化学反应，将药物共价结合在聚合物上发生化学反应，将药物共价结合在聚合物上，所制得载药聚合物胶束，可有效避免肾排，所制得载药聚合物胶束，可有效避免肾排泄及网状内皮系统的吸收，提高生物利用度泄及网状内皮系统的吸收，提高生物利用度。但本法需要有能够反应的活性基团，应
16、用。但本法需要有能够反应的活性基团，应用上受到限制。上受到限制。（三）静电作用（三）静电作用 药物与带相反电荷的聚合物胶束疏水区药物与带相反电荷的聚合物胶束疏水区通过静电作用结合，将药物包封在胶束内。通过静电作用结合，将药物包封在胶束内。制备简单，制的胶束稳定。制备简单，制的胶束稳定。聚合物胶束与泡囊19聚合物胶束释药机制聚合物胶束释药机制1.1.药物通过扩散从聚合物胶束中渗药物通过扩散从聚合物胶束中渗透出来；透出来；2.2.聚合物胶束解离，药物随之渗出聚合物胶束解离，药物随之渗出来；来；3.3.通过化学键连接在胶束聚合物上通过化学键连接在胶束聚合物上的药物因为化学键断链而释放。的药物因为化学
17、键断链而释放。七、聚合物胶束的影响因素七、聚合物胶束的影响因素1.聚合物材料的种类及组成：聚合物材料的种类及组成：两亲聚两亲聚合物的结构不同，合物的结构不同，CAC值不同。两亲值不同。两亲聚合物的烃基碳链增长，聚合物的烃基碳链增长，CAC值降值降低。低。2.温度：温度：温度升高，离子型两亲聚合温度升高，离子型两亲聚合物物CAC变大。变大。3.外加电解质：外加电解质：在离子型两亲聚合物溶在离子型两亲聚合物溶液中加入强电解质能降低液中加入强电解质能降低CAC，聚合，聚合物胶束变大。物胶束变大。八、聚合物胶束的质量评定八、聚合物胶束的质量评定1.形态和粒径及分布形态和粒径及分布形态表征通常采用电镜观
18、察形态和原形态表征通常采用电镜观察形态和原子力显微镜。子力显微镜。粒径分布可采用激光散射粒度分析仪粒径分布可采用激光散射粒度分析仪测定。测定。2.CAC的测定的测定CAC的测定多用荧光探针法。的测定多用荧光探针法。3.载药量与包封率测定载药量与包封率测定u载药量与包封率的测定和具体评价标载药量与包封率的测定和具体评价标准参考准参考中国药典中国药典对微球的测定与对微球的测定与评价。评价。4.有机溶剂的限度有机溶剂的限度 u在制备过程中采用了有机溶剂的，在制备过程中采用了有机溶剂的，须检查其残留量，残留量应符合限须检查其残留量，残留量应符合限度要求。度要求。第三节第三节 纳米乳与亚纳米乳的制备技术
19、纳米乳与亚纳米乳的制备技术纳米乳纳米乳(nanoemulsion)(nanoemulsion)是粒径为是粒径为10100nm10100nm的的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明统，其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，通常属热力学稳定系统。层，通常属热力学稳定系统。亚纳米乳亚纳米乳(subnanoemulsion)(subnanoemulsion)粒径在粒径在100500nm100500nm之间，外观不透明，呈浑浊或乳之间，外观不透明，呈浑
20、浊或乳状，稳定性也不如纳米乳，虽可加热灭菌，状，稳定性也不如纳米乳，虽可加热灭菌，但加热时间太长或数次加热，也会分层。但加热时间太长或数次加热，也会分层。亚纳米乳粒较纳米乳大，但较普通乳剂亚纳米乳粒较纳米乳大，但较普通乳剂的粒径（的粒径（1100nm1100nm）小，故亚纳米乳的稳）小，故亚纳米乳的稳定性也介于纳米乳与普通乳之间。纳米定性也介于纳米乳与普通乳之间。纳米乳可自动形成，或轻度振荡即可形成；乳可自动形成，或轻度振荡即可形成；亚纳米乳的制备须提供较强的机械分散亚纳米乳的制备须提供较强的机械分散力。力。纳米乳和亚纳米乳都可以作为药物的载纳米乳和亚纳米乳都可以作为药物的载体，近年来比较成功
21、的药用纳米乳的实体，近年来比较成功的药用纳米乳的实例是可以自动乳化的环孢菌素的浓乳和例是可以自动乳化的环孢菌素的浓乳和两性霉素两性霉素B B 纳米乳。提供高能量的静脉纳米乳。提供高能量的静脉注射脂肪乳、副作用小而药效长的环孢注射脂肪乳、副作用小而药效长的环孢菌素静注脂肪乳均属亚纳米乳。菌素静注脂肪乳均属亚纳米乳。二、常用乳化剂与助乳化剂二、常用乳化剂与助乳化剂（一）乳化剂（一）乳化剂选用乳化剂的原则：选用乳化剂的原则：（1 1）要考虑乳化剂使纳米乳稳定的乳）要考虑乳化剂使纳米乳稳定的乳 化性能，化性能，（2 2）要考虑毒性、对微生物的稳定性）要考虑毒性、对微生物的稳定性 和价格等。和价格等。1
22、.1.天然乳化剂天然乳化剂如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。胆固醇等。优点是无毒、廉价，缺点是一般都存在优点是无毒、廉价，缺点是一般都存在批间差异，对大量生产很不利。其产品批间差异，对大量生产很不利。其产品的差异可能在生产的当时不显著，但几的差异可能在生产的当时不显著，但几个月之后就明显了，有许多都可能受微个月之后就明显了，有许多都可能受微生物的污染（包括致病菌和非致病菌）。生物的污染（包括致病菌和非致病菌）。2.2.合成乳化剂合成乳化剂分为离子型和非离子型两大类。纳米乳常分为离
23、子型和非离子型两大类。纳米乳常用离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦（亲油用离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦（亲油性）、聚山梨酯性）、聚山梨酯(亲水性）、聚氧乙烯脂亲水性）、聚氧乙烯脂肪酸酯（亲水性）、聚氧乙烯脂肪醇醚类、肪酸酯（亲水性）、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯等。非离子型的乳酯类和单硬脂酸甘油酯等。非离子型的乳化剂口服一般没有毒性，静脉给药有一定化剂口服一般没有毒性，静脉给药有一定毒性。毒性。合成乳化剂一般都有轻微的溶血作用，合成乳化剂一般都有轻微的溶血作用，其溶血作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇其溶血作用的顺序为：聚
24、氧乙烯脂肪醇醚类聚氧乙烯脂肪酸酯类聚山梨酯醚类聚氧乙烯脂肪酸酯类聚山梨酯类；聚山梨酯类中，溶血作用的顺序为：类；聚山梨酯类中，溶血作用的顺序为：聚山梨酯聚山梨酯20 20 聚山梨酯聚山梨酯6060聚山梨酯聚山梨酯4040聚山梨酯聚山梨酯80.80.（二）助乳化剂（二）助乳化剂助乳化剂的作用：助乳化剂的作用：1.1.使乳化剂具有超低表面张力，有利于使乳化剂具有超低表面张力，有利于纳米乳的形成和热力学稳定。纳米乳的形成和热力学稳定。2.2.改变油水界面的曲率改变油水界面的曲率3.3.增加界面膜的流动性，降低膜的刚性，增加界面膜的流动性，降低膜的刚性，有利于纳米乳的形成。有利于纳米乳的形成。助乳化剂
25、应为药用短链醇或适宜助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLBHLB值的值的非离子表面活性剂。常用的有正丁醇、非离子表面活性剂。常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、病儿醇、甘油、聚甘油乙二醇、乙醇、病儿醇、甘油、聚甘油酯等。酯等。三、纳米乳的形成三、纳米乳的形成（一）纳米乳的相图和结构（一）纳米乳的相图和结构1.1.伪三元相图伪三元相图 纳米乳的制备，通常需要制作相图来确定处方。纳米乳的制备，通常需要制作相图来确定处方。常常是将乳化剂常常是将乳化剂/助乳化剂作为三角形的一个助乳化剂作为三角形的一个顶点，水和油作为三角形的另外两个顶点。用顶点，水和油作为三角形的另外两个顶点。用滴定法制备伪三元相图。滴定法制备
26、伪三元相图。（一）纳米乳的处方设计（一）纳米乳的处方设计1.1.纳米乳的基本条件纳米乳的基本条件纳米乳的形成条件：（纳米乳的形成条件：（1 1）需要大量乳化剂：纳）需要大量乳化剂：纳米乳中乳化剂的用量一般为油量的米乳中乳化剂的用量一般为油量的 20%30%20%30%，而普通乳中乳化剂多低于油量的而普通乳中乳化剂多低于油量的 10%10%。（2 2）需要加入助乳化剂：助乳化剂可插入到乳）需要加入助乳化剂：助乳化剂可插入到乳化剂界面膜中，形成复合凝聚膜，提高膜的牢化剂界面膜中，形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔韧性，又可增大乳化剂的溶解度，进固性和柔韧性，又可增大乳化剂的溶解度，进一步降低界面张
27、力，有利于纳米乳的稳定。一步降低界面张力，有利于纳米乳的稳定。2.2.分类分类（1 1）油包水型：微小的水滴分散在油中，表面）油包水型：微小的水滴分散在油中，表面覆盖一层乳化剂和助乳化剂分子构成的单分子覆盖一层乳化剂和助乳化剂分子构成的单分子膜。膜。（2 2）水包油型：微小的油滴分散于水相中。）水包油型：微小的油滴分散于水相中。（3 3）双连续相型：是纳米乳特有的结构。）双连续相型：是纳米乳特有的结构。（二）纳米乳的形成机制（二）纳米乳的形成机制1.1.混合膜理论混合膜理论 纳米乳能自发形成的原因，是表面活性剂纳米乳能自发形成的原因，是表面活性剂和助表面活性剂的混合膜可在油水界面和助表面活性剂
28、的混合膜可在油水界面上形成暂时的负界面张力。油相和水相分上形成暂时的负界面张力。油相和水相分别在表面活性剂两侧，形成水膜和油膜两别在表面活性剂两侧，形成水膜和油膜两个界面，称双成膜。个界面，称双成膜。2.2.增溶理论增溶理论 增溶作用是纳米乳自发形成的原因之一。增溶作用是纳米乳自发形成的原因之一。纳米乳是油相和水相分别增溶与胶束或反纳米乳是油相和水相分别增溶与胶束或反胶束中，溶胀到一定粒径范围形成的。胶束中，溶胀到一定粒径范围形成的。3.3.热力学理论热力学理论 当分散过程中的熵变大于分散体表面积增当分散过程中的熵变大于分散体表面积增加所需的能量时，就会发生自乳化。加所需的能量时，就会发生自乳
29、化。四、纳米乳的处方设计和制备四、纳米乳的处方设计和制备1.1.纳米乳的处方设计纳米乳的处方设计1.纳米乳的形成条件纳米乳的形成条件(1)需要大量乳化剂需要大量乳化剂 一般为油量的一般为油量的2030。而普通乳剂低。而普通乳剂低于油量的于油量的10%。微乳乳滴小，界面大，需。微乳乳滴小，界面大，需要更多的乳化剂才能乳化。要更多的乳化剂才能乳化。(2)需加助乳化剂：需加助乳化剂：助乳化剂插入助乳化剂插入到乳化剂的介面膜中形成复合凝聚到乳化剂的介面膜中形成复合凝聚膜提高膜的牢固性和柔顺性，又增膜提高膜的牢固性和柔顺性，又增加乳化剂的溶解度，进一步降低界加乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于微
30、乳的稳定。面张力，有利于微乳的稳定。W/O型微乳所需乳剂型微乳所需乳剂HLB值值36O/W微乳微乳所需乳化剂所需乳化剂HLB值值818 （二）纳米乳的制备（二）纳米乳的制备1.1.制备纳米乳的步骤制备纳米乳的步骤（1 1）确定处方：处方种的必需成分通常石油、）确定处方：处方种的必需成分通常石油、水、乳化剂和助乳化剂。当油、乳化剂和水、乳化剂和助乳化剂。当油、乳化剂和助乳化剂确定了之后，可通过三相图找出助乳化剂确定了之后，可通过三相图找出纳米乳区域，从而确定它们的用量。纳米乳区域，从而确定它们的用量。（2 2）配制纳米乳：由相图确定处方后，将各）配制纳米乳：由相图确定处方后，将各成分按比例混合即
31、可制得纳米乳，且与各成分按比例混合即可制得纳米乳，且与各成分加入的次序无关。通常制备成分加入的次序无关。通常制备W/OW/O型纳米型纳米乳比乳比O/WO/W型纳米乳容易。型纳米乳容易。（二）纳米乳的制备（二）纳米乳的制备2.2.制备方法制备方法 乳化大致可分为机械法和物理化学法乳化大致可分为机械法和物理化学法两大类。纳米乳剂是非平衡体系，它的形两大类。纳米乳剂是非平衡体系，它的形成需要外加能量，一般来自机械设备或来成需要外加能量，一般来自机械设备或来自化学制剂的结构潜能。利用机械设备的自化学制剂的结构潜能。利用机械设备的能量能量(高速搅拌器、高压均质机和超声波发高速搅拌器、高压均质机和超声波发
32、生器生器)这类方法通常被认为是高能乳化法。这类方法通常被认为是高能乳化法。而利用结构中的化学潜能的方法通常被认而利用结构中的化学潜能的方法通常被认为是浓缩法或低能乳化法。为是浓缩法或低能乳化法。机械法制备纳米乳剂机械法制备纳米乳剂 机械法制备纳米乳剂的常规过程有两机械法制备纳米乳剂的常规过程有两步：首先是粗乳液的制备，通常按照工艺步：首先是粗乳液的制备，通常按照工艺配比将油一水，表面活性剂及其他稳定剂配比将油一水，表面活性剂及其他稳定剂成分混合，利用搅拌器得到一定粒度分布成分混合，利用搅拌器得到一定粒度分布的常规乳液；然后是纳米乳剂的制备，利的常规乳液；然后是纳米乳剂的制备，利用动态超高压微射
33、流均质机或超声波与高用动态超高压微射流均质机或超声波与高压均质机联用对粗乳液进行特定条件下的压均质机联用对粗乳液进行特定条件下的均质处理得到纳米乳剂。均质处理得到纳米乳剂。利用高压均质机或超声波发生器能量利用高压均质机或超声波发生器能量的方法通常被叫做的方法通常被叫做高能乳化法高能乳化法。研究表明。研究表明，这些设备能在最短的时间内提供所需要，这些设备能在最短的时间内提供所需要的能量并获得液滴粒径最小的均匀流体的能量并获得液滴粒径最小的均匀流体。动态超高压微射均质机在国内外纳米乳剂动态超高压微射均质机在国内外纳米乳剂领域的研究中被广泛应用。超声波乳化在领域的研究中被广泛应用。超声波乳化在降低液
34、滴粒径方面相当有效，仅仅适用于降低液滴粒径方面相当有效，仅仅适用于小批量生产。小批量生产。低能乳化法低能乳化法 低能乳化法是利用在乳化作用过程中曲率和低能乳化法是利用在乳化作用过程中曲率和相转变发生的原理。相转变发生的原理。乳剂转换点乳剂转换点EIP 法是在恒定温度下，乳化过法是在恒定温度下，乳化过程中不断改变组分就可以观察到相转变。程中不断改变组分就可以观察到相转变。转相乳化转相乳化PIT法是在恒定组分条件下，调节法是在恒定组分条件下，调节温度得到目标乳化体系。此法在实际应用中温度得到目标乳化体系。此法在实际应用中多用来制备多用来制备0/W型乳液。研究表明，在不添型乳液。研究表明，在不添加任
35、何表面活性剂的情况下，自发的乳化也加任何表面活性剂的情况下，自发的乳化也会产生，并获得纳米乳剂。会产生，并获得纳米乳剂。3.制备实例制备实例环孢素前纳米乳软胶囊环孢素前纳米乳软胶囊【处方处方】环孢素环孢素100mg100mg；无水乙醇；无水乙醇100mg100mg；1,2-1,2-丙二醇丙二醇320mg320mg；聚氧乙烯（；聚氧乙烯（4040）氢化蓖）氢化蓖麻油麻油380mg380mg；精制植物油；精制植物油320mg320mg。【制备制备】环孢素粉末溶于无水乙醇中，加乳环孢素粉末溶于无水乙醇中，加乳化剂聚氧乙烯（化剂聚氧乙烯（4040）氢化蓖麻油和助乳化剂）氢化蓖麻油和助乳化剂1,2-1,
36、2-丙二醇，混匀得澄清液体，测定乙醇含丙二醇，混匀得澄清液体，测定乙醇含量合格后，加精制植物油混合均匀得澄清油量合格后，加精制植物油混合均匀得澄清油状液体。由胶皮轧丸机制的状液体。由胶皮轧丸机制的环孢素前纳米乳环孢素前纳米乳软胶囊。软胶囊。五、亚纳米乳的制备五、亚纳米乳的制备亚纳米乳常作为胃肠道给药的载体，其亚纳米乳常作为胃肠道给药的载体，其特点包括：提高药物稳定性、降低毒副特点包括：提高药物稳定性、降低毒副作用、提高体内及经皮吸收、使药物缓作用、提高体内及经皮吸收、使药物缓释、控释或具有靶向性。释、控释或具有靶向性。（一）亚纳米乳的制备（一）亚纳米乳的制备一般亚纳米乳要使用两步高压乳匀机将一
37、般亚纳米乳要使用两步高压乳匀机将粗乳捣碎，并滤去粗乳滴与碎片，使纳粗乳捣碎，并滤去粗乳滴与碎片，使纳米乳的粒径控制在比微血管（内径米乳的粒径控制在比微血管（内径4 4mm左右）小的程度。左右）小的程度。如果药物或其他成分易于氧化，则制备如果药物或其他成分易于氧化，则制备的各步都在氮气下进行，如有成分对热的各步都在氮气下进行，如有成分对热不稳定，则采用无菌操作。不稳定，则采用无菌操作。（二）常用的附加剂（二）常用的附加剂附加剂用于调节生理所需的附加剂用于调节生理所需的 pHpH值和张力。值和张力。pH调节剂：盐酸、氢氧化钠调节剂：盐酸、氢氧化钠等张调节剂：甘油等张调节剂：甘油稳定剂：油酸及其钠盐
38、、胆酸、脱氧胆酸及其钠盐稳定剂：油酸及其钠盐、胆酸、脱氧胆酸及其钠盐抗氧剂及还原剂：维生素抗氧剂及还原剂：维生素E或抗坏血酸或抗坏血酸（三）制备静脉注射用脂肪亚纳米乳（三）制备静脉注射用脂肪亚纳米乳静注的亚纳米乳应符合：无菌、等张、静注的亚纳米乳应符合：无菌、等张、无热原、无毒、可生物降解、生物相容、无热原、无毒、可生物降解、生物相容、理化性质稳定等。理化性质稳定等。原辅料中应主要考虑油相及乳化剂。油原辅料中应主要考虑油相及乳化剂。油相主要用植物来源的长链甘油三酯，如相主要用植物来源的长链甘油三酯，如大豆油、藏红花油、玉米油等，需精制大豆油、藏红花油、玉米油等，需精制并于并于44长期放置以除去
39、蜡状物，并尽可长期放置以除去蜡状物，并尽可能少含氢化油及饱和脂肪酸等。能少含氢化油及饱和脂肪酸等。（四）制备静脉注射用含药亚纳米乳（四）制备静脉注射用含药亚纳米乳挥发性麻醉药以往是呼吸道给药：需要挥发性麻醉药以往是呼吸道给药：需要特殊的挥发罐、复杂的仪器、有的在高特殊的挥发罐、复杂的仪器、有的在高浓度时有刺激作用。浓度时有刺激作用。研制成静注亚纳米乳，不仅可克服以上研制成静注亚纳米乳，不仅可克服以上缺点，还可提高麻醉的诱导速率，减少缺点，还可提高麻醉的诱导速率，减少用药量，降低费用和减少环境污染。用药量，降低费用和减少环境污染。六、影响纳米乳和亚微乳形成的因素六、影响纳米乳和亚微乳形成的因素1
40、.1.稳定剂的影响：稳定剂的影响：稳定剂可增大膜的强度、增大药物的溶解度增稳定剂可增大膜的强度、增大药物的溶解度增大、使亚纳米乳的大、使亚纳米乳的 电位绝对值升高，有利电位绝对值升高，有利于亚纳米乳的稳定。于亚纳米乳的稳定。2.2.混合乳化剂的影响混合乳化剂的影响单独使用一种乳化剂时，不能得到稳定的乳剂，单独使用一种乳化剂时，不能得到稳定的乳剂，使用两种或两种以上的乳化剂可在油使用两种或两种以上的乳化剂可在油-水界面水界面形成复合凝聚膜，进而提高乳剂的稳定性。形成复合凝聚膜，进而提高乳剂的稳定性。七、纳米乳与亚微乳的质量评价七、纳米乳与亚微乳的质量评价（一）理化性质（一）理化性质1.1.黏度：
41、黏度的要求因给药途径而异；黏度：黏度的要求因给药途径而异；2.2.折光度：纳米乳的折光度一般使用阿折光度：纳米乳的折光度一般使用阿贝折光仪，恒温贝折光仪，恒温2020条件下测定。条件下测定。3.3.电导率：电导率是鉴别纳米乳结构类电导率：电导率是鉴别纳米乳结构类型的重要方法。型的重要方法。（二）乳滴粒径及其分布（二）乳滴粒径及其分布乳滴粒径是衡量静脉注射用的亚纳米乳的质量指乳滴粒径是衡量静脉注射用的亚纳米乳的质量指标之一。标之一。已报道的静脉注射用纳米粒亚纳米粒产品的平均已报道的静脉注射用纳米粒亚纳米粒产品的平均粒径小于粒径小于1 1mm，无聚集合并现象；在，无聚集合并现象；在1 1滴乳液中滴
42、乳液中（0.05ml0.05ml），），1015 1015 mm的乳滴不多于的乳滴不多于2 2粒，无大粒，无大于于15 15 mm的的 乳滴。乳滴。乳滴粒径的常用测定方法：乳滴粒径的常用测定方法：1.1.电镜法：透射电镜（电镜法：透射电镜（TEMTEM）法）法 扫描电镜扫描电镜（SEMSEM）法）法 TEMTEM冷冻碎裂法冷冻碎裂法2.2.其他方法：光子相关光谱法和计算机调控的其他方法：光子相关光谱法和计算机调控的 激激光测定法等。光测定法等。（三）影响稳定性的因素（三）影响稳定性的因素1.1.乳化剂乳化剂:加入乳化剂可提高稳定性。加入乳化剂可提高稳定性。2.2.分散相比例：纳米乳分散相的质量
43、分数一般分散相比例：纳米乳分散相的质量分数一般小于小于50%.50%.3.3.贮存温度与时间：提高温度和贮存时间会使贮存温度与时间：提高温度和贮存时间会使纳米乳的分散逐渐不稳定。纳米乳的分散逐渐不稳定。4.4.黏度：高粘度的分散相减缓乳滴的聚集。黏度：高粘度的分散相减缓乳滴的聚集。5.5.其它：乳化时的温度、机械力、时间、内外其它：乳化时的温度、机械力、时间、内外相和表面活性剂的混合顺序等，均对纳米乳的相和表面活性剂的混合顺序等，均对纳米乳的稳定性有影响。稳定性有影响。（四）药物的含量（四）药物的含量纳米乳和亚纳米乳中药物含量的测定一纳米乳和亚纳米乳中药物含量的测定一般采用溶剂提取法。般采用溶
44、剂提取法。溶剂的选择原则是：应最大限度地溶解溶剂的选择原则是：应最大限度地溶解药物，而最小限度地溶解其他材料，溶药物，而最小限度地溶解其他材料，溶剂本身不应干扰测定。剂本身不应干扰测定。八、作为药物载体的应用八、作为药物载体的应用（一）口服给药系统（一）口服给药系统纳米乳和亚纳米乳可以提高口服难溶性纳米乳和亚纳米乳可以提高口服难溶性药物的溶解度。药物的溶解度。（二）注射给药系统（二）注射给药系统纳米乳和亚纳米乳粒径小，不易堵塞静纳米乳和亚纳米乳粒径小，不易堵塞静脉血管，稳定性好，粘度小，注射时脉血管，稳定性好，粘度小，注射时不引起疼痛。不引起疼痛。（三）透皮给药系统（三）透皮给药系统纳米乳透皮
45、机制有：纳米乳透皮机制有：1 1）纳米乳对亲油性药）纳米乳对亲油性药物有较高的溶解度，给药后产生较高的浓物有较高的溶解度，给药后产生较高的浓度梯度；度梯度；2 2）形成纳米乳的一些祖坟具有）形成纳米乳的一些祖坟具有透皮促渗作用；透皮促渗作用；3 3）油相的种类及用量可）油相的种类及用量可改变药物的分配系数，有助于药物进入角改变药物的分配系数，有助于药物进入角质层。质层。（四）眼用制剂（四）眼用制剂纳米乳的中性纳米乳的中性PHPH、低折射系数、低粘度等适、低折射系数、低粘度等适合眼内环境，有很好的生物相容性。合眼内环境，有很好的生物相容性。（五）自乳化系统（五）自乳化系统 自乳化药物传递系统（自
46、乳化药物传递系统（self-emulsifying self-emulsifying drug delivery systems,SEDDs)drug delivery systems,SEDDs)自身包含自身包含一种乳化液，在胃肠道内与体液相遇，可一种乳化液，在胃肠道内与体液相遇，可自动乳化形成纳米乳。自动乳化形成纳米乳。第四节第四节 微囊和微球微囊和微球微型包囊技术微型包囊技术(microencapsulation)(microencapsulation)简称微囊化，简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料系利用天然的或合成的高分子材料(称为囊材称为囊材)作作为囊膜壁壳为囊膜壁壳(mem
47、brane wall)(membrane wall)，将固态药物或液态，将固态药物或液态药物药物(称为囊心物称为囊心物)包裹而成药库型微型胶囊，简包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊称微囊 (microcapsule)(microcapsule)。若使药物溶解和若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形或分散在高分子材料基质中，形成骨架型成骨架型(matrix type)(matrix type)的微小球状实体则称微球的微小球状实体则称微球(microsphere)(microsphere)。微囊和微球的粒径属微米级，而粒径在纳米级的微囊和微球的粒径属微米级，而粒径在纳米级的分 别 称 纳 米
48、囊分 别 称 纳 米 囊(n a n o c a p s u l e)(n a n o c a p s u l e)和 纳 米 球和 纳 米 球(nanosphere)(nanosphere)。它们都可以是药物的载体，作为。它们都可以是药物的载体，作为给药系统给药系统(drug delivery system)(drug delivery system)应用于临床。应用于临床。一、概述一、概述药物微囊化的目的：药物微囊化的目的：(1)(1)掩盖药物的不良气味及口味掩盖药物的不良气味及口味 (2)(2)提高药物的稳定性提高药物的稳定性 (3)(3)防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性防止药物在胃
49、内失活或减少对胃的刺激性 (4)(4)使液态药物固态化便于应用与贮存使液态药物固态化便于应用与贮存 (5)(5)减少复方药物的配伍变化减少复方药物的配伍变化 (6)(6)可制备缓释或控释制剂可制备缓释或控释制剂 (7)(7)使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用 (8)(8)将活细胞或生物活性物质包囊将活细胞或生物活性物质包囊药物微囊化进程：药物微囊化进程：近年采用微囊化技术的药物已有近年采用微囊化技术的药物已有3030多种，如解多种，如解热镇痛药、抗生素、多肽、避孕药、维生素、热镇痛药、抗生素、多肽、避孕药、维生素、抗癌药以及诊断用药等。上市的微囊化
50、商品有抗癌药以及诊断用药等。上市的微囊化商品有红霉素片、红霉素片、胡萝卜素片等。胡萝卜素片等。抗癌药微囊经人工化学栓塞提高了治疗效果。抗癌药微囊经人工化学栓塞提高了治疗效果。应用影细胞应用影细胞(ghost cell)(ghost cell)或重组细胞或重组细胞(如红细胞如红细胞)作载体，可使药物的生物相容性得以改善；将作载体，可使药物的生物相容性得以改善；将抗原微囊化可使抗体滴度提高。抗原微囊化可使抗体滴度提高。近近1010年报道得较多的是多肽蛋白类、酶类（包年报道得较多的是多肽蛋白类、酶类（包括疫苗）、酶和激素类药物的微囊化。这对微括疫苗）、酶和激素类药物的微囊化。这对微囊化研究及应用都起
