1、慢性心衰的心率管理,周京敏 复旦大学附属中山医院,心率增快在心衰中的预后意义 心率降低与心衰预后 -受体阻滞剂 Ivabradine 各国指南对心率控制的认识,心率在心力衰竭时的变化,超过50%的CHF患者HR70 bpm.,IMPACT RECO III 1407 patients,HF OUTCOME* 3480 patients,ESC PILOT HF* 2450 patients,HR 70 bpm,HR 75 bpm,HR 80 bpm,54.6,31,22.5,53.4,29.7,17.2,55.6,33.7,20.7,*Courtesy of Prof Tavazzi *Cou
2、rtesy of Prof Maggioni,Patients (%),CIBIS-II 研究 心率升高预示心力衰竭患者死亡率增加,Circulation. 2001;13:1428-1433.,CIBIS研究对照组，n=1268，慢性心力衰竭患者，NYHA IIIII，LVEF35%,18,6,2,0,4,8,10,12,14,16,基线心率72 bpm,72基线心率84 bpm,基线心率 84 bpm,安慰剂组,1年死亡率 %,CHARM 研究 静息心率与心力衰竭预后显著相关 60bpm为最佳心率,J Am Coll Cardiol 2012;59:178595,n=7599,心衰患者,N
3、YHA IIIV级,随机分为ARB或安慰剂两组,随访38个月,the composite outcome of CV death or WHFH,全因死亡,心血管死亡/心衰恶化入院,0.40,0.30,0.20,0.10,0.00,0.40,0.30,0.20,0.10,0.00,0,6,12,18,24,30,36,42,0,6,12,18,24,30,36,42,月,月,5764,7075,8091,事件概率,事件概率,log-rank p=0.001,log-rank p0.001,HR,慢性收缩性心衰患者 55bpm与75bpm起搏心率对心功能的作用,European Journal
4、of Heart Failure (2009) 11, 5357,慢性收缩性心衰患者，12例，LVEF35%，交叉研究,55bpm与75bpm起搏3月对心功能的作用,European Journal of Heart Failure (2009) 11, 5357,European Journal of Heart Failure (2009) 11, 5357,55bpm与75bpm起搏3月对心功能的作用,心率增快,对心衰预后产生不利作用,心率在心衰中增快及其预后意义 心率降低与心衰预后 -受体阻滞剂 Ivabradine 各国指南对心率控制的认识,US Carvedilol Trials,
5、Probability of Survival,Carvedilol (n=696),Placebo (n=398),Days,P.001,0.0,0,100,200,300,400,35% ,1.0,0.8,0.7,0.9,34% ,Cumulative Mortality (%),Days,20,15,5,0,10,P=.0062 (adjusted),Metoprolol CR/XL (n=1,990),Placebo (n=2,001),MERIT-HF,600,0,400,300,200,100,500,Packer M et al. N Engl J Med. 1996;334:1
6、349-1355. MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999;253:2001-2007. CIBIS-II Investigators. Lancet. 1999;353:9-13. Packer M et al. N Engl J Med. 2001;344:1651-1658.,Survival (%),100,90,80,60,70,0,Months,Carvedilol (n=1,156),Placebo (n=1,133),18,0,12,9,6,3,15,35% ,P=.0014 (adjusted),COPERNICUS,Days,P.0001,34
7、% ,Bisoprolol (n=1,327),Placebo (n=1,320),CIBIS-II,Survival,21,Addition of -Blockade to ACE Inhibition Reduces Mortality in Heart Failure,起始治疗前病人已无明显液体潴留，利尿剂已维持在最合适剂量。 达最大耐受量或靶剂量后长期维持。,b-阻滞剂的起始和维持治疗,开始剂量 用法 目标剂量 用法 目标剂量 用法 (mg) (次/日) 75岁 (次/日) 美托洛尔 6.25 2 50 2 50-75 2 比索洛尔 1.25 1 5.0 1 10.0 1 卡维地尔 3
8、.0 2 25 2 50 2,b-阻滞剂拮抗交感激活，发挥生物学效应 量效关系？,-抑制剂量与心衰预后,MERIT-HF与药物治疗3个月后 剂量相关的回顾性亚组分析 100 mg (高剂量组),J Am Coll Cardiol. 2002;40(3):491-498.,每个剂量组的病人数,低剂量组 604 412 高剂量组 1202 1433 其他 184 156 总计 1990 2001,美托洛尔 安慰剂 (n) (n),与研究药物治疗3个月后的剂量相关的回顾性亚组分析,1 3个月随访前死亡或失访 (RR = 0.60),剂量组,J Am Coll Cardiol. 2002;40(3):
9、491-498.,4周 (41mg),6周 (80mg),8周 (151mg),基线,基线,2周 (21mg),2周 (17mg),4周 (32mg),6周 (64mg),8周与 3月 (76mg),心率 (次/分),美托洛尔控释片剂量,65,70,75,80,85,0,50,100,150,200,与研究药物治疗3个月后剂量相关的回顾性亚组分析,3 月 (192mg),小剂量组,大剂量组,J Am Coll Cardiol. 2002;40(3):491-498.,总死亡率,随访月,百分比,安慰剂,美托洛尔,p = 0.0096,安慰剂,美托洛尔,p = 0.0067,降低危险 = 36%,
10、百分比,低剂量组 每3个月随访 (n=1016),高剂量组 每3个月随访 (n=2635),随访月,与研究药物治疗3个月后剂量相关的回顾性亚组分析,J Am Coll Cardiol. 2002;40(3):491-498.,随访月,百分比,0,3,6,9,12,15,18,安慰剂,美托洛尔,p = 0.001,安慰剂,美托洛尔,p = 0.019,百分比,低剂量组 每3个月随访时 (n=1016),高剂量组 每3个月随访 (n=2635),随访月,与研究药物治疗3个月后剂量相关的回顾性亚组分析,猝死,0,3,6,9,12,15,18,J Am Coll Cardiol. 2002;40(3)
11、:491-498.,所有原因 -29%,心衰加重 -51%,p=0.0008,p=0.0005,p0.00001,与药物治疗3个月后剂量相关的回顾性亚组分析,所有原因 -23%,心衰加重 -43%,p=0.007,低剂量组,高剂量组,住院总人数,安慰剂,美托洛尔,随访的病人年,J Am Coll Cardiol. 2002;40(3):491-498.,所有原因 -44%,心衰加重 -77%,p=0.0005,p=0.0066,p=0.0001,与药物治疗3个月后剂量相关的回顾性亚组分析,所有原因 -34%,心衰加重 -56%,p=0.0043,高剂量组,研究药物的年撤药率,低剂量组,安慰剂,
12、美托洛尔,百分比,J Am Coll Cardiol. 2002;40(3):491-498.,Dose of metoprolol CR/XL and clinical : MERIT-HF,J Am Coll Cardiol. 2002;40(3):491-498. doi:10.1016/S0735-1097(02)01970-8,CIBIS II the lowest BHR and the greatest HRC being associated with best survival and reduction of hospital admissions,Circulation.
13、 2001;103:1428-1433.,-抑制剂量与心衰预后：荟萃分析 ？,Meta分析，入选23项受体阻滞剂研究，19 209例心衰患者,McAlister et al Ann Intern Med 2009;150:784-794,心衰患者HR每降低5 bpm，死亡风险降低18% 而与受体阻滞剂使用的剂量无关,受体阻滞剂改善预后 与心率降低幅度有关,与-阻滞剂量无关,P 0.006,McAlister FA et al. Ann Intern Med.2009;150:784-794,受体阻滞剂改善预后与剂量、性别、年龄、心衰病因、LVEF等无关,18%,Meta分析，入选23项受体阻滞
14、剂研究，19 209例心衰患者,-抑制剂量与心衰预后：前瞻研究 ？,KaplanMeier curves of HR at 2 visit,European Journal of Heart Failure doi:10.1093/eurjhf/hfs060,Kaplan-Meier curves of beta-blocker dose,European Journal of Heart Failure doi:10.1093/eurjhf/hfs060,心率是更好的靶点,受体阻滞剂改善预后,与心率降低幅度有关 -阻滞剂量无关,-受体阻滞剂： 降低心率 -受体上调 抗氧化 扩张血管作用,贡献
15、比？ 单纯减低心率？,血流动力学效应：缩血管物质对血管的收缩去甲肾上腺素、肾素、内皮素,儿茶酚胺对心肌直接毒性,-受体下调,心肌缺血,心律失常,心率增快,心率在心衰中增快及其预后意义 心率降低与心衰预后 -受体阻滞剂 Ivabradine 各国指南对心率控制的认识,窦房结细胞If电流：心率的决定因素,Robinson RB, DiFrancesco D. Fundamental and Clinical Cardiology; NY; Marcel Decker; 2001:151-170.,If电流是动作电位4期内向电流，内流离子主要为Na+，也有K+参与，决定舒张期去极化曲线趋向于阈电位的
16、斜率，控制连续动作电位的间隔,Drug 2004;64(16):1757,J Gen Physiol. 2002;120:1-13.,关闭,开放,抑制,Na+,K+,If通道,伊伐布雷定单纯减慢心率的作用机制,0 mV,-40 mV,-70 mV,伊伐布雷定降低窦房结4期 动作电位自发除极曲线的斜率,Br J Pharmacol. 1994 May;112(1):37-42.,伊伐布雷定,单纯减慢心率,细胞外,细胞内,窦房结细胞,国际多中心研究,欧洲 德国 葡萄牙 比利时 希腊 西班牙 丹麦 爱尔兰 瑞典 芬兰 意大利 土耳其 法国 荷兰 英国,保加利亚 捷克共和国 爱沙尼亚 匈牙利,南美洲
17、阿根廷 巴西 智利,北美洲 加拿大,亚洲 中国 香港 印度 韩国 马来西亚,澳洲,拉脱维亚 立陶宛 挪威 波兰 罗马尼亚,俄罗斯 斯洛伐克 斯洛文尼亚 乌克兰,6505 例患者, 37 个国家, 677 个中心,入选标准,Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.,18岁 心力衰竭NYHA分级IIIV级 缺血性非缺血性病因 左室收缩功能不全(EF 35%) 心率70次分 窦性心律 12个月内有因心力衰竭恶化而住院的病史,伊伐布雷定 5mg，2次/日,安慰剂，2次/日,每4个月随访一次,D0 D14 D28 M4,根据心率及耐受性可调整伊伐布雷定剂量为7.5、5或2.5 m
18、g, bid,3.5 年,筛选期 7 - 30 天,研究设计方案,Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.,50,40,30,20,10,0,0,6,12,18,24,30,月,87 bpm,80 to 87 bpm,75 to 80 bpm,72 to 75 bpm,70 to 72 bpm,P0.0001,安慰剂组心血管死亡/心衰住院的患者比例,心率每加快1 bpm，风险增加3% 心率每加快5 bpm，风险增加16%,Lancet. 2010;376:886-894.,一、受体阻滞剂治疗后 心率加快仍是心衰患者预后的独立危险因素,(%),SHIFT研究，n=3264
19、，慢性心力衰竭，HR70 bpm，窦性心律，EF35%，中位数随访22.9个月，主要终点事件为心血管死亡及心衰入院,二、在标准治疗基础上，伊伐布雷定进一步改善心衰患者预后,随访时间（月）,40,30,20,10,0,18%,累积发生率（%）,安慰剂,伊伐布雷定,HR=0.82, 95%CI:0.750.90 p0.0001,心率（bpm）,0,第2周,1,4,8,12,16,20,24,28,32,90,80,70,60,50,67,75,75,64,随访时间（月）,伊伐布雷定,安慰剂,心率（bpm）,Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):886-94.,n=6505，慢
20、性心力衰竭，HR70 bpm，窦性心律，EF35%，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂及伊伐布雷定两组，中位数随访22.9个月,心源性死亡/心衰入院,心衰死亡等其它次要终点获益,Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85.,全因死亡、心血管死亡、心衰死亡显著降低 基础心率HR 75 bpm组,Favors ivabradine,Favors placebo,95% CI,Bhm M, et al. Clin Res Cardiol. Online 11 May 2012.,三、心率降低不同幅度产生不同效果,0,6,12,18,24,40,10,0,20,30,Day
21、 28,Time (months),Patients with primary composite end point (%), 0 bpm -10 to 0 bpm -10 bpm,Bhm M, et al. Clin Res Cardiol. Online 11 May 2012.,单纯控制心率 可以改善心衰预后,心率在心衰中增快及其预后意义 心率降低与心衰预后 -受体阻滞剂 Ivabradine 各国指南对心率控制的认识,心衰的治疗,2012版欧洲心衰指南对伊伐布雷定的推荐,心衰,HF + CAD,慢性HF-REF（NYHA -IV级）处理流程,中国急慢性心衰指南 2014,心率心衰治疗的“牛鼻子”,总结,心率增快：心衰预后差 心率降低：心衰预后改善 -受体阻滞剂伊伐布雷定 幅度与预后相关 各国指南认可心率降低对心衰的作用,谢 谢！,
