1、噬血细胞综合征,风湿免疫科 赵金霞,内容介绍,什么是噬血细胞综合征,噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome, HPS)是一种单核巨噬细胞系统的反应增生性疾病。 亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 ( hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH) 噬血细胞:巨噬细胞异常吞噬红细胞，白细胞，血小板及其前体细胞。,什么是噬血细胞综合征,1939年由Scott和Robb-Smith首次提出组织细胞性髓性网状细胞增多症 1979年 Risdall 等提出反应性噬血细胞综合征,HLH分类,原发性 家族性/遗传性 免疫缺陷综合征相关性 Chediak-H
2、igashi 综合征， Griscelli 综合征， x性联淋巴细胞增生综合征 多1岁以内发病,HLH分类,继发性 感染 病毒: EBV，CMV 细菌 真菌 原虫 恶性肿瘤 淋巴瘤 风湿病（也称为巨噬细胞活化综合征，MAS）,临床表现,发热，脾大 最常见 其他：肝大，淋巴结肿大，黄疸，皮疹 CNS受累：脑炎，脑膜炎，抽搐,临床表现 发热,对于FUO患者，有血细胞减少，铁蛋白升高或可溶性 (IL)-2受体 a (sIL2Ra，也称为sCD25) 需考虑HLH,临床表现 肝损害和凝血异常,多数患者有肝损害，可以发生急性肝衰竭 HLH患者可以发生肝小静脉闭塞病(肝窦阻塞综合征) 95%的患者有DIC
3、表现 血小板减少，DIC，肝衰竭和血小板功能障碍并存时，CNS和消化道出血风险极高,Journal of Clinical Pathology,2007, 60, 11681169.,临床表现 血液系统,贫血和血小板减少见于 80%的患者 骨髓可以见到噬血细胞 HLH的诊断不依赖于噬血细胞 噬血现象也可见于输血，感染，自身免疫病，骨髓增殖性疾病，溶血等,Annals of Clinical and Laboratory Science, 2002,42, 2125.,6% -65%可以出现皮肤改变 斑丘疹，红皮病，水肿，脂膜炎，麻疹样红斑，瘀点，紫癜等 皮肤活检见淋巴细胞浸润，可以找到噬血细胞
4、,临床表现 皮肤,Archives of Dermatology,2002, 138, 1208.,超过1/3患者可出现神经系统症状 包括抽搐，假性脑膜炎，意识障碍，颅神经麻痹，精神运动性抑制，共济失调，兴奋，或低张力 50%CSF异常，细胞增多，蛋白升高，和/或噬血细胞 视网膜出血，视神经水肿，脉络膜浸润 周围神经病变,临床表现 神经系统,British Journal of Haematology,2008, 143, 7583. Neurology,2012, 78, 11501156.,Fig. A 1-year-old girl with HLH with CNS involveme
5、nt,临床表现 神经系统,24例儿童风湿病合并HPS患者中 50%肺受累 42%心脏受累 16%肾脏受累,Rheumatology (Oxford) 2001; 40: 12851292.,临床表现 其他脏器,HPS肺损害可以表现为呼吸衰竭 HRCT示磨玻璃影和实变，类似于重症肺炎或肺泡出血,J Bras Pneumol. 2008 Feb;34(2):118-20.,网状内皮系统受累器官活检可见到组织细胞浸润，并有噬血现象,临床表现 网状内皮系统,Leukemia Research,2006, 30, 12991303.,实验室检查,血细胞减少 多为全血细胞减少 高甘油三脂( TG) 血症
6、铁蛋白升高 纤维蛋白原降低,实验室检查,骨髓象 早期为增生性骨髓象，噬血细胞现象不明显 极期组织细胞显著增生，可有明显的吞噬现象 晚期骨髓增生度降低，很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别,2004年HLH诊断标准,2009年修订标准,Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2009,127-131,靶细胞,NK细胞/CTL,靶细胞凋亡,IFN-升高,活化巨噬细胞 吞噬作用清除病原体,靶细胞,活化的 NK细胞/CTL,正常功能,病理生理,靶细胞,NK细胞/CTL,靶细胞,活化的NK细胞/CTL,细胞凋亡,靶细胞持续存在, NK/CTL 增殖, INF-,活化
7、的巨噬细胞,细胞因子,HLH,参与发病的细胞因子,发热 IL-1, IL-6 血细胞减少 噬血 造血抑制：IFN, TNF-a, IL-1 铁蛋白升高- 巨噬细胞分泌的IL-1 高甘油三脂血症 - TNF-a 抑制脂蛋白脂肪酶 凝血障碍 IL-1 激活纤溶酶原 IFN- , TNF-a升高导致DIC 肝损害 IFN- 胆汁淤积, Fas/Fas-ligand 细胞凋亡 肾衰竭-IL-6升高 sCD25升高 活化的T淋巴细胞分泌,风湿病合并HPS有何特点？,AID并发HPS的一般资料、治疗及预后,AID并发HPS患者的临床表现,风湿病相关HLH（MAS）,共117 篇文献，报道 421例患者,风
8、湿病合并MAS的诱因,16例患者合并感染 4 CMV, 4 EBV,1 HSV-1, 细小病毒 B19, 2甲型肝炎,1粟粒性结核， 2组织胞浆菌病，1内脏利什曼病， 20例患者可能因免疫抑制诱发 阿达木单抗，英夫利昔单抗，依那西普，来氟米特，柳氮磺吡啶，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤 其他诱因 非霍奇金淋巴瘤，抗疟药,风湿病合并MAS诱因因疾病谱不同而不同,SLE、成人斯蒂尔病继发的HLH常与疾病本身活动有关 而类风湿关节炎、结节性多动脉炎、混合性结缔组织病、系统性硬化病、干燥综合征继发的HLH多与感染有关 任何感染均可引起风湿免疫相关性HLH，包括病毒、细菌、真菌、甚至寄生虫，以病毒感染最为常见,Ar
9、thritis Rheum. 2003 ;49(5):633-9.,风湿病合并MAS的发生机制,风湿病合并HPS的发病机制,风湿病合并HLH的诊断,符合2004年HLH诊断标准 临床表现和实验室指标具有特殊性，与其他HPS不完全相同 铁蛋白升高同时伴血红素氧合酶(HO-1)水平升高时风湿病合并HLH的特异性指标,Arthritis Res Ther. 2005;7(3):R616-24,HLH的治疗原则,治疗,激素 + 依托泊苷（etoposide） + 环孢素 A 大剂量甲泼尼龙联合氟达拉滨或加用丙种球蛋白 血浆置换 骨髓移植 家族遗传 非家族性：如果免疫/化学治疗无效,治疗,EBV-相关 EBV-特异性抗病毒治疗无效 免疫调节 TNF-a 抑制剂 其他治疗: anti-IL-1, anti-CD25, anti-CD 20, IFN-a,风湿病相关MAS的治疗药物,风湿病相关MAS的治疗推荐,Med Sci Monit, 2008; 14(3): RA27-36,预后,病死率 22-59% 死亡相关因素 潜在疾病过程 Hb 500 ug/l 胆红素或ALP升高 低蛋白血症,总结,HPS是一种严重的疾病，病死率高 风湿病合并MAS并不少见 应早期识别，积极治疗 早期积极控制高细胞因子血症和治疗原发病是治疗HPS的关键,谢谢,
