1、骨髓抑制临床应用PEG-rhG-CSF专家共识及争议性问题探讨浙江大学医学院附属二院 黄建瑾概述恶性肿瘤已经成为常见病和多发病，我国恶性肿瘤的发病率持续上升；我国恶性肿瘤中晚期病人相对较多，丧失手术治疗机会，常需采用以化疗为主的综合治疗；化疗最常见的不良反应为骨髓抑制，严重粒细胞缺乏会造成发热、感染甚至危害生命；处理好化疗引起的粒细胞缺乏症是保证化疗足剂量、足疗程完成的关键；美国感染病学会（美国感染病学会（IDSA）指南要求，一旦诊断粒缺伴发热，须）指南要求，一旦诊断粒缺伴发热，须2h 内进行治疗，因为在粒细胞缺乏患者中感染可能进展非常快。内进行治疗，因为在粒细胞缺乏患者中感染可能进展非常快。
2、2010MD Anderson Cancer Center Chin Pharm J,2013March,Vol.48No.5FN是肿瘤急症第一位粒细胞刺激因子作用机制 促进骨髓造血、刺激贮存池粒细胞释放 选择性地作用于骨髓中性粒细胞系的造血祖细胞，促进其分化和增殖 加速成熟中性粒细胞的生成 促进成熟中性粒细胞从骨髓向外周血释放 增强成熟中性粒细胞的功能、游走能力和吞噬杀菌能力 增加外周血中性粒细胞数量，增强其生理功能，提高机体抵抗力，减少感染机会G-CSFPEGPEG-G-CSF治疗粒缺的主要药物(长效)在短效药物N末端共价结合PEG链，在血液中清除收ANC的介导，自我调节作用机制，达到长效
3、；血浆半衰期达到47-72小时，每个化疗周期使用一次即可；长期以来，因为安全性问题、价格问题、患者依从性问题、医保问题等影响了G-CSF在中国的规范化使用张菁，于世英，临床肿瘤学医生对G-CSF使用的认识及化疗和放疗患者使用 G-CSF 的现状调查，TUMOR，2013:439-444 在评估初次化疗患者发生FN 的风险方面，71.4%的医师知道如何进行FN 风险评估 分别有50.0%、63.0%和2.9%的医师明确一级预防性使用、二级预防性使用和治疗性使用G-CSF 的时机临床肿瘤学医师对规范使用G-CSF 的认识不足 FN的规范化管理重视重视FN预防预防评估评估FN风险风险合理应合理应用用
4、G-CSF乳腺癌常见化疗方案的乳腺癌常见化疗方案的FN发生风险发生风险乳腺癌常见化疗方案的FN发生风险肺癌常见化疗方案的FN发生风险淋巴瘤常见化疗方案的FN发生风险FN的患者风险因素中国首个PEG-rhG-CSF专家共识一级预防一级预防对于接受高FN风险化疗方案的患者（FN20%），无论治疗目的是治愈、延长生存期还是改善疾病相关症状，均建议其预防性使用PEG-rhG-CSF。对于接受FN风险化疗方案（20%FN10%）的患者，评估患者危险因素，考虑预防性使用PEG-rhG-CSF当剂量密集或剂量增强方案化疗可以改善患者预后，而减量化疗或延迟化疗却可导致预后不良时则应该考虑预防性使用PEG-rh
5、G-CSF。用药时间：化疗后24-48使用共识推荐FN高风险患者有必要进行一级预防吗？粒细胞刺激因子一级预防疗效评价的系统综述14.Li Wang et al.Support Care Cancer(2015)23:31313140.评价粒细胞刺激因子用于接受骨髓抑制性化疗患者的FN的一级预防疗效。N=5986 乳腺癌 肺癌 结直肠癌 淋巴瘤 30 RCTs 直接、间接和混合治疗对比（mixed-treatment comparison，MTC）评估第一化疗周期和所有化疗周期的FN发生OR值。Peg-rhG-CSF：Pegfilgrastim,Lipegfilgrastim；rhG-CSF F
6、ilgrastim,Lenograstim:；rhG-CSFPEG-rhG-CSFPEG-rhG-CSF有效降低第一周期和所有周期FN发生风险（OR=0.27，P=0.001）Pegfilgrastim:PEG-rhG-CSF14.Li Wang et al.Support Care Cancer(2015)23:31313140.PEG-rhG-CSF vs no rhG-CSF有利于有利于 no rhG-CSF 有利于有利于PEG-rhG-CSF Test for overall effect P=0.001OR=0.27PEG-rhG-CSF降低FN的疗效优于rhG-CSF（OR=0.6
7、0，P=0.03）Pegfilgrastim:Peg-rhG-CSFFilgrastim:rhG-CSF Li Wang et al.Support Care Cancer(2015)23:31313140.PEG-rhG-CSF vs rhG-CSF（包括乳腺癌患者）（包括乳腺癌患者）有利于有利于PEG-rhG-CSF 有利于有利于rhG-CSF OR=0.60 P=0.0316.LODOVICO BALDUCCI,et al.The Oncologist 2007;12:14161424.随机对照、开放标签、多中心IV期乳腺癌、肺癌、卵巢癌对比PEG-rhG-CSF一级预防和医生决策的FN
8、发生率PEG-rhG-CSF一级预防对比医生决策的研究肿瘤类型 PEG-rhG-CSF一级预防医生决策 实体瘤肺癌193（56%）190（55%）乳腺癌92（27%）93（27%）卵巢癌58（17%）60（18%）使用方法所有周期预防性应用每个化疗周期结束由医生决定化疗减量、化疗推迟或使用 PEG-rhG-CSF图：实体瘤第一周期和所有周期粒缺伴发热的发生率图：实体瘤第一周期和所有周期粒缺伴发热的发生率 PEG-rhG-CSF一级预防较医生决策用药显著降低所有周期FN发生率（P=0.001）LODOVICO BALDUCCI,et al.The Oncologist 2007;12:14161
9、424.PEG-rhG-CSF一级预防较医生决策用药有降低各类化疗方案FN发生的趋势LODOVICO BALDUCCI,et al.The Oncologist 2007;12:14161424.不同化疗方案不同化疗方案FN发生率发生率 PEG-rhG-CSF一级预防对比当前粒缺管理的粒缺伴发热及其相关并发症的整合分析研究G.von Minckwitz et al.Eurp J Cancer 45(2009)608-617.纳入11 项 研究2210例 乳腺癌患者以多西他赛为主的化疗方案方案的FN风险 15%采用概括线性混合分析模型 PEG-rhG-CSF一级预防组：（n=1303），6mg，
10、所有周期评价指标：所有周期FN发生率、第一周期FN发生率、剂量降低15%发生率、剂量延迟3天、FN相关住院率当前粒缺管理实践组：（n=979），不用rhG-CSF或在任何一个周期使用rhG-CSF或PEG-rhG-CSF PEG-rhG-CSF一级预防显著降低：FN发生率、第一周期FN发生率、剂量减少、因FN住院率、III/IV级粒缺、III/IV级白细胞缺乏17.G.von Minckwitz et al.Eurp J Cancer 45(2009)608-617.P0.0001P0.0001P0.0001P=0.0027P0.0001P0.0001二级预防二级预防如果在前一化疗周期中患者发
11、生FN或剂量限制性中性粒细胞减少症，则下一化疗周期可以考虑预防性使用PEG-rhG-CSF若患者存在正在接受治愈性化疗或术后辅助化疗，而且FN可能导致死亡等不良预后因素时，可以考虑预防性使用PEG-rhG-CSF。共识推荐 前一化疗周期中发生FN或3/4度中性粒细胞减少，下一化疗周期是进行化疗减量还是使用rhG-CSF进行支持治疗？rhG-CSF用于实体瘤化疗导致的粒细胞减少的二级预防的显著效果：一项前瞻性研究结果前瞻性、多中心、观察性研究，共入组548名各个实体瘤种化疗患者描述实体瘤患者中性粒细胞减少事件（NE）的再次发生的预防策略（周期延迟、剂量降低、应用G-CSF）的疗效，以及鉴别E再次
12、发生的潜在预测因素。研究对象：各个瘤种岁以上患者，在第周期（Cycle A）发生且没有应用，进入后续个化疗周期（Cycle BE）。是指影响后续化疗周期（周期延迟、剂量降低、应用G-CSF）的1-4级粒细胞减少事件GILLES FREYER et al.ANTICANCER RESEARCH 33:301-308(2013)二级预防应用rhG-CSF显著降低Figure 1.Incidence of neutropenic events in the subsequent cycles according to the prophylactic strategy with or without
13、 G-CSF by the Kaplan-Meier curve for the time to recurrence of neutropenic event(N=548;all cycles)。二级预防应用rhG-CSF有效预防NEFigure 2.Incidence of neutropenic events in the subsequent cycles according to the type of G-CSF by the Kaplan-Meier curve for the time-torecurrence of neutropenic events(N=548;all c
14、ycles).二级预防应用PEG-rhG-CSF较rhG-CSF更有效预防NE小结rhG CSF 支持与NE再发生的低风险相关（HR：0.32,P 0.001）。PEG-rhG-CSF 提供最有效的保护效应（HR=0.23，P 0.001）因此，二级预防应用G-CSF对于减少NE的发生有显著的效果，因而是合理的选择。如果二级预防后仍出现FN或3/4度粒细胞减少，需要进行化疗减量或者调整化疗方案治疗性应用治疗性应用对于接受预防性使用PEG-rhG-CSF的患者出现粒细胞减少后，可继续使用PEG-rhG-CSF进行治疗。对于未接受预防性使用PEG-rhG-CSF的患者，如果存在不良因素应考虑使用P
15、EG-rhG-CSF治疗。不良因素包括：个别-败血症侵袭性真菌感染或其他临床感染治疗期间或既往治疗过程中发生过严重中性粒细胞减少症共识推荐 新瑞白新瑞白期临床试验不同剂量组期临床试验不同剂量组中性粒细胞的动态变化结果中性粒细胞的动态变化结果NeulastaNeulasta（A A）期临床试验不同期临床试验不同剂量组中性粒细胞的动态变化结果剂量组中性粒细胞的动态变化结果国内外期临床试验结果提示：粒细胞低值出现后第三天即可达到正常值，如果仍未有恢复，建议进行G-CSF的补充ANCANC动态变化规律与原研动态变化规律与原研药物相一致，呈药物相一致，呈M M峰改变。峰改变。给药后第给药后第2d2d，A
16、NCANC出现第出现第1 1峰，在给药后第峰，在给药后第10-12d10-12d，出，出现现ANCANC第第2 2峰。峰。受试者在化疗第受试者在化疗第7-97-9天天ANCANC数量达到最低点。数量达到最低点。在化疗的在化疗的9-129-12天天ANCANC恢复恢复至正常水平，随着给药剂量至正常水平，随着给药剂量的增加恢复时间缩短。的增加恢复时间缩短。在单次给药后，在单次给药后，PEG-G-CSF对对ANC的的作用持续在整个化疗周期作用持续在整个化疗周期？使用刺激因子是否影响肿瘤预后 2013年G.H.Lyman对G-CSF对肿瘤的化疗剂量和肿瘤患者生存率影响的系统综述和Meta分析u入选条件
17、:在1990.1-2009.8期间接受化疗的成人肿瘤患者使用G-CSF的RCTs的相关研究u排除标准：非G-CSF与对照研究的临床试验 使用GM-CSF的临床试验 研究G-CSF与干细胞与骨髓抑制的临床试验 诊断白血病的患者 终点观察事件:随访两年化疗的剂量强度和死亡率 Lyman GH.Ann Oncol.2013;24(10):2475-84.1A:相同的化疗计划和化疗方案的RCTsB:剂量密集型化疗RCTsC:剂量降低型化疗RCTsD:比较了强化或是化疗方案替代组与对照组RCTs G-CSF对肿瘤病人的预后是有积极作用的每一个圆圈代表一个研究，圆圈的大小代表差异的比例，随着随访时间的延长
18、，死亡率的相对风险显著降低 G-CSF对肿瘤病人的预后是有积极作用的总结分子学研究提示G-CSF可能有肿瘤增殖的风险根据患者的治疗目标和具体情况，在充分的循证医学证据支持下，规范、合理使用G-CSF多个高质量研究以及长期临床实践证明，G-CSF可以减少肿瘤化疗病人感染相关的死亡率，对肿瘤病人的预后是有积极作用的。？预防FN使用长效刺激因子好还是短效刺激因子好1便利性长效绝对优势 长效rhG-CSF：将rhG-CSF进行化学修饰，单次给药即可缓解中性粒细胞缺乏，通常每一化疗周期只需一次给药。短效rhG-CSF：经肾脏清除，作用时间较短；化疗后需多次用药，直至中性粒细胞水平恢复。2 医院管理规划有
19、效性长效小胜一筹 去年，在Support Care Cancer上刊登了A.M.Pfeil et al.对长效G-CSF的有效性所进行的系统评价研究。该文献纳入了截至2013年，MEDLINE、EMBASE等数据库以及ASCO、ESMO等会议摘要中与长效G-CSF应用相关的共计41项研究。基于一项系统性回顾研究的结论基于一项系统性回顾研究的结论Pfeil,Alena M.,et al.Efficacy,effectiveness and safety of long-acting granulocyte colony-stimulating factors for prophylaxis of
20、 chemotherapy-induced neutropenia in patients with cancer:a systematic review.Supportive Care in Cancer Official Journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer 23.2(2015):525-45.长效G-CSF化疗相关中性粒细胞减少（CIN）发生率较低（3/6项研究）或无差异（3/6项研究）。长效G-CSF中性粒细胞减少性发热（FN）发生率较低（5/9项研究）或无差异（3/9项研究）。长效G
21、-CSF因FN、CIN导致的住院治疗率较低（6/9项研究）或无差异。长效G-CSF抗生素使用率较低（2/4项研究）或无差异。基于一项系统性回顾研究的结论基于一项系统性回顾研究的结论2有效性长效小胜一筹基于一项系统性回顾研究的结论基于一项系统性回顾研究的结论 1项RCT：在骨痛发生率方面未见差异；在严重骨痛发生率方面，长效G-CSF具有优势。2项回顾性研究：在G-CSF相关不良事件方面未见显著性差异；在骨痛发生率方面，长效G-CSF具有优势。Pfeil,Alena M.,et al.Efficacy,effectiveness and safety of long-acting granuloc
22、yte colony-stimulating factors for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with cancer:a systematic review.Supportive Care in Cancer Official Journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer 23.2(2015):525-45.3安全性两者不相上下基于一项美国的成本基于一项美国的成本-效果研究的结论效果研究的结论 长效G-CS
23、F与连用6天的短效G-CSF方案相比成本更高。每避免1例FN的增量成本效果比（ICER）为$12,904。考虑长效G-CSF因降低FN死亡率从而提高了生存获益，每增加1个质量调整生命年（QALY）的ICER为$31,511。考虑长效G-CSF可以使患者按时进行最适剂量的化疗从而提高了生存获益，每增加1个QALY的ICER为$14,415。经济性长效再占上经济性长效再占上风风4经济性长效再占上风 长效G-CSF减少注射次数，应用简便。回顾既往研究，长效G-CSF的FN、CIN发生率、CIN相关住院率、抗生素使用率等疗效指标大多优于短效G-CSF或无显著差异。长效G-CSF与短效G-CSF在安全性上无显著差异。长效G-CSF单价虽高，但注射次数少，节约成本；即便与6天连续注射短效G-CSF相比，仍然具有成本-效果优势。经济性长效再占上风小结总结一级预防和二级预防能有效减少FN的发生率，减少剂量降低，保证治疗的有效性；PEG-rhG-CSF对于高风险患者一级预防非常有必要使用G-CSF可增加AML/MDS绝对风险0.43%，但降低降低死亡绝对风险3.40%，且AML/MDS的发生率于化疗方案具有相关性G-CSF可以减少肿瘤化疗病人感染相关的死亡率，对肿瘤病人的预后是有积极作用的。长效G-CSF单价虽高，但多方面比较，更具优势。谢 谢！
