1、抗磷脂综合征的抗凝治疗,北京协和医院血液科 赵永强,易栓症的定义,由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的缺陷或因获得性血栓形成危险因素而易发生血栓栓塞的一类疾病。,易栓症的分类,一、遗传性易栓症 二、获得性易栓症,获得性易栓症 （获得性易栓因素）,1. 抗磷脂综合征 2. 肿瘤性疾病 3. 肾病综合征 4. 获得性抗凝蛋白缺乏 5. 后天性凝血因子水平升高 5. 糖尿病 6. 骨髓增生性疾病 7. PNH,1. 年龄增加 2. 血栓形成既往史 3. 长时间制动 4. 创伤及围手术期 5. 妊娠和产褥期 6. 口服避孕药及激素替代疗法,获得性易栓症抗磷脂综合征,抗磷脂抗体主要包括狼疮型抗凝物(LA
2、)和抗心磷脂抗体(ACA)，在国外是最常见的获得性易栓症。由抗磷脂抗体引起的一组相关的临床征候群称为抗磷脂抗体综合征(APS)。,抗磷脂抗体的人群检出率,西方 国内* 总人群 2% ? SLE患者 50% 80% VTE患者 420% 32.0% 45岁AMI患者 20% 50岁TIA/脑梗死 40% 50% 习惯性流产患者 近50% 近50% ACA 13.541% 40% LA 748% 2.7%,* 邬志伟，吴竞生 血栓与止血学 2005 闫振宇，赵永强 中华血液学杂志 2007,抗磷脂抗体阳性 血栓发生率： 约3040% 静脉血栓危险性：比正常人高约10倍 血栓类型: VTE (DVT
3、+PTE) 约占70% 动脉血栓: 缺血性脑卒中 冠状动脉血栓形成 周围动脉闭塞,抗磷脂抗体的VTE危险度,LA 416倍 ACA 2.5倍 2GPI ？ 研究的主要局限性： 缺乏在大宗前瞻性非选择病例中的研究 多数研究的血标本取自血栓事件后，未排除一过性血栓后抗磷脂抗体阳性。,In conclusion, in this general population sample elevated anticardiolipin antibody levels was not a risk factor for subsequent venous thrombosis.,抗磷脂抗体血栓机制进展,激活
4、细胞 的凝血活性,止血机制,激活补体,动脉 粥样硬化,抗磷脂抗体,抗凝功能减弱,干扰激肽释放酶的生成 干扰内皮细胞释放纤溶酶原活化物,抗PC、PS、TM 干扰AT活性,血栓形成 (VTE占70%),抗磷脂综合征血栓形成的可能机制,纤溶活性降低,干扰血小板膜磷脂 抑制内皮细胞释放PGI2,血小板减少,自发性流产,免疫功能异常,血小板活化、破坏增多,抗磷脂抗体,抗凝功能减弱,干扰激肽释放酶的生成 干扰内皮细胞释放纤溶酶原活化物,抗PC、PS、TM 干扰AT活性,血栓形成 (VTE占70%),抗磷脂综合征的治疗,纤溶活性降低,血小板活化、破坏增多,干扰血小板膜磷脂 抑制内皮细胞释放PGI2,血小板减
5、少,自发性流产,免疫功能异常,抗血栓治疗,抗凝,抗血小板,溶栓,其他?,抗磷脂综合征的抗凝治疗,一、APS抗凝用药 二、APS抗凝治疗方案 三、APS抗凝注意事项,一、APS抗凝用药 二、APS抗凝治疗方案 三、APS抗凝注意事项,一、APS抗凝药物 1. 普通肝素 2. 低分子肝素 3. 华法林 4. 新抗凝药物,抗凝药物的研制历程,ATIII+Xa+IIa (1:1 ratio),1920s 肝素,ATIII+Xa,简接Xa 抑制剂,2002,IIa,口服直接 凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa (Xa IIa),低分子量 肝素,1980s,II, VII, IX, X (P
6、rotein C,S),维生素K 拮抗剂,1950s,口服直接 Xa抑制剂,2008,IIa,直接凝血酶 抑制剂,1990s,1. 普通肝素(标准肝素，未分组肝素) 氨基葡聚糖硫酸酯，平均分子量12000。提取自猪肠或牛肺。 口服不吸收，可静脉或皮下注射。皮下注射生物利用度仅30。不通过胎盘，不分泌到乳汁，不被透析。血浆肝素半衰期约12小时。部分经肝代谢，部分以原形经肾排出。肝硬化者半衰期延长。肾功能不全者肝素一般无需减量。 本身不具抗凝作用，与体内抗凝血酶结合，增强后者的抗凝活性。无溶栓作用。,肝素的主要不良反应 (1) 出血 为最常见副作用，主要因肝素过量所致。 (2) 过敏反应 偶见发热
7、、荨麻疹、哮喘、结膜炎、鼻炎、头痛、恶心、呕吐。过敏性血管反应或休克少见。 (3) 长期应用肝素可致脱发、骨质疏松及自发性骨折。 (4) 血小板减少 牛肺制品较猪肠制品的发生率高。用药中常规监测血小板计数。,UFH,LMWHs,depolymerisation,Low LMWHs,Ultra low LMWHs,Depolymerisation Chemical Enzymatic Physical,Fareed J. Semin Thromb Haemost 2005,Antithrombin binding site,Heparin and its derivatives,Mechanis
8、m of action of UFH and LMWHs,AT,IIa,AT,Xa,Below Critical Length Material MW5400 Da (18 monosaccharides),Above Critical Length Material 5400 Da (18 monosaccharides),Similar mechanism for the inhibition of FIXa,Modified from Hemker C,肝素的用药的注意事项 (1) 局部注射：肌内注射易引起局部血肿故禁用。皮下注射虽可选择腹壁，但脐周23cm以内不宜注射。 (2) 肝素为
9、肝酶诱导剂，可致ALT、AST、LDH升高。在使用肝素情况下，诊断肝炎、PE、AMI等酶水平有变化的疾病需慎重。 (3) 合并用药：遇碱失去抗凝性能；与阿司匹林、NSAI类药物、右旋糖酐、双嘧达莫，等合用增加出血的危险。 (4) 出血素质、严重肝肾功能不全、溃疡病、恶性高血压、脑出血史、血友病、近期外伤或大手术、腰椎留置导管等应慎用肝素。,2. 低分子肝素(LMWHs) 是普通肝素经解聚制备的一种短链制剂，平均分子量40006000。 皮下注射吸收完全，半衰期长。各厂家制剂的临床效果、适应证及安全性有差异。肾功能衰竭者的半衰期显著延长，需减量。不通过胎盘 主要优点为抗a活性大于抗凝血酶活性，故
10、抗凝作用强、出血危险小；使用中一般无需监测；一般不引起血小板减少。,LMWHs的主要不良反应 (1) 出血 ：虽然LMWHs对血小板功能、因子XIIIa稳定纤维蛋白聚合物的作用、APTT延长等的影响比普通肝素轻，但用药后仍有出血的危险。 (2) 少数患者使用后ALT轻度增高，停药即恢复。,LMWHs用药注意事项 (1) LMWHs与其它抗栓药有不同程度协同作用，故合用可增加出血倾向。 (2) LMWHs尚待观察的问题：不同厂家的制剂不等同；鱼精蛋白不能完全中和LMWHs的抗Xa活性；妊娠妇女使用的安全性以及长期使用后骨质疏松问题仍待确定。,TFPI,凝血酶,水蛭素 Hirulog Hiruge
11、n PPACK 阿加曲班 ssDNA aptamers,抗凝血酶III 肝素 (LMWH) 肝素辅因子II 硫酸乙酰肝素,直接,血小板,R,NH2,蛋白 C 蛋白 S,Va, VIIIa,凝血酶调节蛋白,内皮细胞,VII(a)/TF,XIII XIIIa,纤维蛋白原 可溶性纤维蛋白单体,凝血酶原,Va,IXa,Xa,X,X,抗凝治疗,PCa PSa,香豆素类 抗凝药物,VIIIa,3. 口服抗凝剂华法林 维生素K拮抗剂，阻碍依赖维生素K的凝血因子II、VII、IX、X的前体蛋白羧基化，使其不能转化成有功能的凝血因子。 口服本品需待循环中有功能的维生素K依赖性凝血因子被耗竭，药物才显效。半衰期1
12、550小时。通过胆汁排泄成为无活性的代谢产物并再吸收后经尿排出，未被吸收的药物经粪排泄。 能通过胎盘，但很少分泌入乳汁。,华法林的主要不良反应 (1) 出血：最常见副作用。局部紫斑至内脏出血。原因大多为药物过量。 (2) 坏疽：偶有致死性坏疽。常累及皮肤、软组织及肌肉。90病例为妇女，常发生在服药210天后。 (3) 其它：恶心、呕吐、腹泻、白细胞减少、粒细胞增高、肾病等；AST、ALT、ALP、Bil等。紫色趾甲综合征发生在华法林治疗38周后，趾甲发黑或浅紫色，边缘脱色，伴疼痛，但不引起坏疽。可能由于动脉粥样斑块出血后释出胆固醇微栓子，导致栓塞。,华法林用药注意事项 (1) 合并用药、食物、
13、不同批号的药物等可能影响抗凝效果。 (2) 必须与肝素重叠数日(至少57日)。,间接FXa抑制剂 通过与抗凝血酶结合，激活抗凝血酶，然后活化的抗凝血酶抑制游离的FXa；肠外给药（静脉或皮下）。 直接FXa抑制剂 结合并抑制FXa，无需抗凝血酶；大多为口服剂。,FXa抑制剂,4. 新抗凝药物,含有能与抗凝血酶结合的戊糖序列 普通肝素: 未分组肝素(UFH) 低分子量肝素： 分组的小分子肝素 磺达肝素: 合成的戊糖序列类似物 Idraparinux: 合成的戊糖序列类似物 合成的戊糖序列类似物与肝素和LMWH相比： 1. 与抗凝血酶的亲和性增加； 2. 分子链短，不能把抗凝血酶和凝血酶连接起来，只
14、能连接抗凝血酶和FXa，故具有特异性抗FXa作用。,间接FXa抑制剂,间接FXa抑制剂,LMWH、fondaparinux和idraparinux的特性比较,直接FXa抑制剂,为合成的药物 口服制剂： DX-9065a Razaxaban (DPC906) LY517717 BAY 59-7939（利伐沙班） 静脉注射剂：DX-9065a 与肝素、LMWH和间接FXa抑制剂相比，优点: 1. 抑制游离的和与活化血小板结合的FXa； 2. 抑制血栓形成而不影响体内生成足以激活血小板的凝血酶，能维持形成止血血栓的能力； 3. 出血倾向可能较低,Rivaroxaban-利伐沙班 (Xarelto，拜
15、瑞妥),第一个口服的直接FXa抑制剂，在欧洲、加拿大、澳大利亚、墨西哥、中国等地上市 批准的适应证：成人患者择期髋关节或膝关节置换手术后的VTE预防,利伐沙班（拜瑞妥）的显著优点,有效的抗凝作用 其抗凝作用不需要抗凝血酶参与 对血浆和促凝血活酶中的FXa都有直接抑制作用 可穿透凝血块起作用（与抗凝血酶结合的非直接抑制剂由于分子量大而不能穿透凝血块） 抑制凝血酶生成 1分子FXa可以生成约1000分子凝血酶：有效抗凝 已存在的凝血酶仍可维持基本的止血作用：降低出血风险 高度特异性、对凝血过程以外不起作用 毒性明显降低 治疗窗较宽 与口服凝血酶抑制剂相比，剂量-反应曲线较平缓,直接凝血酶抑制剂,凝
16、血酶 酪氨酸样丝氨酸蛋白酶； 水解底物(纤维蛋白原、FV、FVIII、FXI、FXIII和血小板蛋白酶激活的受体PAR-1和PAR-4)，使之激活成为具有促凝活性的蛋白； 凝血酶的底物特异性是由表面结合部位（外显部位1，exosite 1）决定的。,直接凝血酶抑制剂,间接凝血酶抑制剂 普通肝素和低分子量肝素，通过与抗凝血酶结合，激活抗凝血酶。活化的抗凝血酶抑制凝血酶。 直接凝血酶抑制剂 (DTIs) 通过与凝血酶外显部位1和/或活性部位直接结合，抑制凝血酶。,DTIs与肝素相比： 抗凝强度可预知: 因为几乎不与血浆蛋白结合； 不与血小板因子4结合：与引起肝素介导的血小板减少症 (HIT) 的自
17、身抗体无交叉反应； 能抑制与纤维蛋白结合的凝血酶。,直接凝血酶抑制剂: 优点,DTIs与口服维生素K抑制剂(如华法林)相比： 不受食物的影响； 药物与药物相互作用的可能性小。 DTIs的其他优点： 有些DTIs (如：melagatran / ximelagatran)的治疗窗较宽，不必行常规实验室监测。,直接凝血酶抑制剂: 优点,目前无快速逆转其抗凝作用的药物：动物实验中，活化的凝血酶原复合物浓缩剂 (如：Feiba和Autoplex) 或活化的因子VII (FVIIa, Novoseven)似能有效地缩短出血时间和减少DTI导致的出血； 不同的DTIs在药理学方面差异显著，造成疗效、安全性
18、和使用方便程度上的明显不同； 比肝素或华法林贵得多。,直接凝血酶抑制剂: 缺点,直接凝血酶抑制剂 (DTI) 的药理学,理想抗凝药物应具备的特点,不同类型抗凝药物的优点比较,长期抗凝 之首选,一、APS抗凝用药 二、APS抗凝治疗方案 三、APS抗凝注意事项,无国际公认的方案 1. 一级预防？ 2. 急性血栓栓塞的抗凝治疗 3. 二级预防：抗凝强度？疗程？,1. 一级预防？ 由于缺乏前瞻性对照研究，目前无法做出APS患者血栓栓塞一级预防的建议。,(2) 急性血栓形成的抗凝治疗 肝素 普通肝素：不主张静脉注射，可静脉滴注，以510u/kg/hr开始， 一般不必给负荷量。 成人也可皮下注射2550
19、mg，q12h。 监测aPTT, 根据aPTT调整剂量，以aPTT控制在正常上限的1.52倍为宜。皮下注射者应在给药后2小时左右取血测定aPTT。,低分子肝素：按体重计算剂量。 速避凝0.1ml /kg(100 IU/kg)，q12h， 法安明 5000 IU(100 IU/kg)， q12h。 一般无需监测。必要时监测FXa活性。 一般肝素至少给药714天，或更长时间，至症状和体征明显好转，过渡到口服抗凝。,华法林：34.5mg/日开始。不主张给负荷量。 必须与肝素重叠给药数日，至INR达目标值再停用肝素。 监测PT，根据INR调整剂量： INR过高，出血危险性增加 INR过低，血栓复发的危
20、险性增加。,3. 二级预防(预防血栓栓塞复发)：抗凝强度？疗程？ 最佳口服抗凝强度 尚未确定。 回顾性研究 中等强度抗凝（INR 2.03.0）比高强度抗凝（INR 3.04.0)易复发，建议高强度抗凝。但高强度抗凝的出血危险性成倍增加。 前瞻性研究(J Thromb Haemost. 2005, 3: 848) 109例有过血栓形成的APS患者随机分组： 高强度华法林（INR 3.0-4.5） 血栓复发11.1%， 中等强度华法林（INR 2.0-3.0）血栓复发5.5%， 高强度无明显优势（中数随访3.6年）。,建议 VTE：中等强度华法林抗凝( INR 2.0-3.0) 脑卒中：阿司匹林
21、 其他类型动脉血栓栓塞：中等强度华法林+阿司匹林 广泛或少见部位血栓形成：仍需考虑高强度抗凝,最佳疗程 也未确定。 APS伴血栓栓塞的患者停抗凝后复发率高。 回顾性研究 华法林抗凝12个月，停药后血栓的复发率最高可达70%。 前瞻性研究 412例初次发生VTE患者，停华法林后4年内，29%的IgG抗心磷脂抗体患者出现复发。,建议 动脉闭塞无其他动脉粥样硬化危险因素（如吸烟、糖尿病、高脂血症和高血压）和高滴度抗磷脂抗体的患者，血栓复发将是灾难性的，应持续抗凝。 VTE无明显危险因素的患者，应检测抗磷脂抗体水平，以确定何时终止抗凝。高滴度抗磷脂抗体的患者，应持续抗凝。,一、APS抗凝用药 二、AP
22、S抗凝治疗方案 三、APS抗凝注意事项,1. 常见并发症及处理 2. 妊娠期和围产期抗凝 3. 几种特殊情况,1. 常见并发症及处理 (1) 出血 最常见并发症。 APS患者长期华法林抗凝严重出血的危险性约为1.1 / 100 患者-年，抗凝相关性死亡 0.25 /100 患者-年)。 原因： 抗凝强度； 抗凝疗程； 合并用药，尤其是抗血小板药； 个体特征：年龄大，有胃肠道出血史、脑血管病、高血压、肾功能不全等。,轻度出血 停用抗凝药物。 明显出血 普通肝素：予鱼精蛋白中和 (1mg肝素给1mg) ； 低分子肝素：也可予鱼精蛋白中和，效果差； 华法林：可补充FFP、凝血酶原复合物，必要时可予维
23、生素K中和。,对补充凝血因子纠正华法林过量的评价 对于严重出血，凝血酶原复合物纠正INR的速度比FFP快。,对维生素K纠正华法林的评价 对于日后仍需长期口服抗凝者，尽量不用。 必须用者，剂量宜小。 静脉注射，0.51mg一般已足够，且可避免恢复使用华法林时出现耐药。 皮下注射维生素K效果相对较差，比静注更易发生过度纠正。 口服维生素K 12.5 mg，一般不发生过度纠正，且无过敏和皮肤反应，又无需注射。,(2) 肝素诱发的血小板减少症 (Heparin Induced Thrombocytopenia, HIT) 通常发生在第一次用药后514天，凡使用肝素至少5天，且出现无法解释的血小板减少的
24、患者均应想到HIT； 普通肝素和低分子量肝素均可引起。,内皮细胞,类肝素物质,B淋巴细胞,肝素,静息血小板,HIT抗体,GPIIb/IIIa,组织因子,单核细胞,PF4,FC受体,活化的血小板,纤维蛋白原,微颗粒,内皮细胞活化,凝 血 酶,HIT 发病机制,HIT发病机制,怀疑HIT，治疗包括两个步骤： (1) 去除免疫刺激物：立即停用肝素。停用肝素不能防止发生血栓。停用后的30天内仍有一半以上患者出现血栓栓塞。因此，应改用其他抗凝剂。 (2) 改用其他抗凝剂，抑制凝血酶：如直接凝血酶抑制剂（国内上市制品有阿加曲班，Agatroban），直至血小板减少恢复正常，经重叠治疗数日后过度到口服抗凝治
25、疗。,LMWH的HIT发生率低于未分组肝素，但如果出现HIT，应禁用一切LMWHs； HIT急性期不应使用华法林，否则可出现静脉性肢体坏疽(见下图)。,(3)华法林耐药介导的皮肤坏死：发生率约在1/100 1/10000之间。是由于一过性促凝与抗凝途径的失衡，导致小血管血栓形成和皮肤坏死。有些患者有先天性蛋白C缺乏等高凝状态。 一般出现于口服抗凝治疗的第1周内和伴发于大负荷量华法林的使用。 皮下脂肪组织较丰富的部位容易受累，尤其是乳房、大腿和臀部。 紧急处理包括给以维生素K和补充血浆，以及给以胃肠外抗凝治疗，直到坏死修复。,(4)静脉性肢体坏疽：与华法林介导的皮肤坏死相似的病理生理(促凝与抗凝
26、失衡)，但主要累及肢端组织，如足、趾、手、指。静脉肢体坏疽见于急性DVT，尤其是累及受累的肢体。紧急处理包括给以维生素K和肝素抗凝治疗。 (5)紫趾综合征：华法林治疗中罕见并发症，常见于原有严重动脉粥样硬化症的男性患者。机制可能是华法林介导动脉粥样硬化斑块内出血，引起远端胆固醇栓塞。恢复口服抗凝有可能导致症状复发。有作者建议避免使用华法林。,2. 妊娠期和围产期抗凝 APS伴习惯性流产，再次妊娠的抗凝治疗 妊娠早期（612周）服用华法林可致华法林胚胎病(胎儿华法林综合征)：胎儿畸形，特征性异常包括鼻发育不良和/或骨骺点状钙化。CNS异常可能提示有过颅内出血。其发生率可达6.4%。 临产前仍服用
27、华法林可致胎儿出血。 哺乳期服用华法林对足月儿是安全的。 普通肝素或LMWHs均不能通过胎盘，少量入乳汁，对胎儿和新生儿是安全的。,正在服用华法林的APS妇女 意外妊娠：立即停用华法林，改用治疗量的普通肝素或LMWHs。 计划妊娠：受孕前或确定妊娠后改用治疗量的普通肝素或LMWHs。,妊娠期抗凝方案 * 妊娠期持续使用肝素：存在母亲出血、HIT和骨质疏松等问题。 * 妊娠12周后换回华法林，至妊娠的12个月再改用肝素或LMWHs直至分娩：但有人建议整个妊娠期均应避免使用华法林。研究表明，出生前接触过香豆素类的儿童有神经系统功能轻微障碍的危险，而且智商较低(IQ 80)。,分娩期抗凝治疗 LMW
28、Hs可伴发脊髓麻醉后脊柱部位的血肿，有人建议LMWHs末次注射后24小时内不宜放置硬膜外导管。 哺乳期抗凝治疗 普通肝素、LMWHs和华法林均可使用。,3. 几种特殊情况的抗凝注意事项,肥胖患者 按体重决定LMWHs剂量存在问题。许多LMWHs的推荐剂量的适用范围只到体重110 kg。体重在110 kg以上者应先按体重110 kg的剂量给药，以后根据抗因子Xa活性调整剂量。 肾功能不全患者 有的抗凝剂(包括LMWHs)经肾脏清除，需调整剂量，并密切监测。 肝功能不全患者 华法林的剂量极难调量，明显出血的危险性增加。,华法林耐药 发生机制,获得性,患者未服药,VKOR复合物基因突变，使其不受华法
29、林抑制，如复合物中的谷胱甘肽-S-转移酶基因突变，导致谷胱甘肽-S-转移酶活性降低。,肝脏过度表达calumenin，抵御华法林的作用。,遗传性,外源性维生素K摄入增多,肝脏香豆素类抗凝药代谢酶表达减少，如：在鼠类CYP3A2 mRNA表达减少。,药物相互作用,某些疾病，如肿瘤、抗磷脂综合征。,抗磷脂抗体综合征的抗凝监测 部分抗磷脂抗体阳性的患者在无获得性低凝血酶原血症和其他凝血障碍的情况下可有PT的延长。因此，INR不能正确反映口服抗凝的强度。此作用最常见于使用重组的凝血活酶Innovin。 对华法林治疗进行调控可能需使用对狼疮抗凝物不敏感的凝血活酶或采用其他试验，如因子Xa测定。,谢谢！,
