1、esbls专家共识解读及热点探讨龙岩市第一医院几种常见多重耐药菌检出率44.477.358.189.655.622.741.910.4020406080100120大肠埃希菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动铜绿假单胞菌敏感菌株百分比耐药菌株百分比2019上半年大肠埃希菌常见药物耐药率50.643.362.331.657.154.4010203040506070头孢噻肟舒普深哌拉西林/他唑巴坦头孢唑啉头孢比肟环丙沙星左氧氟沙星2014年上半年大肠埃希菌耐药率（年上半年大肠埃希菌耐药率（%）2019第一医院上半年肺克耐药率20.54.15.525.615.819.115.4051015202530头孢噻肟舒普
2、深哌拉西林/他唑巴坦头孢唑啉头孢比肟环丙沙星左氧氟沙星2014第一医院上半年肺克耐药率（第一医院上半年肺克耐药率（%）2019第一医院上半年铜绿耐药率5.78.19.917.4005101520头孢噻肟舒普深哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶头孢比肟环丙沙星2014第一医院上半年肺克耐药率（第一医院上半年肺克耐药率（%）头孢噻肟无法覆盖铜绿假单胞菌，所以美国CLSI判断标准中没有头孢噻肟，头噻无铜绿药敏数据2019-2019年福建省哌拉西林/他唑巴坦的耐药率比较0102030405060708090100铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌阴沟肠杆菌产气肠杆菌弗劳地枸橼酸杆菌粘质沙雷菌奇异变
3、形菌2012年2013年2019-2019年福建省头孢哌酮/舒巴坦的耐药率比较0102030405060708090100铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌阴沟肠杆菌产气肠杆菌弗劳地枸橼酸杆菌粘质沙雷菌奇异变形菌2012年2013年2019年福建省3种第三代头孢菌素的耐药率比较肠杆菌科细菌是最重要的临床分离菌2.181.439.946.7612.4319.0705101520变形杆菌嗜麦芽窄食单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌克雷伯菌属大肠埃希菌龙岩市第一医院龙岩市第一医院2019年上半年年上半年ESBLs是肠杆菌最重要的耐药机制Current Opinion in Microbiolog
4、y.2019,13:558-64超广谱-内酰胺酶(extended-spectrum-lactamases,ESBLs)p由质粒介导的2be、2ber，2de和2e类-内酰胺酶；p除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环酰胺类氨曲南；p能被-内酰胺酶抑制剂所抑制主要产ESBLs菌株:p肺炎克雷伯菌p大肠埃希菌p奇异变形杆菌p阴沟肠杆菌p非伤寒沙门氏菌 First described in Germany(1983)and France(1985)among Klebsiella sppp铜绿假单胞菌p不动杆菌 PER-type and OXA-type enzymes
5、are more common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter spp.ESBLs are also in:产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析）产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析 包括16个研究 产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加(pooled RR 1.85,95%CI 1.392.47,P 0.001）Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2019)60,913920起始充分治疗显著降低患者病死率病死率Eur Respir J 2019;27:1
6、58-164.起始充分治疗起始充分治疗n=24不适当治疗不适当治疗n=16治疗延误治疗延误n=36不适当治疗不适当治疗治疗延误治疗延误n=522019年年-2019年在年在6所阿根廷医院所阿根廷医院76例例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究*#*P0.01 vs 起始充分治疗#P0.05 vs 起始充分治疗 与起始不适当治疗和与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降迅速的合理的治疗重要吗？产ESBLs的大肠、肺克和奇变引起的菌血症21天病死率Antimicrob Agen
7、ts Chemother.2019,51:1987 94定义：首次血培养阳性，定义：首次血培养阳性，72小时后应用体外敏感的抗菌药物进行初次治疗。小时后应用体外敏感的抗菌药物进行初次治疗。5.55.522.222.227.827.844.444.4181852520102030405060碳青霉烯-内/其抑制剂合剂氨基糖苷氟喹诺酮发病时充分治疗纠正治疗起始充分治疗的含义p及时给予恰当的药物、使用合适的方法及时诊断（病原诊断和耐药性判断）l识别产ESBLs肠杆菌科细菌的高危因素l(CA or HA ESBLs)选择的药物必须是敏感的保证感染部位达到有效浓度社区获得性产ESBLs菌株感染的定义p入
8、院后48h以内发生(最近 30天内没有住过院)p不符合CDC关于院内感染的标准 p不是转院或从护理院转入的患者 Am J Infect Control 2019;35:606-12(社区发作的Community-onset）社区感染大肠和肺克产ESBLs比例(Data from SMART 48 h in China)6000，000病人产ESBL菌引起社区感染危险因素Clin Infect Dis.2019;50(1):40-8.高危因素：1.年龄大于652.女性3.医疗机构相关感染4.肝硬化5.阻塞性尿路疾病6.抗生素尤其是喹诺酮使用7.入住护理机构1.年龄60岁以上2.女性3.糖尿病4.
9、反复的尿路感染5.卫生保健相关感染6.之前抗菌药物的应用7.特别的抗菌药物：氨基青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类8.侵袭性泌尿道操作ARCH INTERN MED 168（22）,2019社区获得性产ESBLs菌感染危险因素社区获得性产ESBLs菌感染危险因素其中两大危险因素：女性老年人Clinical Infectious Diseases 2019;38:173641CA-ESBLsp泰国健康人群肠道：51.8%ESBLs大肠p中国健康老年人肠道：7%ESBLs大肠p尿路感染人群：67%日常家庭接触成员：27.4%非日常家庭接触成员：15.6%对照人群：7.4%J Antimicrob Che
10、mother 2019;62:11421149.Can J Microbiol 2019;54:781785.J Antimicrob Chemother 2019;65:666668.CA-ESBL的传播途径p食物p人-人传播p环境p畜牧业p野生动物p污染的水源p医院环境Water Res 2019;44:19811985.J Basic Microbiol 2009;49:584588.PLoS One 2009;4(6):e5958.巨大的ESBLs挑战印度和中国人群和动物肠道定植的产ESBLs大肠是个巨大的耐药基因储藏池！Curr Opin Infect Dis.2019.23:320
11、326CHINET surveillance,China,2019-2019医院分离菌产ESBLs比例高39.9%51.7%53.0%55.6%56.5%50.70%39.1%45.2%42.0%43.4%41.4%38.50%200520062007200820092011E.coliK.pneumoniae医院感染产ESBL肠杆菌感染高危因素参数参数ESBL感染感染(n=37)非非-ESBL感染感染(n=119)P值值近期使用抗菌药物近期使用抗菌药物24(64.9)50(42.0)0.015 头孢菌素头孢菌素21(56.8)32(26.9)0.001 青霉素青霉素8(21.6)8(6.7)
12、0.025医院获得性感染医院获得性感染33(89.2)77(64.7)0.004中性粒细胞减少中性粒细胞减少25(67.6)85(71.4)0.653近期接受手术治疗近期接受手术治疗2(5.4)4(3.4)0.572使用免疫抑制剂使用免疫抑制剂18(48.6)69(58.0)0.318中心静脉插管中心静脉插管17(45.9)66(55.5)0.311入住入住ICU9(24.3)6(5.0)0.002重症脓毒血症重症脓毒血症15(40.5)32(26.9)0.114 研究显示：医院获得性感染，入住ICU，既往接受头孢菌素和青霉素治疗是产ESBL肠杆菌感染的高危因素Ann Hematol.2019
13、 Jan;91(1):115-21.对156例大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌所致菌血症血液恶性肿瘤患者的数据分析，评估血液恶性肿瘤患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素及预后医院感染产ESBL肠杆菌感染高危因素参数参数病例组病例组(n=91)对照组对照组(n=91)OR(95%CI)P值值住院时间住院时间14天天34(37.4)9(9.9)5.43(2.4212.20)0.001入住入住ICU13(14.3)1(1.1)1.92(1.92117.27)0.001胃造口术胃造口术/经鼻经鼻胃管胃管29(31.9)10(11.0)3.79(1.728.36)0.001尿路插管尿路插管32(35.2)6(6.
14、6)7.68(3.0219.53)0.001中心静脉内插管中心静脉内插管45(49.5)14(15.4)5.38(2.6710.86)0.001机械通气机械通气15(16.5)1(1.1)17.76(2.29137.59)0.001既往抗菌治疗既往抗菌治疗58(63.7)16(17.6)14天4.入住ICU5.插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)6.机械通气Ann Hematol.2019 Jan;91(1):115-21.J Microbiol Immunol Infect 2019;43(4):310316产ESBL肠杆菌感染的高危因素起始充分治疗的含义p及时给予恰当的药
15、物、使用合适的剂量及时诊断（病原诊断和耐药性判断）选择的药物必须是敏感的l药物正确lPK/PD保证感染部位达到有效浓度头霉素p 主要药物有头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、头孢米诺，体外有较高抗菌活性。p 国内研究显示：ESBLs-EC 头孢美唑敏感率 74.3%，头孢西丁敏感性 44.6%（P0.001）；ESBLs-Kpn 头孢美唑敏感率 67.9%，头孢西丁敏感率 56.4%（P0.01）；国际上有作者不主张使用此类药物治疗产ESBLs菌感染，因为这些菌株可以合并外膜蛋白表达降低，导致耐药J Glob Infect Dis.2019 Sep-Dec;2(3):263274.中国感染与化疗杂志
16、2019，6（1）：50-52氨基糖苷类如果体外敏感，可以作为联合治疗用药，不推荐单药用于ESBLs感染，特别是重症感染喹诺酮类 氟喹诺酮类 部分临床研究证实环丙沙星治疗产ESBLs菌株感染的有效性但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！尤其是中国大陆（产ESBLs菌株85%以上耐药）Bell JM,et al.Prevalence of extended spectrum b-lactamase(ESBL)-producing clinical isolates in the Asia-Pacific region and South Africa:regional results
17、from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program(201999).Diagn Microbiol Infect Dis 2019;42:1938.Yu WL,et al.Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing,fluoroquinolone-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in Taiwan.J Clin Microbiol 2019;40:46669.Quale JM,et al.Molecular ep
18、idemiology of a citywide outbreak of extended-spectrum b-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae infection.Clin Infect Dis 2019;35:83441.喹诺酮类 治疗产ESBLs菌败血症的两项研究，有一项疗效显著低于CARB,一项相仿。一般认为FQs泌尿道感染有效。但近年来耐药严重，而且作为ESBLs的相关危险因受到关注，目前一致主张FQs不应用于治疗ESBLs感染替加环素和多粘菌素p替加环素 对产ESBLs菌特别是大肠埃希菌敏感。但治疗HAP/VAP资料不充分，对CRE
19、是个可以尝试的方案p多粘菌素 对产ESBLs和耐碳青霉烯肠杆菌科细菌有效，对CRE是可以尝试的方案头孢菌素p疗效取决于病原菌的MIC和ESBLs的类型；p一般主张，即使敏感，CS也不应该用于产ESBLs菌感染的治疗，因为CS是导致ESBLs的最主要危险因素之一标准2009 2019 CTX/CROFEPCAZATM CTXFEPCAZATMEUCASTS1S1S1S1 R2R8R8R8 R4R4R4 CLSIS8S8S8S8 S1S4S4 R64R32R32R32 R4R16R16产ESBLs菌株感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较 头孢吡肟 体外往往敏感，但是 多个回顾性分析显示，头孢吡肟失
20、败率为 2383%,尤其当产ESBLs菌株MICs 1 mg/ml.一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南/西司他丁(0.5 g q6h i.v.)明显由于头孢吡肟(2 g q8h i.v.)用于治疗ICU患者的院内肺炎 加大剂量（46 g administered as a continuous infusion or 2 g q6-8h with prolonged infusion）或联合阿米卡星可改善疗效 头孢吡肟并不是治疗产头孢吡肟并不是治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染的最佳选择，尤其是严重感染肠杆菌科细菌感染的最佳选择，尤其是严重感染Current Opinion in Pharma
21、cology 2019,7:459469MIC and Mortality:Gram-negative Bacteremia23.327.827.356.353.301020304050601628-day Mortality(%)Cefepime MIC(mcg/ml)Antimicrob Agents Chemother 2019;51:4390-内酰胺-内酰胺酶抑制剂p单产ESBLs病原菌有效；p阿莫西林/克拉霉素治疗敏感菌所致社区获得性尿路感染有效；pBLBLI临床用于治疗产ESBLs细菌严重感染尚有一些争议3.0 Q12h3.0 Q8h8 218 430 817%1615%322%6
22、410%耐药耐药产ESBLs菌株感染治疗酶复合制剂根据PK/PD选择较高的剂量MIC and Mortality:Gram-negative Bacteremia30.585.720.522.20102030405060708090=1630-day Mortality(%)Piperacillin/Tazobactam MIC(mcg/ml)Piperacillin/TazobactamControlTam VH et al,Clin Infect Dis 2019;46:862p 对产ESBLs菌最具活性，临床研究在ESBLs肺炎克雷白杆菌败血症应用CARB病死率最低；p 危重症ESBLs
23、感染的首选；p 目前NF-GNB对CARB耐药率的快速上升很大程度上与过度使用有关；p CARB对肠杆菌科细菌耐药开始增加，其作为治疗ESBLs最有效选择的地位遭遇挑战J Glob Infect Dis.2019 Sep-Dec;2(3):263274.Paterson DL et al.Clin Infect Dis 2019;39:31-7.碳青霉烯类CRKP是死亡的独立危险因素Clin Microbiol Infect.2019.1469-0691.4种革兰阴性菌碳青霉烯耐药CHINET 2019-2019碳青霉烯与肠杆菌：幸运和不幸最后的防线幸运的是：大部分菌株仍保持对碳青霉烯很高的敏
24、感性不幸的是：碳青霉烯耐药紧随碳青霉烯使用就像夜晚紧随白天目前是夕阳西下?n对于产ESBLs菌株感染患者如何个体化治疗？选择碳青霉烯or酶复合制剂危重患者首选碳青霉烯通过PK/PD原理合理使用酶复合制剂提高疗效选择碳青霉烯经验性初始治疗考虑的问题头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 3.0g q8h治疗治疗ESBLs菌株感染符合菌株感染符合PK/PD结果结果国家抗微生物治疗指南:ESBLs 菌 种 首 选 次 选 备 注产产ESBLs肠肠 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 头孢美唑头孢美唑 亚胺培南亚胺培南/西司他西司他杆菌科细菌杆菌科细菌 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 头孢米诺头孢米诺 汀、美罗培南、汀、美罗培南、厄他培南厄他培南 头孢西丁头孢西丁 帕尼培南帕尼培南/倍他倍他 隆治疗有效；体隆治疗有效；体 外敏感的环丙沙外敏感的环丙沙 星、头孢他啶、星、头孢他啶、头孢吡肟临床可头孢吡肟临床可 能有效。能有效。人民卫生出版社，2019年12月。P.63ESBLs问题p社区感染不少病人存在，院内感染很高p起始的恰当治疗影响预后p产ESBLs危险因素的评估极为重要p对产ESBLs高危患者进行病情严重程度评估p多样化、个体化治疗方可降低耐药筛选敬请指教！
