1、CDE学习体会与理解楼永军浙江省食品药品检验所内容n药品注册概述药品注册概述n药审中心介绍nCDE学习体会药品注册概述药品全过程监管药品全过程监管研制研制生产生产流通流通使用使用药品注册药品注册概述 药品注册定义药品注册定义 指国家食品药品监督管理局根据药品注册指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程查，并决定是否同意其申请的审批过程药品注册概述药品注册流程药品注册流程申请申请行政受理行政受理技术审评技术审
2、评行政审批行政审批技术审评意见技术审评意见 样品检验结果样品检验结果 现场检查报告现场检查报告 三分离三分离三合一三合一药品注册概述申请申请n境内申请人应当是在中国境内合法登记并能独境内申请人应当是在中国境内合法登记并能独立承担民事责任的机构立承担民事责任的机构n境外申请人应当是境外合法制药厂商。境外申境外申请人应当是境外合法制药厂商。境外申请人办理进口药品注册，应当由其驻中国境内请人办理进口药品注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理办理n申请人限定为申请人限定为“机构机构”，剥夺了公民个人研发，剥夺了公民个人研发新药的权利
3、新药的权利药品注册概述行政受理行政受理nSFDA：进口药品注册（包括国际多中心申：进口药品注册（包括国际多中心申 请）申请的受理请）申请的受理n各省药监局：国产药品注册申请的受理各省药监局：国产药品注册申请的受理药品注册概述审评审评现场核查现场核查/检查检查 样品检验样品检验/标准复核标准复核 技术审评技术审评省局省局/认证中心认证中心 药检所药检所 药品审评中心药品审评中心 审评综合意见审评综合意见药品注册概述审批审批国家局国家局/省局省局药品注册概述药品注册申请分类药品注册申请分类新药申请（申请临床、申请生产）新药申请（申请临床、申请生产）仿制药申请仿制药申请进口药品申请进口药品申请补充申
4、请补充申请再注册申请再注册申请药品注册概述药品注册申请分类药品注册申请分类新药申请新药申请 指未曾在中国境内上市销售的药品的注册指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请申请 对已上市药品对已上市药品改变剂型改变剂型、改变给药途径改变给药途径、增加新适应症增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序的药品注册按照新药申请的程序申报申报 药品注册概述药品注册申请分类药品注册申请分类仿制药申请仿制药申请 指生产国家食品药品监督管理局已批准指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请上市的已有国家标准的药品的注册申请(生物生物制品制品按照新药申请的程序申报按照新药申请的程序申报)药
5、品注册概述药品注册申请分类药品注册申请分类进口药品申请进口药品申请 指境外生产的药品在中国境内上市销售指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请的注册申请 药品注册概述药品注册申请分类药品注册申请分类补充申请补充申请 指新药申请、仿制药申请或者进口药品指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事改变、增加或者取消原批准事项或者内容项或者内容的注册申请的注册申请 药品注册概述药品注册申请分类药品注册申请分类再注册申请再注册申请 指药品批准证明文件有效期满后申请人指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请拟继续生产或者进口该药
6、品的注册申请 药品注册概述 申请临床省局对研制情况和原始资料进行现场核查（不抽样）30d受理判断CDE进行技术审评90d国家局审批30d批准临床试验申请生产省局对临床试验情况及原始资料现场核查（抽样3批）30dCDE进行技术审评150d国家局审批30d批准生产药检所复核60d认证中心 现场核查申请人提出现场检查认证中心 动态抽样1批CDE进行技术审评药检所检验30d新新药药报报批批程程序序（2 28 8号号令令）药品注册概述仿制药申请程序仿制药申请程序（28号令）号令）仿制药申请生产受理判断省局对研制情况和原始资料进行现场核查生产现场检查 动态 抽样3批药检所 检验（30d）/复核（60d）C
7、DE 技术审评 160d审评意见+生产现场检查+样品检验-综合意见国家局根据CDE综合意见审批批准生产或发临床批文药品注册概述进口药品申报程序进口药品申报程序进口药品注册申请报送申请表，资料样品，证明文件国家局 通知中检所 对3个批号进行注册检验受理判断中检所 注册检验 复核CDE进行技术审评国家局根据CDE综合意见审批发临床批文审评意见+样品检验-综合意见国家局申请人，申请生产CDE进行技术审评国家局根据CDE综合意见审批进口药品注册证/医药产品注册证药品注册概述化学药品化学药品CTD格式申报资料格式申报资料 国食药监注国食药监注20103872010387号：号：药品注册管理办法药品注册管
8、理办法附件附件2 2化学药品化学药品注册分类注册分类3 3、4 4、5 5和和6 6的生产注册申请的的生产注册申请的药药学部分申报资料学部分申报资料，可参照印发的，可参照印发的CTDCTD格式整格式整理提交，同时提交电子版理提交，同时提交电子版国内国内CTDCTD格式资料的总体框架格式资料的总体框架主要研究主要研究信息汇总表信息汇总表（原料药）（原料药）主要研究主要研究信息汇总表信息汇总表（制剂）（制剂）申报资料申报资料撰写要求（原料药）撰写要求（原料药）申报资料申报资料撰写要求撰写要求（制剂）（制剂）综述资料综述资料模块模块2申报资料申报资料模块模块3药品注册概述化学药品化学药品CTD格式申
9、报资料格式申报资料药品注册概述原料药信息汇总表组成原料药信息汇总表组成2.3.S.12.3.S.32.3.S.22.3.S.62.3.S.52.3.S.42.3.S.7药品注册概述原料药申报资料组成原料药申报资料组成3.2.S.1 基本信息基本信息3.2.S.2 生产信息生产信息3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定3.2.S.4 原料药的质量控制原料药的质量控制3.2.S.5 对照品对照品3.2.S.6 包装材料和容器包装材料和容器3.2.S.7 稳定性稳定性药品注册概述制剂信息汇总表组成制剂信息汇总表组成2.3.P.12.3.P.22.3.P.32.3.P.42.3.P.52.3.P.72.3.
10、P.6药品注册概述制剂申报资料组成制剂申报资料组成3.2.P.1 剂型及产品组成剂型及产品组成3.2.P.2 产品开发产品开发3.2.P.3 生产生产3.2.P.4 原辅料的控制原辅料的控制3.2.P.5 制剂的质量控制制剂的质量控制3.2.P.6 对照品对照品3.2.P.7 稳定性稳定性药品注册概述化学药品化学药品CTD格式的基本要求格式的基本要求n信息汇总表信息汇总表 应系统、全面、重点突出，有利于药品监管应系统、全面、重点突出，有利于药品监管和技术审评和技术审评n申报资料申报资料 为信息汇总表提供充足的文献与试验依据，为信息汇总表提供充足的文献与试验依据，包括具体的文献及译文、试验的过程
11、、数据、包括具体的文献及译文、试验的过程、数据、图表与照片等图表与照片等 药品注册概述化学药品化学药品CTD格式的基本要求格式的基本要求n 两个模块配合使用，其格式、目录及项目编两个模块配合使用，其格式、目录及项目编号不能改变（即使对应项目无相关信息或研号不能改变（即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留）究资料，项目编号和名称也应保留）n 信息汇总表各项内容和数据应与申报资料信息汇总表各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码料的项目及页码药品注册概述部分名词解释部分名词解释 中试放大批中试放大批：在：
12、在中试车间中试车间模拟工业化生产所用的工艺及流模拟工业化生产所用的工艺及流程、采用操作原理一致的生产设备，且批量至少为工业化程、采用操作原理一致的生产设备，且批量至少为工业化生产规模的十分之一的条件下所进行的放大研究批次。生产规模的十分之一的条件下所进行的放大研究批次。生产现场检查批生产现场检查批：在产品批准注册前，药监部门对企业在：在产品批准注册前，药监部门对企业在实际实际生产线上生产线上进行实际生产的动态检查时的批次。进行实际生产的动态检查时的批次。工艺验证批工艺验证批：为考察工艺的大生产重现性与可行性，在：为考察工艺的大生产重现性与可行性，在生生产线上产线上所进行的工艺研究批次。所进行的
13、工艺研究批次。注册批注册批：在申报注册前连续生产的三批样品。：在申报注册前连续生产的三批样品。空白的批生产纪录空白的批生产纪录：企业在前期工艺研究的基础上，制定企业在前期工艺研究的基础上，制定的各单元操作的生产用记录模版，其中的具体数据栏目暂的各单元操作的生产用记录模版，其中的具体数据栏目暂为空白，须根据实际操作结果进行填写为空白，须根据实际操作结果进行填写内容n药品注册概述n药审中心介绍药审中心介绍nCDE学习体会药审中心介绍 药审中心职能药审中心职能 是国家食品药品监督管理局药品注册技术是国家食品药品监督管理局药品注册技术审评机构，负责对药品注册申请进行技术审评审评机构，负责对药品注册申请
14、进行技术审评药审中心介绍药审中心组织结构药审中心组织结构药审中心介绍 化药药学一部化药药学一部n负责化学药物负责化学药物13类类的药学研究资料的技术审的药学研究资料的技术审评工作评工作n负责化学药物负责化学药物3类类临床试验申请的综合评价工临床试验申请的综合评价工作作药审中心介绍 化药药学二部化药药学二部n负责化学药物负责化学药物45类类的药学研究资料及生物等的药学研究资料及生物等效性试验资料的技术审评工作效性试验资料的技术审评工作n负责化学药物负责化学药物45类类临床试验申请、临床试验申请、56类类注册申请等的综合评价工作注册申请等的综合评价工作药审中心介绍 药理毒理学部药理毒理学部n负责药
15、理毒理学研究资料的技术审评工作负责药理毒理学研究资料的技术审评工作n负责化学药物负责化学药物12类类临床试验申请的综合评价临床试验申请的综合评价工作工作药审中心介绍 化药临床一部化药临床一部n负责精神障碍、镇痛、麻醉科、内分泌、抗风负责精神障碍、镇痛、麻醉科、内分泌、抗风湿、免疫、呼吸系统及抗过敏、抗肿瘤、血液湿、免疫、呼吸系统及抗过敏、抗肿瘤、血液病、医学影像学等的临床研究资料的技术审评病、医学影像学等的临床研究资料的技术审评工作工作n负责上述治疗领域化学药品负责上述治疗领域化学药品14类类注册申请等注册申请等的评价工作的评价工作药审中心介绍 化药临床二部化药临床二部n负责神经系统、循环系统
16、、肾脏负责神经系统、循环系统、肾脏/泌尿系统、泌尿系统、生殖系统、消化系统、抗感染、电解质酸碱平生殖系统、消化系统、抗感染、电解质酸碱平衡及营养药、扩容药、皮肤科、五官科、器官衡及营养药、扩容药、皮肤科、五官科、器官移植、外科等的临床研究资料的技术审评工作移植、外科等的临床研究资料的技术审评工作n负责对上述治疗领域化学药品负责对上述治疗领域化学药品14类类注册申请注册申请等的综合评价工作等的综合评价工作药审中心介绍中心审评任务序列中心审评任务序列n新药临床试验申请（新药临床试验申请（IND)新药新药1、2类临床试验申请、国际多中心临床试类临床试验申请、国际多中心临床试验申请验申请 n新药生产上
17、市申请新药生产上市申请(NDA)申报上市的化药注册分类申报上市的化药注册分类14药审中心介绍中心审评任务序列中心审评任务序列n验证性临床试验申请验证性临床试验申请 申报临床的化药注册分类申报临床的化药注册分类34 n仿制药及改剂型申请（仿制药及改剂型申请（ANDA）化药注册分类化药注册分类5和和6 药审中心介绍中心审评任务序列中心审评任务序列n补充申请补充申请n进口再注册申请进口再注册申请药审中心介绍审评程序：相对应不同类型的审评任务审评程序：相对应不同类型的审评任务n新药临床试验申请和新药生产上市注册申请采新药临床试验申请和新药生产上市注册申请采用多专业用多专业平行审评程序平行审评程序n化学
18、仿制药注册申请一般采用一个部门化学仿制药注册申请一般采用一个部门单专业单专业审评程序审评程序 药审中心介绍审评程序：相对应不同类型的审评任务审评程序：相对应不同类型的审评任务 n补充申请根据其变更类型可采用补充申请根据其变更类型可采用单专业审评程单专业审评程序及序及简易审评程序简易审评程序。单专业审评的品种如遇多。单专业审评的品种如遇多专业问题可启动专业问题可启动序贯审评程序序贯审评程序 药审中心介绍 审评程序审评程序 药学部门药学部门 临床部门临床部门 药理毒理部门药理毒理部门（如：参审报告部门）（如：参审报告部门）（如：主审报告部门）（如：主审报告部门）（如：参审报告部门）（如：参审报告部
19、门）主审审评员主审审评员 参审审评员参审审评员 主审审评员主审审评员 参审审评员参审审评员 主审审评员主审审评员 参审审评员参审审评员 主审审评员主审审评员 主审审评员主审审评员 主审审评员主审审评员 综合综合 综合综合 综合综合 专业审评意见专业审评意见 专业审评意见专业审评意见 专业审评意见专业审评意见 标准说明书相关内容标准说明书相关内容 标准标准 标准标准 审评部长审核审评部长审核 审评部长审核审评部长审核 审评部长审核审评部长审核专业审评阶段专业审评阶段 主审报告人主审报告人综合审评阶段综合审评阶段 综合综合 技术审评报告技术审评报告 完整标准说明书完整标准说明书 主审报告部主审报告
20、部 中心领导中心领导技术审核技术审核 部长审核部长审核 审核审核药审中心介绍药品审评三要素药品审评三要素n安全安全可被接受的可被接受的n有效有效可被认识的可被认识的n质量质量可被保证的可被保证的药审中心介绍 药品审评工作药品审评工作n在全面采集申请人提交的研究数据信息的基础在全面采集申请人提交的研究数据信息的基础上，充分进行文献调研，并依据已有的相关上，充分进行文献调研，并依据已有的相关技技术指导原则术指导原则和和技术标准技术标准、共性问题处理原则共性问题处理原则等等对所审品种提出处理意见对所审品种提出处理意见n收集、整理专业审评中发现的重大问题、共性收集、整理专业审评中发现的重大问题、共性问
21、题、疑难问题等，提出初步的处理意见和建问题、疑难问题等，提出初步的处理意见和建议议内容n药品注册概述n药审中心介绍nCDECDE学习体会学习体会CDE学习体会 时限问题时限问题 在核查/检查报告、检验报告/复核意见送达CDE后，中心的工作时限才开始计时（若核查报告、检验报告存在问题，直接不审评了）CDE学习体会 质量标准格式问题质量标准格式问题 CTD格式的申报资料仍需提供ChP格式的药品标准。同理，在送省所进行注册检验时也需提供。CDE学习体会 审评理念的理解审评理念的理解 不单单关注质量标准研究资料的审评（终点控制），更加重视生产过程控制的研究资料的审评（过程控制）。同理，在送省所进行注册
22、检验时也需提供相关研究资料（在标准复核中对项目设置的合理性等进行评价时需要）CDE学习体会 质量标准的认识质量标准的认识n质量标准的项目包括安全性指标、有效性指标、工艺性指标n质量标准的组成要素：项目、方法、限度nCTD格式引入了“放行标准和货架期标准”CDE学习体会 对照药品的认识对照药品的认识n无论哪家的申报资料均显示：研制产品的质量均优于对照药品（原研制剂）。而实际临床使用效果却不如对照药品，为什么？nCDE考虑：引入第三方验证进行质量检验及对某些结论性的结果进行验证。CDE学习体会 稳定性研究稳定性研究“显著变化显著变化”的理解的理解 原料药原料药n性状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出
23、标准规定，晶型、水分等超出标准规定 n含量测定超出标准规定 n有关物质如降解产物、异构体等超出标准规定 n结晶水发生变化 CDE学习体会 稳定性研究稳定性研究“显著变化显著变化”的理解的理解 制剂制剂n含量测定中发生5%的变化 n任何一个降解产物超出标准规定 n性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定 npH值超出标准规定 n制剂溶出度或释放度超出标准规定CDE学习体会 稳定性研究自身对照法的思考稳定性研究自身对照法的思考 稳定性研究中采用自身对照法考察有关物质变化时，由于主药本身含量也会降低，因此以主药自身对照作为杂质计算的
24、方法会影响杂质测定结果的准确性，尤其对于稳定差的药物，主药降解显著，对杂质计算结果会产生更大影响 CDE学习体会 临床批件的认识临床批件的认识n临床批件与批准生产上市没有必然的因果关系n临床批件仅仅是对立题依据的认可CDE学习体会 CDEn数据库（BP、USP、药用辅料、溶出度、说明书、质量标准、批准文号等）齐全，助于审评n以往审评意见（可查询是否首家申报？多少家申报？学习他人的审评经验等）电子化、信息化我所思考：n对质量标准数据库化，以便于查阅、复核（21世纪都过去十年了！）n对我所起草的复核意见等进行电子化、信息化，便于查阅学习，促进试验人员复核水平的提高，可以进行品种复核意见的模板化信息
25、支持系统信息支持系统CDE学习体会 u 国家药品标准，是指国家食品药品监督管理局颁布的中华人民共和国药典、药品注册标准和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求u 药品注册标准，是指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。药品注册标准不得低于中国药典的规定我所思考：u 药品注册标准是否属于国家标准？药品注册标准属于企业标准（包括国产药品YB、进口药品J），CDE对申请人申报的质量标准进行了技术审核 中国药典、部颁标准、局颁标准属于药品国家标准，药典委进行审核质量标准质量标准CDE学习体会 u 标准提高的主体是国家还是
26、生产企业？标准提高工作是国家行为，企业应积极参加：关注药典委网站、与起草标准的检验所进行联系（提供样品、反馈标准执行中发现问题等信息）、争取主动u 标准高低的评价依据，仅仅是限度指标，还是结合工艺？典型的问题：溶出度的评价 现阶段的标准提高工作就是严格含量的限度，提高有关物质的限度、增订安全性指标（当时的科学认知水平没有意识到的相关项目）及进行标准的统一质量标准质量标准CDE学习体会 u 药典标准：一经颁布实施，其同品种的上版标准或其原国家标准即同时停止使用（药典凡例）u 凡中国药典收载的品种，自执行之日起，原收载于历版药典、卫生部颁布药品标准、国家食品药品监督管理局颁布新药转正标准和地方标准
27、上升国家标准的同品种药品标准同时废止。药品注册标准不符合中国药典有关要求的，药品生产企业应按药品注册管理办法的有关规定提出补充申请（国家局发布实施新版药典有关事宜）质量标准质量标准CDE学习体会样品检验 药品检验所按照申请人申报或者国家食品药品监督管理局核定的药品标准对样品进行的检验 药品标准复核 药品检验所对申报的药品标准中检验方法的可行性、科学性、设定的项目和指标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作 药品注册检验药品注册检验CDE学习体会我所思考：进行标准复核时，除进行样品检验外，还应当根据药物的研究数据（与生产企业自检数据的比对）、国内外同类产品的药品标准（进行标准的比对）和国家
28、有关要求（如药典附录），对药物的药品标准（概述评价）、检验项目（方法学的验证，包括可行性评价）等提出复核意见药品注册检验药品注册检验CDE学习体会我所思考n安全性指标：如有关物质、残留溶剂、金属催化剂等 重点考察方法的有效性（假如存在，能否检出）：专属性、检测限、准确性药品注册检验药品注册检验CDE学习体会我所思考n有效性指标：如溶出度、含量、均匀度等 重点考察方法的适用性（假如药品的质量存在差异，能否区分出）：专属性、准确性、耐用性；溶出度的评价？（与对照药品比对，计算f2因子）药品注册检验药品注册检验CDE学习体会我所思考n工艺性指标：如氯化物、铁盐等；某些特杂的质控。具体问题具体分析药品
29、注册检验药品注册检验CDE学习体会我所思考n标准的可行性、可操作性存在问题 如实上报CDE还是帮助企业解决问题？若帮助解决，申报资料中相关研究资料如何处理？药品注册检验药品注册检验CDE学习体会我所思考n个人倾向如实上报CDE，由其进行决策。因为复核就是对其进行实验室的评价：包括可行与不可行药品注册检验药品注册检验CDE学习体会我所思考n审评体会：若非重大缺陷，药检所修订的复核意见一般认可（忽略或发补酌情考虑省所复核意见）；若为重大缺陷（典型的项目就是有关物质、溶出度），一般就不批准了。药品注册检验药品注册检验CDE学习体会体会与理解体会与理解实实在在做研究的企业真的不容易！任重道远，仍需努力！希望就在前方！谢谢
