1、胆固醇与动脉粥样硬化新认识胆固醇与动脉粥样硬化新认识的危险分层策略六,富含富含TG富含胆固醇，富含胆固醇，容易进入内皮下容易进入内皮下18411841年年,Vogel,Vogel证实动脉粥样斑块中存在胆固证实动脉粥样斑块中存在胆固醇。醇。19071907年前苏联的病理学家首次提出年前苏联的病理学家首次提出:胆固醇与胆固醇与ASAS直接相关。直接相关。19131913年年AntischkowAntischkow和和ChalatowChalatow首次证实首次证实:给兔给兔喂胆固醇喂胆固醇,可在短时间内产生可在短时间内产生ASAS。LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层。颗粒小，可透过内膜，进
2、入动脉内皮下层。巨噬细胞摄入巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，后者融合并变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）。（脂质池）。相关性强：相对危险度（相关性强：相对危险度（RRRR）2 2；或比值比（或比值比（OROR）3 3有剂量有剂量-效应关系效应关系时相顺序确切时相顺序确切生物学依据充分生物学依据充分不同的研究中，结论一致不同的研究中，结论一致真正源于人体试验真正源于人体试验CRP=C-reactive protein;LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.Libby P
3、.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.单核细胞单核细胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化的氧化的LDL-C斑块破裂斑块破裂平滑肌细胞平滑肌细胞CRP斑块不稳定斑块不稳定和血栓形成和血栓形成氧化氧化炎症炎症内皮功能受损内皮功能受损内皮功能失调炎症/氧化斑块形成不稳定斑块破裂和血栓形成Libby P.Lancet.1996;348:S4-S7.l急性缺血（急性缺血（ACS）患者常有多个不稳定斑块或患者常有多个不稳定斑块或“易损易损”斑块，斑块，炎症广泛存在炎症广泛存在l不稳定
4、斑块或不稳定斑块或“易损易损”斑快通常不会发生在斑快通常不会发生在“严重严重”的狭窄部分，的狭窄部分，局部治疗（局部治疗（PCI,CABG）可以改善症状、缓解心绞痛，但是可以改善症状、缓解心绞痛，但是只能只能针对单一重度管腔狭窄，同一动脉或不同动脉常常还有其它不稳针对单一重度管腔狭窄，同一动脉或不同动脉常常还有其它不稳定斑块。定斑块。l除了血管重建术，还需要全身除了血管重建术，还需要全身/系统治疗（他汀）以稳定斑块，系统治疗（他汀）以稳定斑块，预防预防MI，卒中，减少再次卒中，减少再次PCI/CABG，并延长生命并延长生命不稳定斑块！不稳定斑块！稳定斑块稳定斑块Falk E,et al.Cir
5、culation.1995;92:657-671.Ambrose et al.1988Nobuyoshi et al.1991Giroud et al.199270%50 70%50%14%18%68%Stenosis prior to MIMI patients(n)MI patients(n)0102030405060708090100Little et al.1988Source:Glagov et al.,N Engl J Med,1987.3.1 mm3.1 mm 斑块总体积或总负荷概念斑块总体积或总负荷概念GottoGotto AM AM JrJr,et al.,et al.Cir
6、culation.Circulation.1990;81:1721-1733.1990;81:1721-1733.CastelliCastelli WP.WP.Am J Med.Am J Med.1984;76:4-12.1984;76:4-12.血清胆固醇血清胆固醇(mg/dl)mg/dl)总胆固醇水平减少总胆固醇水平减少1%1%冠心病危险性减少冠心病危险性减少2%2%血清胆固醇血清胆固醇(mg/dl)mg/dl)Framingham 研究研究(n=5209)l多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662)总胆固醇水平升高总胆固醇水平升高1%1%冠心病危险性增加冠心病危险性增加2%
7、2%Data are from the Seven Countries Study of 12,467 men from Southern European Countries,the USA and Japan.Verschuren WM et al.JAMA 1995;274:131136.Data from the Shanghai study,conducted in 9021 Chinese people with 813 years follow up.Data from the Shanghai study,conducted in 9021 Chinese people wit
8、h 813 years follow up.Numbers of deaths from CHD in each baseline cholesterol group are shown with vertical lines Numbers of deaths from CHD in each baseline cholesterol group are shown with vertical lines that represent one standard deviation.that represent one standard deviation.Chen Z Chen Z et a
9、let al.BMJBMJ 1991;303:276282.1991;303:276282.166.3166.3(4.3)(4.3)206.1206.1(5.33)(5.33)163.9163.9(4.24)(4.24)203.7203.7(5.27)(5.27)0 02 24 46 68 8 1984-19991984-1999北京人群血清总胆固醇升高北京人群血清总胆固醇升高1mmol/L 1984 1999 1984 1999 男性男性 女性女性TC mg/dl(mmol/L)40mg 40mgCirculation J Critchley,J Liu D Zhao 2004 110:12
10、36-1244-1000010002000增加了增加了1822例死亡例死亡 危险因素的增加危险因素的增加 糖尿病糖尿病 19%BMI 4%吸烟吸烟 1%AMI 治疗治疗 41%降压治疗降压治疗 24%二级预防二级预防 11%心衰心衰 10%心绞痛应用阿司匹林心绞痛应用阿司匹林 10%心绞痛心绞痛:CABG&PTCA 2%20001984治疗改善减少了治疗改善减少了642例死亡例死亡Circulation J Critchley,J Liu D Zhao 2004 110:1236-1244WOS:NEJM 1995;333:1301-1307CARE:NEJM 1996;335:1001-10
11、09LIPID:NEJM 1998;339:1349-13574S:Lancet 1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA 1998;279:1615-1622无冠心病无冠心病胆固醇不高胆固醇不高LDL-C降低降低3525322623事件降低事件降低3424233135*可信限未报告95%CI,14%-41%.95%CI,16%-37%.95%CI,12%-31%.Hebert PR et al.JAMA.1997;278:313-21.-30-33-29-28-22-40-30-20-100LDL-C脑卒中总死亡率%*非致死性/致死性冠心病心血管疾病死亡率P=0.048阿
12、托伐他汀80mg安慰剂0510150481216从双盲研究开始到发生事件的时间(周)16累积事件发生率（）累积事件发生率（）主要终点事件发生率主要终点事件发生率Schwartz GG,ET AL.JAMA.2001 Apr 4;285(13):1711-8.曲线在曲线在1个月就分离个月就分离立普妥立普妥80mg组：组：124（3.2）72（1.9）安慰剂组：安慰剂组：124（3.2）135（3.5）0死亡或主要心血管事件（）20253015105036912151821242730随访月数16P=0.005立普妥80mg 降至降至62 mg/dL 普伐他汀40mg 降至降至95mg/dL Ch
13、ristopher P.Cannon,et al.N ENGL J MED 350;15.曲线很早就分离，并且获益持续到研究结束曲线很早就分离，并且获益持续到研究结束入选患者入选患者l 14 个国家的个国家的250 个中心个中心l 3575 岁岁l 在近在近5年发生过主要冠脉年发生过主要冠脉事件事件l LDL 130250 mg/dLl TG 600 mg/dL主要终点主要终点:主要冠脉事件主要冠脉事件 (冠心病死亡，非致死性冠心病死亡，非致死性MI)750 events or 5 years10,000 名患者名患者8 weeksLDL-C 130 mg/dL结束结束筛查筛查03122436
14、4860406080100120140160月月LDL Cholesterol(mg/dL)200 10 mg(n=5006)80 mg(n=4995)La Rosa NEJM 2005;352101mg/dl77mg/dl0.150.100.050.00主要心血管事件（主要心血管事件（%）年年0123456HR=0.78(0.69-0.89)P0.001LaRosa NEJM 2005 35210mg 阿托伐他汀阿托伐他汀80mg 阿托伐他汀阿托伐他汀0.040.030.010.00致死或非致死性脑卒中致死或非致死性脑卒中 (%)年年0123456HR=0.75(0.59-0.96)P=0.
15、0020.02LaRosa NEJM 200580mg 阿托伐他汀阿托伐他汀10mg 阿托伐他汀阿托伐他汀4S-PCARE-PLIPID-P4S-SLIPID-SCARE-SHPS-SHPS-P2520151050S=他汀治疗他汀治疗 P=安慰剂治疗安慰剂治疗发生发生CHD事件的患者比例事件的患者比例辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀立普妥立普妥LDL-C,mg/dL(mmol/L)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)70(1.8)计划随访计划随访5.5年年8,888 名名患者患者Atorvastatin 80 mg/da
16、ySimvastatin 20 mg/day(titrated to 40 mg if required)l来自斯堪的那维亚和荷兰的190个研究中心l确诊为 CHD的患者l既往曾因MI住院，并适合他汀治疗患者群患者群主要终点主要终点l主要冠心病事件（冠心病死亡，非致死性心肌梗死，心脏骤停复苏）次要终点次要终点l主要心血管事件l所有冠心病事件l所有心血管事件Pedersen TR et al.Am J Cardiol.2004;94:720-724前瞻性随机开放盲终点（前瞻性随机开放盲终点（PROBEPROBE）0481216012345累积危险(%)时间(年)辛伐他汀立普妥HR,0.89;95
17、%CI,0.78-1.01;P=.07主要终点：主要终点：主要冠脉事件有进一步降低的趋势主要冠脉事件有进一步降低的趋势，P=0.07主要冠脉事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏11%P=0.07Pedersen TR et al.JAMA 2005;294:2437-2444.*主要心血管事件主要心血管事件=CHD死亡死亡,非致死非致死MI,心脏骤停复苏，心脏骤停复苏，致死和非致死脑卒中致死和非致死脑卒中 Atorvastatin is not indicated for secondary prevention of CHD.Reproduced from LaRosa JC
18、et al.N Engl J Med.2005;352:1425-1435,with permission.Reproduced from Pedersen TR et al.JAMA.2005;294:2437-2445,with permission.Years Since RandomizationMajor CV Event Cumulative Hazard(%)0123450481216HR=0.87,P=.02Simvastatin 20 mg to 40 mgAtorvastatin 80 mgHR=0.78,P.001051015Atorvastatin 10 mgAtorv
19、astatin 80 mgMajor CV Event Cumulative Hazard(%)0123456Years Since Randomization22%RRR13%RRRAtorvastatin is not indicated for secondary prevention of CHD.Reproduced from Cannon CP et al.N Engl J Med.2004;350:1495-1504,with permission.Reproduced from Pedersen TR et al.JAMA.2005;294:2437-2445,with per
20、mission.Years Since RandomizationAny CHD Cumulative Hazard(%)012345010203040HR=0.84,P.001Simvastatin 20 mg to 40 mgAtorvastatin 80 mg30051015202536912151821242730Months Of Follow-Up0HR=0.84,P=.005Death Or Major CV Event(%)Pravastatin 40 mgAtorvastatin 80 mg16%RRR16%RRR*所有所有CHD事件事件=主要冠脉事件，主要冠脉事件，血管重建
21、术血管重建术，不稳定心绞痛住院不稳定心绞痛住院*总死亡率总死亡率,MI,血管重建术血管重建术，不稳定心绞痛不稳定心绞痛住院，脑卒中住院，脑卒中Wiviott et al,JACC.2005;Vol 46:1411-16.治疗后的LDL-C(mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=63140N=193P值主要终点结果总死亡率1.11.41.30.50.59CHD死亡0.50.50.60.00.06心肌梗死1.00.70.50.60.009脑卒中0.80.90.61.60.32主要复合终点26.122.220.420.40.10Wiviott et al,JACC.20
22、05;Vol 46:1411-16.治疗后的LDL-C(mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=6313XUNL2.30.71.91.00.18CK10XUNL000.300.45肌溶解00001.0肝脏安全性Wiviott et al,JACC.2005;Vol 46:1411-16.治疗后的LDL-C(mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=631150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）加用胆固醇吸收抑制剂）6 6个月个月IVUS主要终点主要终点:通过通过IVUS测定罪犯血管非测定罪犯血管非PCI部位斑块体部位斑块体积变化的百分数积变
23、化的百分数IVUSOkazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-686个月间平均百分比改变Okazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-68p0.0001立普妥组：LDL-C 124.670.0mg/dL对照组：LDL-C 123.119.4mg/dL阿托伐他汀阿托伐他汀 80mgl入选患者 冠心病患者655患者患者普伐他汀普伐他汀 40mg18 个个月月IVUSIVUS阳性阳性对照对照进展逆转2.7%*-0.4%#普伐他汀40mg阿托伐他汀80mg*与基线相比有显著进展与基线相比有显著进展P=0.001#与基线相比无
24、显著差异P=0.95Steven E.Nissen,et al.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024立普妥80mg组：LDL-C，150.2 79mg/dL普伐他汀40mg组：LDL-C，150.2 110mg/dL%LDL-C百分比改变20151050-5-10-15斑块体积改变,mm3-80-70-60-50-40-30-20-1001020两治疗组(n=502)如不计使用何种药物，要阻断动脉粥样硬化进展，需要将如不计使用何种药物，要阻断动脉粥样硬化进展，需要将LDL-C降低至少降低至少50虚线显示均值的 95%置信区间的上下限极高危(Very high risk)
25、存在确立的冠心病，加以(1)多种重要危险因子，尤其糖尿病(2)严重和控制不良的危险因子，尤其是继续吸烟(3)代谢综合征的多种危险因子(尤其是TG 200mg/dL+非HDL-C130mg/dL且HDL-C20%中度高危(Moderately high risk)2+危险因子(10年危险 10-20%)中度危险(Moderate risk)2+危险因子(10 年危险 20%)100(2.6)可选:100(2.6)100(2.6):考虑选用药物中度高危 2+危险因子(10年危险10-20%)130(3.36)可选:130(3.36)100-129(2.6-3.34)考虑选用药物中度危险 2+危险因
26、子(10年危险10%)160(4.13)低度危险 0-1 risk factor 190(4.91)160-189(4.13-4.89):考虑选用药物Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239()内为内为mmol/L药 物剂量，mg/日LDL降低，阿托伐他汀10 39洛伐他汀40 31普伐他汀40 34辛伐他汀2040 3541氟伐他汀40802535*所估计的LDL-C降低幅度是基于各产品美国FDA批准的产品说明书 这些药物可用到最大剂量80mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C6。NCEP Report.Circulation.200
27、4:110;227-39l短期用药短期用药?l长期坚持？长期坚持？5858项他汀临床试验（治疗者项他汀临床试验（治疗者7635976359；安慰者；安慰者7196271962）显示：）显示：LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多）越多Law MR.BMJ,2003;326:142358项他汀临床试项他汀临床试验（治疗者验（治疗者76359；安慰者；安慰者71962）显示：）显示：LDL-C降低幅度降低幅度越大，时间越长越大，时间越长、心脏事件减少、心脏事件减少（%）越多）越多流行病学：血胆固醇与缺血性脑卒中相关大规模他汀类临床试验证实：降
28、胆固醇治疗减少缺血性脑卒中发生,而不增加脑出血SPARCL研究表明：强化降脂对非冠心病卒中患者的再发出血性卒中增多，但使用阿托伐他汀治疗总体是获益的IsoIso H,et al.H,et al.N N EnglEngl J Med.J Med.1989;320:904-910.1989;320:904-910.大部分卒中为缺血性卒中大部分卒中为缺血性卒中缺血性卒中出血性卒中88%12%发生率8-12%36-37%010203040卒中后30天死亡率(%)死亡率American Heart Association Heart Disease and Stroke Statistics2005 U
29、pdate1.21.11.00.90.80.70.60.50.40.30.2-10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 -55LDL-C降低百分比(%)Amarenco P et al.Stroke.2004;35:2902-2909.Odds ratios,nonlog-scale循证医学：脑卒中风险与循证医学：脑卒中风险与LDL-C降低幅度的降低幅度的关系关系LDL-C每降低每降低10，脑卒中危险降低，脑卒中危险降低15.6%Small TrialsGREACECARE4SASCOTT-LLAHPSLIPIDALLHAT-LLTGISSIPost-CABGPRO
30、SPERWOSCOPSAFCAPS/TexCAPSMIRACL *主要血管事件包括非致死性心梗，冠心病死亡，血管再通手术，及脑卒中主要血管事件包括非致死性心梗，冠心病死亡，血管再通手术，及脑卒中Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.脑卒中类别脑卒中类别所有脑卒中所有脑卒中缺血性缺血性出血性出血性未知未知任何主要血管事件任何主要血管事件*降低降低25%p0.0001降低降低24%p0.00010.40.6 0.81.0 1.21.4危险性比值和危险性比值和95%可信区间可信区间 辛
31、伐他汀辛伐他汀安慰剂安慰剂更好更好更好更好双盲阶段 全球205个中心 6个月内确诊过卒中/TIA 无CHD史 LDL-C100mg/dl且190mg/dl阿托伐他汀80mg/天安慰剂TIA短暂性脑缺血；CHD冠心病；LDL-C低密度脂蛋白胆固醇The SPARCL Investigators.Cerebrovasc Dis.2003;16:389-395The SPARCL Investigators.N Engl J Med.2006;355:549-559SPARCL研究设计研究设计：Stroke Prevention by AggressiveReduction in Cholester
32、ol Levels)积极降胆固醇预防卒中再发积极降胆固醇预防卒中再发入选患者n4,731主要终点首次发生致死或非致死脑卒中的时间2016128事件(%)阿托伐他汀N23654阿托伐他汀N2365安慰剂N2366安慰剂N236611.2%13.1%14.1%17.2%P=0.03P=0.002主要冠脉事件缺血性卒中出血性卒中无法归类的卒中0卒中卒中和主要冠脉事件The SPARCL Investigators.N Engl J Med.2006;355:549-559阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/天显著降低近期发生过卒中或天显著降低近期发生过卒中或TIA而无而无冠心病患者的再发卒中危险（冠心病患
33、者的再发卒中危险（16RR，P0.03）阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/天同时降低主要冠脉事件（天同时降低主要冠脉事件（35RR，P0.003）、）、冠心病事件（冠心病事件（42RR，P0.001）和和血管血管重建术（重建术（45RR，P0.001）虽然阿托伐他汀组出血性卒中增多，但使用阿托伐他汀虽然阿托伐他汀组出血性卒中增多，但使用阿托伐他汀治疗总体是获益的治疗总体是获益的阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/天耐受性良好，肝脏和肌肉不良事件发天耐受性良好，肝脏和肌肉不良事件发生率低生率低SPARCL这一独特的里程碑研究证实，阿托伐他汀这一独特的里程碑研究证实，阿托伐他汀80mg/天，显著降低近期发生
34、过卒中天，显著降低近期发生过卒中/TIA而无冠心病史患而无冠心病史患者的再发卒中风险者的再发卒中风险The SPARCL Investigators.N Engl J Med.2006;355:549-559结结 论论(年度年度)68/10万万146/10万万升高升高115%(年度年度)56/10万万31/10万万降低降低45%美国心脏病学杂志主编美国心脏病学杂志主编RobertsRoberts教授教授 对对他汀类药物评价：他汀类药物评价：“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患
35、者要充分应用这类药物心病患者要充分应用这类药物”。因为他汀是目前降低因为他汀是目前降低LDLC最有效的一类药物。最有效的一类药物。In the management of atherosclerotic vascular In the management of atherosclerotic vascular disease,disease,statinstatin drugs have already surpassed drugs have already surpassed all other classes of medicines in reducing the all other
36、 classes of medicines in reducing the incidence of the major adverse outcomes of incidence of the major adverse outcomes of death,heart attack,and stroke.death,heart attack,and stroke.在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要不良结果如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越主要不良结果如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。所有其他类的药物。Topol
37、EJ.N Engl J Med,2004:April 8；350：1562-1564lLDL-C是动脉粥样硬化的首要危险因素，是动脉是动脉粥样硬化的首要危险因素，是动脉粥样硬化的病因粥样硬化的病因l大量循证医学研究证实：降低大量循证医学研究证实：降低LDL-C能显著降低能显著降低心脑血管疾病风险心脑血管疾病风险l他汀类是目前最强效降低他汀类是目前最强效降低LDL-C的药物，是针对的药物，是针对动脉粥样硬化的病因治疗动脉粥样硬化的病因治疗NCEP,Adult Treatment Panel III.JAMA.2001;285:2486-2497.l治疗极高TG 500 mg/dL(5.64mmo
38、l/L)l治疗的目标:预防急性坏死性胰腺炎l通常需服用降低烟酸类或贝特类尽快降低TGl不是导致动脉粥样硬化的直接原因不是导致动脉粥样硬化的直接原因l缺乏降低缺乏降低TG减少心血管事件的循证证据减少心血管事件的循证证据l波动大波动大 检测变异大检测变异大 同一个体变化可达同一个体变化可达20%l受饮食影响显著受饮食影响显著l减重、控制总热量对于减重、控制总热量对于TG降低很重要降低很重要l糖尿病患者糖尿病患者TG受血糖的影响明显受血糖的影响明显lTG 200 499mg/dL(2.265.63mmol/L)l主要目标：主要目标：LDL-C达标达标l非-HDL 胆固醇:次级目标非-HDL 胆固醇=
39、VLDL-C+LDL-C=(总胆固醇 HDL-C)非-HDL胆固醇目标值:LDL-C目标值+30 mg/dLl可选择降低可选择降低LDL-C同时降同时降TG明显的他汀，如阿托伐他汀，明显的他汀，如阿托伐他汀，可降可降TG19%-37%。NCEP,Adult Treatment Panel III.JAMA.2001;285:2486-2497.l流行病学显示：低流行病学显示：低HDL-C是冠心病及动脉粥是冠心病及动脉粥样硬化的危险因素样硬化的危险因素l升高升高HDL-C减少心血管事件的循证证据结果减少心血管事件的循证证据结果不一致，尚需积累不一致，尚需积累l目前还没有非常有效的升高目前还没有非常有效的升高HDL-C的药物的药物HDL-C40mg/dL(1.03mmol/L)的处理的处理l治疗的首要目标是治疗的首要目标是LDL-C达标达标l减轻体重，增加体力活动减轻体重，增加体力活动(如果存在代谢综合征如果存在代谢综合征)l非非-HDL-C是治疗的次级目标是治疗的次级目标(如果如果TG 200 mg/dL)l可考虑在他汀治疗基础上合用烟酸类或贝特类可考虑在他汀治疗基础上合用烟酸类或贝特类(对于冠心病或冠心病等危症对于冠心病或冠心病等危症)NCEP,Adult Treatment Panel III.JAMA.2001;285:2486-2497.谢谢 谢！谢！
