1、第第 15 章章第第 2 节节-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素（-lactam antibiotics）学习目标学习目标1掌握掌握青霉素的抗菌作用机制、抗菌作用青霉素的抗菌作用机制、抗菌作用和用途、不良反应和药疗须知。和用途、不良反应和药疗须知。2了解半合成青霉素、头孢菌素的特点。了解半合成青霉素、头孢菌素的特点。讲授内容讲授内容l一、一、-内酰胺类抗生素的概述内酰胺类抗生素的概述l二、青霉素类抗生素二、青霉素类抗生素 l三、头孢菌素类抗生素三、头孢菌素类抗生素 1、青霉素类抗生素 2、头孢菌素类抗生素 3、非典型的-内酰胺类抗生素化学结构抗菌机制、耐药机制基本相同。一、一、-内酰胺类抗生素的概
2、述内酰胺类抗生素的概述 CHOCNHABCSNOCOOHCH3CH3CHCHCRamidasepenicillinaseNHR2CSNABOOR1COO-1、基本结构、基本结构-内酰胺环内酰胺环u 抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成 杀菌杀菌u 激活细菌自溶酶激活细菌自溶酶 细菌自溶细菌自溶 2、抗菌作用机制、抗菌作用机制 粘肽交粘肽交叉联结叉联结 粘肽粘肽(二糖十肽二糖十肽)细胞壁细胞壁转肽酶转肽酶-内酰胺环内酰胺环+PBPS自溶酶活化自溶酶活化 抑抑 制制水分内渗水分内渗菌体膨胀、变形菌体膨胀、变形缺损缺损细菌裂解、死亡细菌裂解、死亡给药前给药前给药后给药后PG对葡萄球菌
3、的杀菌作用对葡萄球菌的杀菌作用抗菌特点：抗菌特点：1.对对 G作用强，对作用强，对G作用弱作用弱2.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱3.对人和哺乳动物细胞无影响对人和哺乳动物细胞无影响人体细胞没有细胞壁，不受人体细胞没有细胞壁，不受-内酰胺类抗菌药内酰胺类抗菌药的影响，故对人体几无毒性的影响，故对人体几无毒性细菌对-内酰胺类抗生素的耐药性在临床上非常普遍：u 产生水解酶产生水解酶-内酰胺酶内酰胺酶u 靶位结构靶位结构PBPs发生改变发生改变u 细菌细胞壁或外膜细菌细胞壁或外膜通透性改变通透性改变u 增强药物外排增强药物外排u 细菌自溶酶减少细菌自溶酶
4、减少3、细菌耐药机制、细菌耐药机制 二、青霉素类抗生素二、青霉素类抗生素 分类分类 天然青霉素天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，有生物合成，有F、G、K、X 及双氢及双氢F等成分，等成分，其中以青霉素其中以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床；产量高，用于临床；半合成青霉素半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。天然青霉素母核上的侧链而获得。青霉素的发明青霉素的发明青霉素发明者、英青霉素发明者、英国科学家国科学家弗莱明弗莱明澳大利亚物理学家澳大利亚物理学家霍华德霍华
5、德.弗弗罗里罗里因进行青霉素化学制剂的因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明、钱恩同获研究，而与弗莱明、钱恩同获19451945年诺贝尔生理学和医学奖年诺贝尔生理学和医学奖 （一）天然青霉素（一）天然青霉素 青霉素青霉素 G（Penicillin G）第一个用于临床的抗生素第一个用于临床的抗生素 性质：性质：不稳定不稳定（1）水溶液易失效并产生致敏物，故）水溶液易失效并产生致敏物，故临用前配制临用前配制；（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：特点：不耐酸、不耐酶、窄谱不耐酸、不耐酶、窄谱【体内过程体内过程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，
6、、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴需肌注或静滴；2、分布：主要分布于细胞外液，分布广泛，不易、分布：主要分布于细胞外液，分布广泛，不易透过血脑屏障，但透过血脑屏障，但脑膜发炎脑膜发炎时脑脊液可达有效时脑脊液可达有效浓度；浓度；3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌；经肾小管分泌；【抗菌谱抗菌谱】窄谱窄谱对对GG+球菌、球菌、GG+杆菌、杆菌、G G-球菌，螺旋体、球菌，螺旋体、放线菌有效。放线菌有效。对对GG-杆菌无效。杆菌无效。对真菌、病毒、衣原体、支原体、立克对真菌、病毒、衣原体、支原体、立克次体及寄生虫无效。次体
7、及寄生虫无效。【抗菌作用抗菌作用】重点重点【临床应用临床应用】(1)G(1)G+球菌感染球菌感染 溶血性链球菌感染所致咽炎、扁桃溶血性链球菌感染所致咽炎、扁桃体炎；肺炎链球菌引起的大叶性肺体炎；肺炎链球菌引起的大叶性肺炎；草绿色链球菌所致心内膜炎。炎；草绿色链球菌所致心内膜炎。(2)G(2)G-球菌感染球菌感染 脑膜炎双球菌引起的脑膜炎双球菌引起的流行性脑脊膜炎。流行性脑脊膜炎。(3)G(3)G+杆菌感染杆菌感染 白喉、破伤风、炭疽病等，白喉、破伤风、炭疽病等，并同时合用相应的抗毒素。并同时合用相应的抗毒素。(4)(4)螺旋体感染螺旋体感染 钩端螺旋体病、梅毒。钩端螺旋体病、梅毒。(5)(5)
8、放线菌感染放线菌感染大叶性肺炎大叶性肺炎1.过敏反应过敏反应 主要不良反应主要不良反应 注射后注射后1-2周内出现的症状：周内出现的症状：皮肤过敏反应：药疹、粘膜水肿皮肤过敏反应：药疹、粘膜水肿血清病样反应：关节肿痛、血管神经性视水肿等血清病样反应：关节肿痛、血管神经性视水肿等 注射后立即出现的症状：注射后立即出现的症状：过敏性休克过敏性休克（5-20min内倒地不起）内倒地不起）重点重点【不良反应不良反应】表现表现喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症血管扩张导致循环衰竭，出现血管扩张导致循环衰竭，出现:血压下降、脉搏细弱、心律失常等症血压下降、脉搏细弱、心律失常等症中
9、枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症 过敏反应预防原则过敏反应预防原则 一问一问 二试二试 三观察三观察 四备急救药四备急救药过敏性休克抢救原则过敏性休克抢救原则 争分夺秒争分夺秒 2.2.青霉素脑病：大剂量快速给药可引起头痛、青霉素脑病：大剂量快速给药可引起头痛、肌肉震颤、惊厥、昏迷，称为青霉素脑病。肌肉震颤、惊厥、昏迷，称为青霉素脑病。控制用量和滴速控制用量和滴速 高渗葡糖糖和糖皮质激素防治脑水肿高渗葡糖糖和糖皮质激素防治脑水肿3.赫氏反应赫氏反应 用用PG治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过
10、速等表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理：（机理：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释 放内毒素放内毒素 预防：初次小剂量给药预防：初次小剂量给药 4.4.其他其他:局部刺激局部刺激 可出现红肿、疼痛、硬结等。可出现红肿、疼痛、硬结等。周围神经炎周围神经炎(误注入神经）误注入神经）高钾高钠血症青霉素记忆青霉素记忆“贴士贴士”窄谱杀菌青霉素，抑制合成细胞壁；窄谱杀菌青霉素，抑制合成细胞壁；过敏反应危险大，一问二试三观察。过敏反应危险大，一问二试三观察。13阳性细菌均敏感，阴性细菌仅阳性细菌均敏感，
11、阴性细菌仅“流脑流脑”；2青霉素的优缺点青霉素的优缺点优点优点：对敏感菌作用强，毒性小，价廉对敏感菌作用强，毒性小，价廉缺点：缺点：不耐酸，口服无效；不耐酸，口服无效；抗菌谱窄，对多数抗菌谱窄，对多数G-杆菌无效；杆菌无效；不耐不耐-内酰胺酶，细菌易耐药；内酰胺酶，细菌易耐药；引起过敏反应引起过敏反应PG的评价的评价（二）半合成青霉素1 1耐酸类耐酸类青霉素青霉素可可P.O.P.O.，用于，用于轻症轻症感染。感染。2 2耐酶耐酸类耐酶耐酸类苯唑西林苯唑西林 抗菌谱同青霉素，抗菌谱同青霉素，但对但对耐药金葡耐药金葡有效；有效；P.OP.O.易吸收；易吸收；与青霉素有交叉过敏反应。与青霉素有交叉过
12、敏反应。（二）半合成青霉素3 3广谱抗广谱抗GG-杆菌类杆菌类阿莫西林阿莫西林 广谱，对铜绿假单胞菌无效；广谱，对铜绿假单胞菌无效；耐酸，可耐酸，可P.O.P.O.不耐酶，对耐药金葡无效不耐酶，对耐药金葡无效 阿莫西林对阿莫西林对 伤寒沙门菌、幽门螺杆菌伤寒沙门菌、幽门螺杆菌效果较好。效果较好。4广谱抗铜绿假单胞菌类广谱抗铜绿假单胞菌类哌拉西林哌拉西林 广谱，对广谱，对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌作用强；作用强；不耐酸，须注射给药。不耐酸，须注射给药。5.5.抗革兰阴性杆菌青霉素抗革兰阴性杆菌青霉素-替莫西林替莫西林课上练习课上练习1.1.耐青霉素酶的半合成青霉素是耐青霉素酶的半合成青霉素是-。2
13、.2.可用于伤寒治疗的青霉素类药物是可用于伤寒治疗的青霉素类药物是-。3.3.属于抗铜绿假单胞菌青霉素类药物是属于抗铜绿假单胞菌青霉素类药物是-。4.4.试述对青霉素所致过敏性休克如何预防？试述对青霉素所致过敏性休克如何预防？5.5.试述对青霉素所致过敏性休克如何抢救？试述对青霉素所致过敏性休克如何抢救？三、头孢菌素类抗生素三、头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸（7-ACA），也有一个），也有一个-内酰胺环。内酰胺环。NHR2CSNABOOR1COO-与青霉素相比它有如下特点：与青霉素相比它有如下特点：1、抗菌谱广，作用
14、强、抗菌谱广，作用强2、对、对-内酰胺酶稳定，不易耐药内酰胺酶稳定，不易耐药3、过敏反应发生率低，约为、过敏反应发生率低，约为PG的的5-10%4、毒性小，主要为肾毒性、毒性小，主要为肾毒性头孢菌素的分类头孢菌素的分类根据抗菌谱、对根据抗菌谱、对-内酰胺酶的内酰胺酶的稳定性以及对稳定性以及对G-杆菌的抗菌活杆菌的抗菌活性不同，头孢菌素分为四代。性不同，头孢菌素分为四代。1.抗菌谱：抗菌谱：前三代对前三代对G+菌的抗菌力一代不如一代，菌的抗菌力一代不如一代，对对G-菌的抗菌力则一代比一代强。菌的抗菌力则一代比一代强。第四代对第四代对G+和和G-菌作用都很强。菌作用都很强。2.酶稳定性：酶稳定性：
15、对对-内酰胺酶一代比一代稳定。内酰胺酶一代比一代稳定。3.肾毒性：肾毒性：对肾的毒性一代比一代低。对肾的毒性一代比一代低。4.体内分布：体内分布：第三代和第四代都能透入脑脊液第三代和第四代都能透入脑脊液。抗菌作用特点抗菌作用特点重点重点 1、第一代、第一代主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染。轻、中度感染。代表药物代表药物 头孢噻吩头孢噻吩(cefalothin,先锋霉素先锋霉素I)头孢氨苄头孢氨苄(cefalexin,先锋霉素先锋霉素IV)口服口服 头孢唑啉头孢唑啉(cefazolin,先锋霉素先锋霉素V)头孢拉啶（先锋头孢拉啶（先
16、锋、泛捷复）、泛捷复）临床应用临床应用2、第二代、第二代主要用于敏感主要用于敏感G+和和G-菌，菌，一般一般G-杆菌杆菌感染可作感染可作首首选药选药。对。对绿脓杆菌无效绿脓杆菌无效。用于呼吸道、泌尿道、用于呼吸道、泌尿道、皮肤软组织等感染。皮肤软组织等感染。代表药物代表药物 头孢克洛（希刻劳）头孢克洛（希刻劳）头孢呋辛酯（西力欣片）头孢呋辛酯（西力欣片）头孢孟多头孢孟多对对厌氧菌厌氧菌有效有效 头孢呋辛（西力欣、力复乐、伏乐新、安可欣）头孢呋辛（西力欣、力复乐、伏乐新、安可欣）口服，口服，吸收率高吸收率高3、第三代、第三代抗菌谱广，抗菌活性强。抗菌谱广，抗菌活性强。主要用于重症耐药主要用于重症
17、耐药G-杆菌感染。杆菌感染。主要治疗主要治疗尿路感染尿路感染，以及，以及危及生命危及生命的败血症、脑膜的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎等，能炎、肺炎、骨髓炎等，能有效控制严重的铜绿假有效控制严重的铜绿假单胞菌感染单胞菌感染。对肾基本无毒性。对肾基本无毒性。代表药物：代表药物：头孢噻肟头孢噻肟(菌必灭菌必灭)头孢曲松头孢曲松(菌必治菌必治)：半衰期长，是三代头孢菌素半衰期长，是三代头孢菌素中唯一的一种长效制剂。中唯一的一种长效制剂。头孢他定头孢他定(复达欣复达欣)：目前临床应用的头孢菌素中目前临床应用的头孢菌素中对绿脓杆菌活性最强者。对绿脓杆菌活性最强者。头孢哌酮头孢哌酮(先锋必先锋必)：对大肠杆
18、菌高度亲和力，胆对大肠杆菌高度亲和力，胆汁浓度高。汁浓度高。4、第四代、第四代主要用于第三代头胞菌素耐药的主要用于第三代头胞菌素耐药的G-杆菌感染。对杆菌感染。对绿脓杆菌抗菌效果好，大多数厌氧菌有抗菌活性。绿脓杆菌抗菌效果好，大多数厌氧菌有抗菌活性。无肾毒性。无肾毒性。代表药物：代表药物：头孢甲吡唑头孢甲吡唑 头孢吡肟头孢吡肟（马斯平）：（马斯平）：对大肠杆菌、绿脓杆菌、对大肠杆菌、绿脓杆菌、阴沟杆菌、流感杆菌和淋球菌（产酶株）均高效阴沟杆菌、流感杆菌和淋球菌（产酶株）均高效1.过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏。过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏。2.肾毒性：第一代多见。
19、肾毒性：第一代多见。3.胃肠反应：恶心，呕吐。胃肠反应：恶心，呕吐。4.二重感染：长期用第三、四代及其他广谱头孢菌二重感染：长期用第三、四代及其他广谱头孢菌素偶见二重感染或肠球菌，绿脓杆菌，念珠菌的增殖素偶见二重感染或肠球菌，绿脓杆菌，念珠菌的增殖现象。现象。5.“双硫仑双硫仑”样反应：样反应：与乙醇同时应用可产生与乙醇同时应用可产生“醉酒样醉酒样”反应，服药期间或停药反应，服药期间或停药3天内忌酒。天内忌酒。不良反应不良反应三、其他三、其他-内酰胺类类碳青霉烯类 美洛培南 亚胺培南-西司他丁钠四、-内酰胺酶抑制药及其复方制剂 克拉维酸钾 舒巴坦胺培南胺培南 (imipenem)+(imipe
20、nem)+西司他丁西司他丁 泰宁泰宁氨曲南氨曲南 (aztreonam)(aztreonam)克拉维酸克拉维酸 (clavulanic acid)(clavulanic acid)+阿莫西林阿莫西林 奥格门汀，奥格门汀，+替卡西林替卡西林 泰门汀泰门汀舒巴坦舒巴坦 (sulbactam)(sulbactam)+氨苄氨苄 优立新，优立新，+头孢哌酮头孢哌酮 舒巴哌酮舒巴哌酮三唑巴坦三唑巴坦 (tazobactam)(tazobactam)+哌拉西林哌拉西林病例分析：病例分析：患儿四岁，因咳嗽、咽痛、发热到医院就诊，患儿四岁，因咳嗽、咽痛、发热到医院就诊，经诊断为急性扁桃体炎。给予青霉素肌注及其经
21、诊断为急性扁桃体炎。给予青霉素肌注及其他对症治疗。患儿从未注射过青霉素，青霉素他对症治疗。患儿从未注射过青霉素，青霉素皮试阴性，即注射青霉素皮试阴性，即注射青霉素8080万单位。因患儿吵万单位。因患儿吵闹，母亲马上带患儿回家。途中，患儿突发呼闹，母亲马上带患儿回家。途中，患儿突发呼吸困难，紫绀。母亲急忙抱着患儿到最近医院吸困难，紫绀。母亲急忙抱着患儿到最近医院就医。经抢救无效，患儿死亡。就医。经抢救无效，患儿死亡。问题：问题：1.1.该患儿的死因可能是什么？该患儿的死因可能是什么？2.2.如何预防和急救？如何预防和急救？小小 结结1.-内酰胺类抗生素共同的化学结构？内酰胺类抗生素共同的化学结构
22、？2.-内酰胺类抗生素的抗菌机理？内酰胺类抗生素的抗菌机理？3.细菌最常见的耐药机制？细菌最常见的耐药机制？4.天然青霉素为天然青霉素为_谱谱_期期_剂。剂。5.青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？6.青霉素的主要不良反应？防治措施？青霉素的主要不良反应？防治措施？最严重不良反应？首选抢救药物？最严重不良反应？首选抢救药物？7.头孢菌素的抗菌作用特点？头孢菌素的抗菌作用特点？防治：重在预防防治：重在预防u详细询问药物过敏史；详细询问药物过敏史；u用药前必须用药前必须皮试皮试；u青霉素需现配现用；静脉给药时选用适青霉素需现配现用；静脉给药时选用适宜溶媒；宜溶媒；u
23、注射青霉素后必须至少观察注射青霉素后必须至少观察2020分钟；分钟；u严格掌握适应症，避免局部用药；严格掌握适应症，避免局部用药；u必须备好急救药品和急救设备。必须备好急救药品和急救设备。第一次用药需作皮试；第一次用药需作皮试；更换批号需重作皮试；更换批号需重作皮试；停药停药3 3天以上重作皮试；天以上重作皮试；u阳性：阳性：局部红肿、肿块局部红肿、肿块1cm，痒、全身反应，痒、全身反应u注意事项：注意事项：皮试阳性者禁用青霉素皮试阳性者禁用青霉素 抢救抢救u停药；停药；u皮下或肌内注射皮下或肌内注射0.1%肾上腺素肾上腺素0.5-1.0mg，症状未，症状未明显缓解者每隔约明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次；分钟重复注射一次；u建立静脉通道，给予建立静脉通道，给予糖皮质激素、糖皮质激素、HH1 1-受体阻断剂受体阻断剂等，等，以增强疗效，防止复发；以增强疗效，防止复发；u其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。
