1、2016 ATA 甲亢指南亮点解读过去二十年，美国共发布了4版甲亢/甲状腺毒症相关指南1.Singer PA,et al.JAMA.1995 Mar 8;273(10):808-12.;2.Baskin HJ,et al.Endocr Pract.2002 Nov;8(6):457-469.;3.Bahn RS,et al.Thyroid.2011 Jun;21(6):593-646.;4.Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-421.ATA=美国甲状腺学会;AACE=美国临床内分泌医师协会甲亢和甲减患者的诊疗指南1ATA甲亢和甲减的评估和诊疗临
2、床实践指南2AACE甲状腺功能亢进症和其它原因引起的甲状腺毒症诊疗指南3ATA&AACE1995200220112016甲状腺功能亢进和其他原因导致的甲状腺毒症诊断和管理指南4ATA.根据最新循证医学证据，定期更新临床指南，对规范甲亢的诊疗及甲亢患者的临床实践具有很大的指导意义2与2011版指南相比，2016新版指南增加了推荐及证据数量2011 ATA&AACE2016 ATA1.Bahn RS,et al.Thyroid.2011 Jun;21(6):593-646.;2.Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-421.推荐数量引用参考文献201
3、1版12016版2100个358个124个678个32016版指南提出以患者为中心的最佳诊治策略的核心理念 “一旦诊断确立，负责治疗的医生和患者应当就每一种治疗选择进行开诚布公的讨论，包括治疗方法是否容易获得、获益、疾病恢复的速度、缺点、可能的副作用，以及治疗的花费。基于这些详细的分析和讨论，医生根据最佳的临床判断做出推荐，患者结合个人价值观和喜好，做出最终的决定。”Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-421.4主要内容以患者为中心的最佳诊治策略Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-421.疾病评
4、估治疗方案选择5全面评估GD的严重程度Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-421.FT3=游离三碘甲腺原氨酸;FT4=游离甲状腺激素 对所有已发现的或怀疑甲亢的患者均应进行系统全面的问诊和体格检查 甲亢症状的严重程度并不与FT3和FT4存在很强关联性，反而与年龄成负相关心脏评估可能必要，尤其对年长患者，包括：超声心动心电图24小时动态心电图或心肌灌注方面的检查甲状腺肿大的程度、阻塞症状及Graves眼病的严重程度可与甲亢的程度及症状不符6生化学评估TSH0.01mU/LT T3 3型甲亢：血清T3 而TT4和FT4正常，常在疾病早期临床型甲亢：
5、TT3、FT3和FT4升高，甲亢表现明显亚临床型甲亢：T3、T4正常，可有或无甲亢表现TSH 正常甲功正常的高甲状腺激素血症：TBG功能紊乱导致血清TT4 (通常TT3，TBG)而 无甲亢表现影响T4向T3转化的药物或状况，如胺碘酮、高剂量心得安、极高海拔、滥用安非他明等TSH 正常或升高FT4 时需进一步排除“甲功正常的高甲状腺激素血症”后，需考虑TSH介导的甲亢，如垂体瘤甲状腺激素抵抗：编码甲状腺激素受体基因突变，导致垂体及周围组织对甲状腺激素抵抗或不敏感(通常FT4,TT3 )Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-421.TSH=促甲状腺激
6、素;T3=三碘甲腺原氨酸;FT4=游离甲状腺激素;TT4=总甲状腺激素;TT3=总三碘甲腺原氨酸;TBG=甲状腺结合球蛋白初筛：测血清TSH水平怀疑甲亢初筛：测血清TSH+FT4+TT3高度怀疑甲亢7基于目前研究显示，TRAb检测方法的敏感性和特异性可分别达到97%和99%敏感性(95%置信区间)特异性(95%置信区间)敏感性特异性TRAb第3代手工检测TRAb第3代自动检测Tozzoli R,et al.Autoimmun Rev,2012,12:107113.意大利一项荟萃分析，利用MEDLINE数据库，纳入1990至2012年关于GD患者TRAb测定的相关文献，评估TRAb第3代免疫测定
7、法在GD诊断中的敏感性和特异性。8TRAb的应用使GD诊断成本降低47%，平均诊断时间增快46%GD诊断直接总成本GD误诊总成本GD诊断支付总成本（直接成本+误诊成本）诊断平均时间每10万实验者成本（USS）每10万实验者成本（USS）每10万实验者成本（USS）TSI检测的应用（%）TSI检测的应用（%）TSI检测的应用（%）TSI检测的应用（%）Average Time to Diagnosis Per Patient(Weeks)Amy McKee,et al.Am J Manag Care.2012,18:e114.GD=Graves病；TSI：促甲状腺激素免疫球蛋白 美国一项研究，建
8、立以证据为基础的经济学模式，评估TSI（TRAb）应用在GD诊断中的成本，及对诊断时间的影响9由此，TRAb检测在疾病评估中的应用得到扩展用于支持Graves病诊断评估ATD的治疗是否需要停药 评估胎儿/新生儿Graves病甲亢的风险Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-421102016版指南新增TRAb测定用于病因诊断2016 ATA指南建议对可能患GD的人群(对称性甲状腺肿大、中重度甲亢或新发眼病)开始便行TRAb测定，更划算、方便，同时还可避免放射性碘暴露。更加依赖抗体试验1.Bahn RS,et al.Thyroid.2011 Jun;
9、21(6):593-646.;2.Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-421.TRAb=促甲状腺受体抗体;TMNG=毒性多结节性甲状腺肿;TA=毒性腺瘤;GD=Graves病2011 ATA1 当有甲状腺毒症的临床表现，但不能诊断为GD者，应当进行以下检查 放射性碘摄取率 当有甲状腺结节性疾病时，应当加做甲状腺核素显像2016 ATA2 如果根据临床表现和生化学检查的结果不足以诊断GD，则应当考虑做以下诊断性检查 TRAb测定 放射性碘摄取率 超声测定甲状腺的血流 当临床表现提示为毒性腺瘤或毒性结节性甲状腺肿时，应行123I or 99mTc核
10、素显像112016版指南强烈建议TRAb作为患者是否停药的预测指标TRAb经治疗12-18月后转阴、甲状腺功能恢复可以考虑停药继续ATD治疗或调整为放射碘治疗、甲状腺切除术1.Bahn RS,et al.Thyroid.2011 Jun;21(6):593-646.;2.Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-421.TRAb=促甲状腺素受体抗体2011 ATA1推荐20:建议停用抗甲状腺药物前复查TRAb水平，以预测患者是否可以停药，且水平正常提示缓解的几率更高。(弱推荐 低质量证据)2016 ATA2推荐21:建议停用抗甲状腺药物前复查TRAb
11、水平，以预测患者是否可以停药，且水平正常提示缓解的几率更高。(强烈推荐 低质量证据)TRAb持续阳性12研究显示，停药时TRAb水平与甲亢复发相关0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%5甲状腺功能正常甲亢复发发生甲减GD患者MMI停药后结局MMI停药时血清TRAb值（UI/L）0102030020406080100120140甲亢复发的时间（周）MMI停药时血清TRAb值（UI/I）r=0.38;p0.03Carella C,et al.Thyroid,2006,16:295302.意大利一项研究，回顾性分析58例接受MMI治疗的GD患者，评估18个月治疗停药后TR
12、Ab水平与预后的关系。结果显示甲亢复发的发生率及甲亢复发时间均与停药时TRAb水平有关13TRAb阴性的患者，停药后复发率更低Laurberg P et al.Eur J Endocrinol 2008;158:69-75应用18个月抗甲状腺药物治疗后的复发率89%29%0%20%40%60%80%100%TRAb阳性者TRAb阴性者01020304050-30369121518(月)*0两组相比*p35岁)，在适当时机予左甲状腺素钠以维持甲功正常。抗甲状腺药物治疗在18个月后停用。从治疗起始前到治疗5年后监测血清TRAb水平，评估不同治疗方法对TRAb的影响。甲亢复发组与甲功正常组在药物治疗
13、18个月中TRAb的变化#指125I标记TSH 结合的抑制百分比142016版指南强烈建议应重视GD患者妊娠期的TRAb监测1.Bahn RS,et al.Thyroid.2011 Jun;21(6):593-646.;2.Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-421.;3.Polak M,et al.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2004,18:289302.;4.Donnelly MA,et al.Obstet Gynecol,2015,125:10591062.有研究显示胎儿甲状腺在12周开始分泌
14、甲状腺激素，在20周时甲状腺TSH受体开始对TSH受体抗体有反应3。而另一个病例报道，发现胎儿早在18周即可由于母体TRAb的存在而出现GD4。2011 ATA1推荐75：在孕前使用放射碘或甲状腺切除术治疗Graves病，需在妊娠22-26周或早孕期开始并在妊娠22-26周再次使用敏感的方法监测TRAb水平。(强烈推荐 低质量证据)推荐76：妊娠期诊断Graves病的患者需在诊断时使用敏感的方法测定TRAb水平，如果水平升高，需在妊娠22-26周时重复测量。(强烈推荐 低质量证据)推荐77：妊娠22-26周时测定的TRAb水平应用于指导新生儿监测。(强烈推荐 低质量证据)2016 ATA2推荐
15、93：即使妊娠前接受RAI消融和外科手术的Graves患者，仍建议在妊娠早期行抗体测定。如果阳性，应在妊娠18-22周重复测定。(强烈推荐 低质量证据)推荐94：妊娠前接受ATDs治疗者，一旦妊娠或者妊娠期间出现GD应立即检测TRAb水平。如果阳性，应在妊娠18-22周复查。(强烈推荐 低质量证据)推荐95：在妊娠18-22周TRAb仍阳性者，应在妊娠晚期(30-34周)复测TRAb水平，用于指导新生儿监测。(强烈推荐 低质量证据)15主要内容以患者为中心的最佳诊治策略Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-421.疾病评估治疗方案选择16加强与G
16、D患者沟通以更好选择个体化治疗方案Brito JP et al.Thyroid 25(11):1191,2015美国Juan P.Brito等发表的一项研究，纳入68例GD患者，其中37例患者分入传统医疗组(UC组)，31例患者进入GD治疗决策工具组(GD Choice)，两组基线情况相似，治疗讨论时长相似，在他们就诊时获得治疗选择方面的知识相似，除此之外，GD治疗决策组组了解更多关于GD治疗方面各种考虑、治疗相关并发症、治疗方案对患者的影响等信息。评估两组对患者临床治疗决策的参与和医生对治疗决策分享的影响。从上图可知，与传统医疗组比，GD治疗决策组更多获取到关于手术永久性瘢痕、术后何时症状可
17、消失、手术后声嘶的可能性、治疗花费等信息。020406080100传统医疗GD治疗决策工具终身需要甲状腺激素替代治疗抗甲状腺药物治疗实施抗甲状腺药物治疗化验血监测频率手术永久性瘢痕什么时候症状可以消失放射性碘治疗接触避孕措施手术后声嘶的可能性治疗花费放射性碘治疗对生育能力的影响了解问题患者的百分比(%)p=0.07p=0.1p=0.1p=0.08p=0.04p=0.02p=0.07p=0.01p=0.0117根据患者不同临床特点选择不同治疗方案=优选的治疗；=可接受的治疗；！=谨慎使用；-=非一线治疗但根据具体临床情况可接受的治疗；X=禁忌a 妊娠6个月内；b 根据GO的活动程度及其他风险因素
18、确定临床表现ATDRAI手术妊娠a/!X/!合并症会增加手术风险和/或缩短预期寿命X非活动性GO活动性GOb肝病!对ATDs有严重不良反应X既往有颈部手术或外部放射治疗!缺乏有经验的外科手术医生!缓解可能性较大(尤其是女性,症状较轻,甲状腺肿较轻,TRAb阴性或滴度较低)伴有周期性麻痹患有右肺动脉高压或充血性心力衰竭!具有合并症的老年人!确诊或疑诊甲状腺恶性疾病-X一个较大的甲状腺结节-同时存在甲状旁腺功能亢进需要手术-Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-42118ATD为主3日本欧洲拉丁美洲美国GD患者随机分配至以上任一种治疗后在长期生活质量
19、方面是等同的4甲亢治疗方案的选择具有地区特点1.Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-421.;2.Burch HB,et al.J Clin Endocrinol Metab.2012;97:4549-58.;3.Wartofsky L,et al.Thyroid.1991;1(2):129-35.;4.Abraham-Nordling M,et al.Thyroid.2005;15(11):1279-86.ATD=抗甲状腺药物;GD=Graves病;RAI=放射性碘 美国医生最常选择放射碘治疗，但近几年有下降趋势，而ATD治疗有上升趋势1 研
20、究显示放射碘治疗由20年前的69%下降为59.7%220年前2011年69%59.7%RAI作为初始治疗的比例19 以患者为中心，不同甲亢治疗方案的评价Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-421 需频繁监测甲功 ATD的潜在副作用 疾病复发的可能 非破坏性治疗 药源性甲减可逆 可避免手术风险和辐射暴露手术治疗ATDs治疗RAI=放射性碘;ATDs=抗甲状腺药物;TH=甲状腺激素RAI治疗20ATDs的适应证与禁忌1.Bahn RS,et al.Thyroid.2011 Jun;21(6):593-646.;2.Ross DS,et al.Thy
21、roid.2016 Oct;26(10):1343-421.TRAb=促甲状腺受体抗体2011版12016版2缓解可能性较大(尤其轻症，轻度甲状腺肿大，TRAb阴性或低滴度的女患者)妊娠期伴增加手术风险疾病的老年或预期寿命较短者居住养老院等护理条件有限的地方，不能保证碘辐射安全颈部曾接受手术或经受过外照射缺乏诊治经验和技术丰富的甲状腺外科医生中到重度活动性Graves眼病需快速达到生物学疾病控制ATDs治疗适应证禁忌：已知既往对ATDs有严重不良反应21ATD治疗的每一个Graves病患者均应使用MMI进行治疗。除了在妊娠早期、甲亢危象、对MMI治疗不敏感同时又拒绝RAI或手术治疗的患者推荐选
22、用PTU外。强烈推荐2016版指南强化了甲巯咪唑用于治疗GD的推荐Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-421.ATD=抗甲状腺药物;RAI=放射性碘;GD=Graves病;MMI=甲巯咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶222016版指南推荐ATD治疗GD的剂量，并需结合患者具体情况而定 PTU作用时间较短，根据甲亢的严重程度，常需每天2到3次给药起始剂量：50-150mg/次 3次/天减量至：50mg/次 2-3次/天临床症状和甲功恢复正常后Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-421.PTU=丙硫氧嘧啶;
23、MMI=甲巯咪唑;FT4=游离甲状腺激素 初始MMI治疗，根据FT4水平决定起始剂量：初始剂量：5-10 mg10-20 mg30-40 mg减量至维持剂量：510 mg/天甲功恢复正常FT4水平2-3倍正常上限1.5-2倍正常上限1-1.5倍正常上限正常水平 具体治疗方案应根据患者具体情况确定，应综合考虑患者症状、甲状腺大小及血清T3水平等因素23应用MMI一个足疗程后仍为甲亢时，应考虑RAI或甲状腺切除术。对尚未恢复且倾向ATD治疗的患者可继续小剂量MMI治疗12-18个月以上。首选MMI治疗GD时，治疗疗程约12-18个月，当TSH及TRAb正常时可考虑停药。2016版指南推荐ATD治疗
24、GD的疗程可结合病情和患者意愿延长强烈推荐弱推荐Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-421.ATD=抗甲状腺药物;MMI=甲巯咪唑;TSH=促甲状腺激素;GD=Graves病;TRAb=促甲状腺受体抗体;RAI=放射性碘 24ATD长期治疗的有效性在不同人群中得到验证欧洲68%50-60%ATD治疗5-6年后患者的缓解率2ATD治疗2年后患者的缓解率11.Konishi T,et al.Endocr J.2011;58(2):95-100.;2.Mazza E,et al.J Endocrinol Invest.2008;31:866-72.A
25、TD=抗甲状腺药物;TRAb=促甲状腺受体抗体 25应用ATD导致粒细胞缺乏主要发生在起始治疗90天内，PTU导致的肝功能异常发生率更高7%72%85%60天内90天内出现粒细胞缺乏症的累积发生比例(%)7%中有部分是在停药很长一段时间后再次服药时出现该副反应 高达4%服用PTU的患者极可能出现三倍正常上限以上的肝功能异常，比服用MMI的显著肝功能异常发生率更高，但有研究发现PTU的肝脏毒性时间平均发生周期为服药后120天2120天后新发粒细胞缺乏症的比例(%)1.Nakamura H,et al.J Clin Endocrinol Metab.2013;98:477683.;2.Cooper
26、 DS and Rivkees SA.J Clin Endocrinol Metab,2009;94(6):1881-2.ATD=抗甲状腺药物;GD=Graves病;PTU=丙硫氧嘧啶;MMI=甲巯咪唑 日本一项研究纳入754名服用ATD后导致粒细胞缺乏症的GD患者(725名服用MMI，28名服用PTU，1名同时服用两种药物)，研究发现1：26强烈推荐轻微的过敏反应可以不必停用ATD 轻微的皮肤反应可在不停用ATD的同时加用抗组胺药治疗。出现ATD持续性的轻微副作用时可停药，改为RAI治疗或手术治疗，若无法行RAI或手术治疗时可选择其他ATD继续治疗。严重过敏反应的病例不推荐使用其他ATD。R
27、oss DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-421.ATD=抗甲状腺药物27 以患者为中心，不同甲亢治疗方案的评价Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-421 破坏性治疗，发生不可逆甲减，需终身替代治疗 可加重Graves眼病 避免手术风险和ATD的潜在副作用RAI治疗手术治疗ATDs治疗RAI=放射性碘;ATDs=抗甲状腺药物;TH=甲状腺激素28RAI的适应证与禁忌ATDs=抗甲状腺药物2011版12016版2计划妊娠（期待接受放射碘治疗达4-6个月以上且甲功正常时怀孕）计划妊娠(期待接受放射碘治疗达6
28、个月以上且甲功正常时怀孕)手术风险较高曾经接受过手术或颈部经受过外照射缺乏诊治经验和技术丰富的甲状腺外科医生ATDs治疗禁忌ATDs治疗禁忌或ATDs治疗效果不佳合并低钾周期性麻痹、右心功能衰竭、肺动脉高压、充血性心力衰竭适应证禁忌：妊娠、哺乳，合并或怀疑合并甲状腺癌，缺乏对放射性治疗安全指南依从性，及在4-6个月内计划妊娠的女性1.Bahn RS,et al.Thyroid.2011 Jun;21(6):593-646.;2.Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-421.RAI治疗29RAI治疗前，即使无甲亢症状，也应预防性使用受体阻滞剂 受体
29、阻滞剂的应用可以预防RAI治疗后因甲状腺激素升高而导致心率增快等临床不良反应。2011 ATA1Graves病患者因甲亢加重使并发症风险增加时（如：临床症状非常显著或游离T4达到正常高限2-3倍），在放射碘治疗前需使用受体阻滞剂。(强烈推荐 低质量证据)2016 ATA2因RAI治疗可能导致GD患者出现一过性甲亢症状加重，故对由甲亢病情加重出现并发症风险增加者(如高龄、有合并症)，即使目前无甲亢症状，也应在RAI治疗前应用受体阻滞剂。(弱推荐 低质量证据)1.Bahn RS,et al.Thyroid.2011 Jun;21(6):593-646.;2.Ross DS,et al.Thyroi
30、d.2016 Oct;26(10):1343-421.30RAI治疗前后，可适时应用ATDsATDs=抗甲状腺药物；RAI=放射性碘；GD=Graves病；MMI=甲巯咪唑 RAI治疗前后适时应用ATDs不仅可以稳定甲功，改善甲亢症状，同时不影响RAI治疗成功率。2011 ATA1Graves病患者因甲亢加重而使并发症发生风险增加时（如：临床症状非常显著或游离T4达到正常高限的2-3倍），在放射碘治疗前需使用甲巯咪唑。(弱推荐 低质量证据)2016 ATA2除受体阻滞剂外，对由甲亢病情加重出现并发症风险增加的GD患者，应考虑RAI治疗前应用甲巯咪唑预治疗，MMI应在RAI治疗前暂停2-3天。(
31、弱推荐 中等质量证据）对由甲亢病情加重出现并发症风险增加的GD患者，应考虑在RAI治疗后37天重新开始MMI治疗。(弱推荐 低质量证据)1.Bahn RS,et al.Thyroid.2011 Jun;21(6):593-646.;2.Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-421.31RAI治疗后1周重新应用MMI可稳定甲功，避免RAI治疗后因甲功波动引起的临床症状020406080100120140160未重新开始ATD重新开始ATDFT4指数变化（%）*131I治疗前3周后6周后020406080100120140160未重新开始ATD重新开
32、始ATDFT3指数变化（%）*131I治疗前3周后6周后*P4cm）合并甲状旁腺功能亢进需手术TRAb异常升高，有中到重度活动性Graves眼病适应证绝对禁忌：伴严重心肺疾病、癌症晚期、或其他消耗性疾病相对禁忌：妊娠1.Bahn RS,et al.Thyroid.2011 Jun;21(6):593-646.;2.Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-421.手术治疗352016版指南新增术前应用钙和维生素D以预防术后低钙血症需在术前对Ca和25-OH-维生素D水平进行评估，必要时术前补足或预防性用药。对于有一过性或永久性甲旁减风险增高者中，术前
33、应考虑补充骨化三醇。强烈推荐Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-421.ATD=抗甲状腺药物;GD=Graves病368.68.38.6678910术前补充钙剂GD患者术前未补充钙剂GD患者术前未补充钙剂非GD患者GD患者术前补充钙剂可预防术后低钙血症及其引起的相关症状1026100102030405060术前补充钙剂GD患者术前未补充钙剂GD患者术前未补充钙剂非GD患者P=0.05P=0.049术后血钙水平Sarah C.Oltmann，et al.Ann Surg Oncol.2015 March;22(3):952958.(%)(mg/d
34、L)美国一项前瞻性研究，45例需接受甲状腺切除术GD患者，术前给予碳酸钙1gm tid口服2周；另38例GD患者无碳酸钙补充，40例无GD者为正常对照。评估GD患者术前补充钙剂对甲状腺术后低钙血症的影响。麻木感或刺痛感症状的报道37总结ATDs=抗甲状腺药物;MMI=甲巯咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶;GD=Graves病;RAI=放射性碘 2016版ATA甲亢指南倡导以患者为中心的最佳诊治策略作为核心理念 TRAb的应用扩展是2016版指南的更新亮点：用于Graves病的病因诊断，作为ATD治疗是否停药的预测指标，和用于评估胎儿/新生儿GD的风险 根据三大甲亢治疗方法的优势与不足，结合患者意愿选择治疗方案 强调ATD治疗的每一个Graves病患者均应使用MMI进行治疗，除外少数特殊情况，在一个足疗程治疗后仍为甲亢时，可以对倾向ATDs治疗的患者继续小剂量MMI治疗12-18个月以上 建议RAI治疗前预防性使用-受体阻滞剂，也可在治疗前后适时应用MMI改善甲亢症状 选择手术者，术前应用钙和维生素D以预防术后低钙血症38Thanks!
