1、1 1制剂质量控制及稳定性资料要求解读制剂质量控制及稳定性资料要求解读SFDA 药品审评中心药品审评中心2011年年6月月主讲人主讲人:许真玉许真玉讲习组成员讲习组成员:霍秀敏霍秀敏、吕东、成海平、吕东、成海平2 2主主 要要 内内 容容一、前言一、前言二、质量控制研究资料二、质量控制研究资料三、稳定性研究资料三、稳定性研究资料四、结语四、结语3 3一、前言一、前言u质量控制研究质量控制研究u稳定性研究稳定性研究u将研究思路、过程及结果撰写成申报资料的关注点将研究思路、过程及结果撰写成申报资料的关注点 逻辑性逻辑性 全面性全面性 可追溯性可追溯性CTDCTD格式的特点格式的特点 先给出结果、后
2、陈述过程、再附上支持性试验数据先给出结果、后陈述过程、再附上支持性试验数据 资料整理模块化，试验设计及结果表格化、数据化资料整理模块化，试验设计及结果表格化、数据化 质量标准划分为放行标准与货架期标准质量标准划分为放行标准与货架期标准 将杂质分析单独列出，强化了对杂质谱的分析将杂质分析单独列出，强化了对杂质谱的分析 增加了增加了上市后稳定性承诺和稳定性方案上市后稳定性承诺和稳定性方案4 4非通用文件非通用文件 地区管理资料地区管理资料1.1 1.1 模块模块1 通用技术文件目录通用技术文件目录2.12.1通用技术文件引言通用技术文件引言 2.22.2 模块模块 3质量控制质量控制模块模块 4
3、4非临床研究报告非临床研究报告模块模块 5 5临床研究报告临床研究报告质量综述质量综述2.32.3非临床报告非临床报告2.42.4临床报告临床报告2.52.5非临床综述非临床综述2.62.6临床综述临床综述2.72.7 通用文件通用文件 模块模块2 CTD文件结构文件结构5 5药品质量控制体系药品质量控制体系 生产过程控制生产过程控制 终产品控制终产品控制 原辅料控制原辅料控制 包材控制包材控制环境控制环境控制过程检测过程检测 工艺参数工艺参数中间体控制中间体控制6 6二、质量控制研究资料二、质量控制研究资料3.2.P.5 制剂的质量控制制剂的质量控制3.2.P.5.1 质量标准质量标准3.2
4、.P.5.2 分析方法分析方法3.2.P.5.3 分析方法的验证分析方法的验证3.2.P.5.4 批检验报告批检验报告3.2.P.5.5 杂质分析杂质分析3.2.P.5.6 质量标准制定依据质量标准制定依据3.2.P.6 对照品对照品7 78 83.2.P.5.1 3.2.P.5.1 质量标准质量标准 u质量标准表格化质量标准表格化u放行标准、货架期标准放行标准、货架期标准项目项目方法（列明方法或方法编号）方法（列明方法或方法编号）可接受的限度可接受的限度9 9u放行标准：产品放行执行的标准放行标准：产品放行执行的标准u货架期标准：确保产品在有效期内质量符合货架期标准：确保产品在有效期内质量符
5、合安全有效性要求的标准安全有效性要求的标准u通过放行标准控制的产品，在规定的贮藏条通过放行标准控制的产品，在规定的贮藏条件下放置至有效期时应能够符合货架期标准件下放置至有效期时应能够符合货架期标准质质 量量 标标 准准101011111212 3.2.P.5.2 3.2.P.5.2 分析方法分析方法u列明质量标准中各项目的检查方法列明质量标准中各项目的检查方法 包括项目、检查方法，具体试验操作，如供试品、包括项目、检查方法，具体试验操作，如供试品、对照品、流动相、系统适用性溶液等的配制方法，对照品、流动相、系统适用性溶液等的配制方法，色谱条件，如色谱柱（型号）、柱长度、内径、填色谱条件，如色谱
6、柱（型号）、柱长度、内径、填料粒径、柱温、流速、检测器、检测波长、运行时料粒径、柱温、流速、检测器、检测波长、运行时间、系统适用性、进样体积，计算公式等间、系统适用性、进样体积，计算公式等u列明研究但未定入质量标准中项目的检查方法列明研究但未定入质量标准中项目的检查方法项目：杂质检查（项目：杂质检查（3.2.P.5.2.X3.2.P.5.2.X）检查方法：检查方法：HPLCHPLC法，法，试验条件：试验条件：C18C18柱（型号，长柱（型号，长25cm25cm，内径，内径4.6mm4.6mm，填料粒径，填料粒径5um5um）UVUV检测器（检测波长检测器（检测波长220nm220nm）柱温：柱
7、温：5050流动相：含三乙胺流动相：含三乙胺pH8.0pH8.0磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液/乙腈乙腈/四氢呋喃（四氢呋喃（9:6:19:6:1）流速：流速：1ml/min1ml/min运行时间：运行时间：4040分钟分钟1313 系统适用性：取活性成分标准品系统适用性：取活性成分标准品3mg3mg和杂质和杂质 6mg6mg，加流动相溶解稀释至，加流动相溶解稀释至50ml50ml，量取，量取20ul20ul，按上述色谱，按上述色谱条件试验，活性成分、杂质条件试验，活性成分、杂质先后洗脱，分离度大于先后洗脱，分离度大于2.52.5。按照上述色谱条件反复操作。按照上述色谱条件反复操作6 6次，所得活性
8、成分次，所得活性成分峰面积的标准差小于峰面积的标准差小于2.0%2.0%。1414 具体试验操作：取本品（约相当于活性成分具体试验操作：取本品（约相当于活性成分12mg12mg），加乙），加乙酸乙酯：正己烷（酸乙酯：正己烷（3:13:1）20ml20ml，振荡，振荡1010分钟，离心；取上层液分钟，离心；取上层液10mL10mL，减压挥干溶剂；残留物加入流动相，减压挥干溶剂；残留物加入流动相5mL5mL溶解得供试品溶溶解得供试品溶液；精密量取供试品溶液液；精密量取供试品溶液1.0ml1.0ml置置100ml100ml量瓶中，加流动相稀释量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。量取对照溶
9、液至刻度，摇匀，作为对照溶液。量取对照溶液20l20l注入液相注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分的峰高约为记录仪满刻度色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分的峰高约为记录仪满刻度的的10%10%20%20%；再分别量取供试品溶液和对照溶液各；再分别量取供试品溶液和对照溶液各20l20l，分，分别注入液相色谱仪，色谱图记录至别注入液相色谱仪，色谱图记录至4040分钟；对照溶液中的主峰分钟；对照溶液中的主峰面积面积AtAt、供试品溶液中各杂质的峰面积、供试品溶液中各杂质的峰面积AiAi均通过自动积分法测均通过自动积分法测定，以各杂质峰面积与对照溶液主峰面积的比值计算得出各杂定，以各杂质峰面积与对照
10、溶液主峰面积的比值计算得出各杂质的含量，总杂质为各杂质的和。杂质质的含量，总杂质为各杂质的和。杂质（相对保留时间为（相对保留时间为0.240.240.280.28），杂质），杂质（相对保留时间为（相对保留时间为1.181.181.221.22）。）。1515计算公式：计算公式：各杂质的量（各杂质的量（%）=Ai/At=Ai/At杂质总量（杂质总量（%）i i1616 项目：粒度分布（项目：粒度分布（3.2.P.5.2.X3.2.P.5.2.X）检查方法：激光散射粒度分布法检查方法：激光散射粒度分布法 试验条件：试验条件：相对折射率：相对折射率：1.601.60 粒子径标准：体积粒子径标准：体积
11、 具体试验操作：取本品充分振荡混匀，加入具体试验操作：取本品充分振荡混匀，加入10ml10ml水，水，充分混合。另取充分混合。另取10ml10ml水加入上述悬浊液水加入上述悬浊液1ml1ml，制成样本溶，制成样本溶液。用激光散射粒度分布仪，按照试验条件测定粒度分液。用激光散射粒度分布仪，按照试验条件测定粒度分布，测定布，测定10%10%、50%50%及及90%90%的占总体积的百分数（简称的占总体积的百分数（简称D10D10、D50D50、D90D90）。）。17171818 3.2.P.5.3 3.2.P.5.3 分析方法的验证分析方法的验证 按照按照化学药物质量控制分析方法验证技术指化学药
12、物质量控制分析方法验证技术指导原则导原则、化学药物质量标准建立的规范化过程化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则技术指导原则、化学药物杂质研究技术指导原化学药物杂质研究技术指导原则则、化学药物残留溶剂研究技术指导原则化学药物残留溶剂研究技术指导原则以以及现行版及现行版中华人民共和国药典中华人民共和国药典附录中有关的指附录中有关的指导原则，提供方法学验证资料，逐项提供，以表格导原则，提供方法学验证资料，逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。u将进行方法验证所用样品的批号、批量、试制将进行方法验证所用样品的批号、批量、试制日期
13、、试制地点等信息列表日期、试制地点等信息列表u质量标准及未定入质量标准中各项目的检查方质量标准及未定入质量标准中各项目的检查方法的验证内容、验证结果，列表并给出数据，法的验证内容、验证结果，列表并给出数据，同时附上典型的图谱同时附上典型的图谱u包括检测方法的选择和检测方法的验证包括检测方法的选择和检测方法的验证19192020 3.2.P.5.3.X 3.2.P.5.3.X 有关物质有关物质u有关物质检查方法和条件的筛选研究有关物质检查方法和条件的筛选研究u对所确定的检测方法的验证结果概要见表对所确定的检测方法的验证结果概要见表3.2.P.5.3-3.2.P.5.3-X Xu通过分析专属性、线
14、性、范围、定量限、准确度、精通过分析专属性、线性、范围、定量限、准确度、精密度、溶液稳定性及耐用性等来确认方法的可行性密度、溶液稳定性及耐用性等来确认方法的可行性u对表中项目逐一进行试验及结果描述对表中项目逐一进行试验及结果描述2121有关物质检查方法和条件的筛选研究：有关物质检查方法和条件的筛选研究：u采用何种分析方法采用何种分析方法u色谱系统的筛选与优化色谱系统的筛选与优化 色谱柱，流动相，洗脱程序，检测波长色谱柱，流动相，洗脱程序，检测波长u对分析方法的改进对分析方法的改进2323 专属性专属性 用本品中可能存在的有关物质（杂质用本品中可能存在的有关物质（杂质、杂质、杂质）进）进行专属性
15、分析。活性成分中外加杂质的色谱图，见下图行专属性分析。活性成分中外加杂质的色谱图，见下图，标出图编号（图，标出图编号（图3.2.P.5.3-X 3.2.P.5.3-X），空白试验图谱。本），空白试验图谱。本方法对活性成分和两种杂质能够较好分离，通过剧烈条方法对活性成分和两种杂质能够较好分离，通过剧烈条件试验，均没有其它峰出现，证实本方法具有专属性。件试验，均没有其它峰出现，证实本方法具有专属性。252526262727 定量限定量限 分别配制分别配制0.10%0.10%左右浓度的左右浓度的杂质杂质溶液和溶液和0.20%0.20%左左右浓度的右浓度的杂质杂质溶液，照本法反复进样溶液，照本法反复进
16、样6 6次，计算所次，计算所得峰面积的相对标准偏差，结果见表得峰面积的相对标准偏差，结果见表3.2.P.5.3-X3.2.P.5.3-X。由表由表3.2.P.5.3-X3.2.P.5.3-X可知，可知，杂质杂质的相对标准偏差为的相对标准偏差为4.5%4.5%，杂质杂质的相对标准偏差为的相对标准偏差为2.6%2.6%，均小于，均小于5%5%。本。本方法方法杂质杂质的定量限为的定量限为0.10%0.10%，杂质杂质的定量限为的定量限为0.20%0.20%。28282929 准确度准确度 向辅料空白中加入相当于标示量的活性成分，然向辅料空白中加入相当于标示量的活性成分，然后调配杂质的定量限（杂质后调
17、配杂质的定量限（杂质：0.10%0.10%，杂质，杂质：0.20%0.20%）浓度至）浓度至2.5%2.5%浓度范围内的浓度范围内的3 3个不同浓度水平个不同浓度水平的样本，计算回收率。结果见表的样本，计算回收率。结果见表3.2.P.5.3-X3.2.P.5.3-X。由表。由表3.2.P.5.3-X3.2.P.5.3-X可知，在所研究的浓度范围内，杂质可知，在所研究的浓度范围内，杂质与杂质与杂质的回收率均在的回收率均在90%90%以上，证实本法的准确度以上，证实本法的准确度可靠。可靠。303031313232色谱条件的耐用性色谱条件的耐用性333334343535363637373838393
18、940404141424243434444 3.2.P.5.3.X 3.2.P.5.3.X 粒度分布粒度分布u 粒度分布测定法的验证结果概要见表粒度分布测定法的验证结果概要见表3.2.P.5.3-X3.2.P.5.3-Xu 通过检测精密度、溶液稳定性及耐用性来确通过检测精密度、溶液稳定性及耐用性来确认方法的适用性认方法的适用性4545 精密度精密度 以试验时间和试验人员作为可变因素，进行以试验时间和试验人员作为可变因素，进行不同水平的试验，确认本方法的精密度。结果不同水平的试验，确认本方法的精密度。结果如表如表3.2.P.5.3-X3.2.P.5.3-X所示，全部实测值的相对标准所示，全部实测
19、值的相对标准偏差偏差D10D10为为2.2%2.2%；D50D50为为3.4%3.4%；D90D90为为7.7%7.7%，可证，可证实即使改变试验时间和试验人员也能得到同样实即使改变试验时间和试验人员也能得到同样的结果，本方法具有良好的精密度。的结果，本方法具有良好的精密度。46464747 样本液稳定性样本液稳定性 配制后至配制后至120120分钟，将样本液于室温条件下分钟，将样本液于室温条件下保存，检测样本的粒度分布随时间的变化。结保存，检测样本的粒度分布随时间的变化。结果如表果如表3.2.P.5.3-X3.2.P.5.3-X所示，样本液自配制后至所示，样本液自配制后至120120分钟，试
20、验结果无变化，即样本液较稳定。分钟，试验结果无变化，即样本液较稳定。4848494950505151 测定池内加入样本液后的稳定性测定池内加入样本液后的稳定性 将测定池加入样本液后的溶液于室温下保存将测定池加入样本液后的溶液于室温下保存，检测其粒度分布随时间的变化。结果如表，检测其粒度分布随时间的变化。结果如表3.2.P.5.3-X3.2.P.5.3-X所示，加入样本液后至所示，加入样本液后至6060分钟，未分钟，未见试验结果变化，证实测定池内的溶液稳定性见试验结果变化，证实测定池内的溶液稳定性较好。较好。5252535354545555 耐用性（稳健性）耐用性（稳健性）测定池内加入的样本液量
21、为测定池内加入的样本液量为0.7ml0.7ml、1.0ml1.0ml（试验方法条件）及试验方法条件）及1.3ml1.3ml，测定粒度分布。结果，测定粒度分布。结果如表如表3.2.P.5.3-X3.2.P.5.3-X所示，当在所示，当在0.7ml0.7ml1.3ml1.3ml范围范围内，改变样本加入量，粒度分布结果相同。本方内，改变样本加入量，粒度分布结果相同。本方法对样本液加入量具较好的稳健性。法对样本液加入量具较好的稳健性。56565757 3.2.P.5.4 3.2.P.5.4 批检验报告批检验报告u提供不少于连续三批产品的检验报告提供不少于连续三批产品的检验报告u批检验数据汇总表（批号、
22、批量、试制日期、试批检验数据汇总表（批号、批量、试制日期、试制地点、所用原料药批号、用途等）制地点、所用原料药批号、用途等）58585959 3.2.P.5.5 3.2.P.5.5 杂质分析杂质分析 将产品中可能的杂质列表，分析杂质的来源、将产品中可能的杂质列表，分析杂质的来源、结合相关指导原则的要求，对已知杂质给出化学结合相关指导原则的要求，对已知杂质给出化学结构并提供结构确证研究资料，同时提供控制限结构并提供结构确证研究资料，同时提供控制限度。示例如下：度。示例如下：60606161 3.2.P.5.5.1 3.2.P.5.5.1 制剂中的有关物质制剂中的有关物质 杂质的化学名称、结构式、
23、来源、控制限度等见表杂质的化学名称、结构式、来源、控制限度等见表3.2.P.5.5-X3.2.P.5.5-X 3.2.P.5.5.2 3.2.P.5.5.2 制剂特有的有关物质的特性制剂特有的有关物质的特性 从结构上分析杂质的特性，并通过制备及相应的结构测试从结构上分析杂质的特性，并通过制备及相应的结构测试方法进行结构确证，如方法进行结构确证，如NMRNMR（1 1H H，1313C C，DEPTDEPT，HMQCHMQC）及）及MSMS 3.2.P.5.5.3 3.2.P.5.5.3 制剂特有的有关物质的产生过程制剂特有的有关物质的产生过程 杂质杂质和杂质和杂质是制剂特有的降解产物。杂质是制
24、剂特有的降解产物。杂质是热降解是热降解产物、杂质产物、杂质是水解产物；通过相应的条件破坏出制剂特是水解产物；通过相应的条件破坏出制剂特有的降解产物有的降解产物6262 3.2.P.5.6 3.2.P.5.6 质量标准制定依据质量标准制定依据 说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。法选择以及限度确定的依据。可以从原料药的理化性质、制剂的质量控制可以从原料药的理化性质、制剂的质量控制要求、原料药质量控制所用方法、批分析数据、要求、原料药质量控制所用方法、批分析数据、进行临床试验样品检验及稳定性试验结果等方进行临床试验样品检验及稳定性试
25、验结果等方面阐述面阐述6363 3.2.P.5.6 3.2.P.5.6 质量标准制定依据质量标准制定依据 与被仿制品的比较研究情况与被仿制品的比较研究情况 与可供参考的同品种标准（药典标准、注册标与可供参考的同品种标准（药典标准、注册标准等）的比较情况准等）的比较情况 对进行了研究但未定入质量标准中的项目的考对进行了研究但未定入质量标准中的项目的考虑及支持性的研究结果的说明虑及支持性的研究结果的说明6464 3.2.P.6 3.2.P.6 对照品对照品 详细叙述对照品（标准品）的制备过程、结详细叙述对照品（标准品）的制备过程、结构确证测试解析结果、列出对照品的质量标准构确证测试解析结果、列出对
26、照品的质量标准（项目、方法、限度），并提供其检验报告。（项目、方法、限度），并提供其检验报告。-制剂特有的杂质对照品制剂特有的杂质对照品6565三、稳定性研究资料三、稳定性研究资料3.2.P.7 3.2.P.7 稳定性稳定性3.2.P.7.1 3.2.P.7.1 稳定性总结稳定性总结3.2.P.7.2 3.2.P.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案上市后稳定性承诺和稳定性方案3.2.P.7.3 3.2.P.7.3 稳定性数据稳定性数据6666 3.2.P.7.1 3.2.P.7.1 稳定性总结稳定性总结 总结所进行的稳定性研究的样品情况总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考
27、察结果，并、考察条件、考察指标和考察结果，并提出贮存条件和有效期。提出贮存条件和有效期。示例如下：示例如下：67676868696970707171 3.2.P.7.2 3.2.P.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案上市后稳定性承诺和稳定性方案 承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。提供后续稳定性研究方案提供后续稳定性研究方案（试验方案，各时间点（试验方案，各时间点
28、的考察项目，考察项目、方法和可接受标准均用表格的考察项目，考察项目、方法和可接受标准均用表格形式）。形式）。7272737374747575 3.2.P.7.3 3.2.P.7.3 稳定性数据稳定性数据 以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。将稳定性研究中的相关图谱作为附件。7676777778787979四、结语四、结语uCTDCTD质量控制、稳定性研究资料对应质量控制、稳定性研究资料对应药品注册管理办药品注册管理办法法附件附件2 2的资料的资料1010、1111、1212和和1414，但是，但是，CTDCTD的撰写不的
29、撰写不能机械地套用附件能机械地套用附件2 2的内容，应注意厘清研究思路、注的内容，应注意厘清研究思路、注意研究内容编排的逻辑性；陈述内容的全面性；图表、意研究内容编排的逻辑性；陈述内容的全面性；图表、数据清晰、明确、可追溯数据清晰、明确、可追溯u各模块均有许多图表，应建立图表目录索引，各模块均有许多图表，应建立图表目录索引，注明图表注明图表编号、试验内容、资料页码，编号、试验内容、资料页码，方便查找方便查找uCTDCTD将对照品（标准品）单列，强化对照品（标准品）将对照品（标准品）单列，强化对照品（标准品）信息，应包括来源、制备及标定方法、质量标准及检验信息，应包括来源、制备及标定方法、质量标
30、准及检验报告等报告等8080uCTDCTD将杂质分析单列，强化杂质的来源、结构及控制，制将杂质分析单列，强化杂质的来源、结构及控制，制剂杂质分析应重点分析制剂过程中产生的杂质；根据原剂杂质分析应重点分析制剂过程中产生的杂质；根据原料药的特性，加入辅料，设计强制降解试验，分析降解料药的特性，加入辅料，设计强制降解试验，分析降解产物的产生过程，并进行结构测试等产物的产生过程，并进行结构测试等u设定放行标准，设定放行标准，体现质量体系及过程管理体现质量体系及过程管理u上市后稳定性承诺和稳定性方案，避免可能的风险上市后稳定性承诺和稳定性方案，避免可能的风险uCTDCTD是通用技术文件，与国际接轨，适应国际注册的要求是通用技术文件，与国际接轨，适应国际注册的要求81818282
