1、健康血压、健康心率健康血压、健康心率 -高血压患者的心率管理高血压患者的心率管理 高血压患者高血压患者 1.1.是否需要心率管理？是否需要心率管理？是否需要血压、是否需要血压、心率双重管理和双达标？心率双重管理和双达标？3.3.应用应用体阻滞剂是否是做到双达标的体阻滞剂是否是做到双达标的合理选择？合理选择？面对高血压治疗领域的挑战面对高血压治疗领域的挑战我们的问题我们的问题 交感神经兴奋与高血压交感神经兴奋与高血压血压控制机制中的多重相互作用血压控制机制中的多重相互作用Kaplan and Opie.Lancet 2006;367:16876中央的因素应激压力反射缺陷肾上腺素驱动颈动脉窦2Na
2、+Ca2+高肾素All1CO 高血压年龄4外周血管阻力持续的外周血管阻力Ca2+K+饮食低肾素3Na+Na+保持原发性高血压患者原发性高血压患者交感神经系统被激活的临床证据交感神经系统被激活的临床证据去甲肾上腺素肌肉交感神经活性去甲肾上腺素释放率 血压正常对照组 高血压组血压正常对照组 高血压组血压正常对照组 高血压组Bs/100hb:bursts per 100 heart beats交感神经过度激活引起其他脏器病变机制交感神经过度激活引起其他脏器病变机制交感神经活动交感神经活动l CO CO和和心率心率l心脏作功心脏作功lLVHLVHl心律失常的发生心律失常的发生l心脏重构心脏重构l心衰心
3、衰代谢和血液代谢和血液流变学特点流变学特点l胰岛素抵抗胰岛素抵抗l血脂异常血脂异常l血小板活化血小板活化l红细胞压积红细胞压积l炎症因子表达炎症因子表达l血管肥厚血管肥厚l内皮功能障碍内皮功能障碍l血管重构血管重构l动脉粥样化形成动脉粥样化形成lNaNa潴留潴留l肾血管收缩肾血管收缩lRAASRAAS激活激活高血压患者心率增快多见于中青年人高血压患者心率增快多见于中青年人交感神经过度激活交感神经过度激活启动多种心血管疾病的进展启动多种心血管疾病的进展血管受体高血压 心率与高血压心率与高血压心率是生命的标记，高心率提示交感兴奋增高心率是生命的标记，高心率提示交感兴奋增高基础心率在一般人的分布基础
4、心率在一般人的分布 年轻人年轻人 快心率多快心率多 中年人中年人 心率心率 偏快偏快老年人老年人 心率心率 偏慢偏慢低肾素组低肾素组50%中间肾素组中间肾素组29%高肾素组高肾素组21%北京北京820820例高血例高血压病人的检测压病人的检测心率增快是心率增快是交感神经活性增高的标记交感神经活性增高的标记高血压患者心率增快多见于中青年人高血压患者心率增快多见于中青年人心率是否为心血管疾病及其预后的危险因素？心率是否为心血管疾病及其预后的危险因素？如何确定一个指标为危险因素？如何确定一个指标为危险因素？一般要求滿足以下一般要求滿足以下4个个条件：条件：前瞻性流行病学研究证实前瞻性流行病学研究证实
5、 广泛的临床研究证实广泛的临床研究证实 其致病机制有可信和可靠的解释其致病机制有可信和可靠的解释 前瞻性特异性干预研究证实前瞻性特异性干预研究证实心率在心血管疾病中的意义心率在心血管疾病中的意义FraminghamFramingham一项持续一项持续3636年的前瞻性研究表明：年的前瞻性研究表明：心率增快可增加各种心血管死亡，是死亡和猝死的独立危险因素心率增快可增加各种心血管死亡，是死亡和猝死的独立危险因素不同心率不同心率 (次次/分分 )656565-7465-7475-8475-8485+85+冠心病冠心病心血管事件心血管事件所有原因所有原因606050504040303020201010
6、0 0发生例数发生例数(1000(1000人人/2/2年年)Gillman MW et al.Am Heart J.1993 Apr;125(4):1148-54.1、Am Heart J,1993,125:1148-1154 2、Arch Intern Med.2002,162:2313-21.3、Eur Heart J.1998,;19 Suppl F:F19-26.4、Eur Heart J:26:967-974.5、Am J Cardiol,2010,105:905-911.心率是心血管预后的重要预测因子心率是心血管预后的重要预测因子研究随访时间入组例数基础疾病结论Framingham
7、研究36年4530高血压病校正年龄和收缩压后，心血管事件发生率和死亡率随心率增加而增加Syst-Eur研究2年4682单纯收缩性高血压病心率是死亡的独立危险因素CIBIS-研究1.3年8915慢性心衰基础心率和治疗后心率的改变均与生存率显著相关CASS研究15年2459冠心病在校正高血压、糖尿病、吸烟等危险因子后，心率仍是死亡的强预测因子TNT研究4.9年9580冠心病心率增快是引起主要心血管事件增加的重要原因15冠心病患者心血管事件发生率随心率增快而升高冠心病患者心血管事件发生率随心率增快而升高Ho JE,et al,Am J Cardiol.2010 Apr 1;105(7):905-11
8、.心率心率 70bpm主要心血管事件（%）年年Hazard Ratio=1.38(95%CI 1.19-1.59)p0.0001n=9580 例心率心率 70bpm0.150.100.050.0012345心衰患者心衰患者死亡率死亡率随心率增快而增加随心率增快而增加16Kjekshus&Gullestad.Eur Heart J,1999,h64-h69 心率的变化心率的变化(bpm)死亡率的变化死亡率的变化(%)-20-16-12-8-404812-100-80-60-40-200204060PROFILEPROMISEXAMOTEROLVHeFT(HDZ/ISDN)CONSENSUSSOL
9、VDUS CARVEDILOLMOCHACIBISNORTIMOLOLBHATANZ*GESICAVHeFT(Prazosin)心力衰竭心力衰竭高血压高血压冠心病冠心病心律失常心律失常脑血管病脑血管病心率增快作为心脑血管疾病的心率增快作为心脑血管疾病的危险因素，其病生机制清楚而可信危险因素，其病生机制清楚而可信18前瞻性干预心率研究：前瞻性干预心率研究：BEAUTIFUL研究亚组分析研究亚组分析(2008年年)对象：冠心病伴对象：冠心病伴LVEF降低人群在标准治疗下，降低心率降低人群在标准治疗下，降低心率使基线心率使基线心率 70 次次/分的患者分的患者明显获益入明显获益入0.00136%0.
10、64致死性+非致死性心梗0.01630%0.70P值值相对风险降低相对风险降低风险风险比比事先定义的研究终点事先定义的研究终点冠状动脉重建术Lancet.2008;372(9641):807-16.BEAUTIFUL前瞻性干预心率研究：前瞻性干预心率研究：SHIFTSHIFT试验试验(2010(2010年年)：在标准治疗基础上，降低心率进在标准治疗基础上，降低心率进一步改善心衰患者预后一步改善心衰患者预后随访时间（月）403020100061218243018%安慰剂伊伐布雷定HR=0.82,95%CI:0.750.90p0.00010 第2周 14812 16 20 24 28 329080
11、70605067757564随访时间（月）伊伐布雷定安慰剂Lancet.2010 Sep 11;376(9744):886-94.n=6505，慢性心力衰竭，HR70 bpm，窦性心律，EF35%，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂及伊伐布雷定两组，中位数随访22.9个月心源性死亡/心衰入院心率是心血管病心率是心血管病独立危险因素，独立危险因素，心率心率管理也是管理也是心血管疾病心血管疾病治疗的治疗的靶标靶标高血压患者控制心率有什么临床作用？高血压患者控制心率有什么临床作用？静息心率是高血压患者发生死亡的危险因素静息心率是高血压患者发生死亡的危险因素累计生存率静息心率-83 bpm1.00.90
12、.80.70.60.50.005.0010.0015.0020.00n=24,913校正其他因素后不同静息心率的高血压患者的长期生存曲线Ariel Diaz et al.Eur Heart J.2005;26:967-74.时间（年）高血压患者，高心率是独立危险因素高血压患者，高心率是独立危险因素 一项一项4365 4365 例未治疗高血压患者，随访例未治疗高血压患者，随访3 3 年，年，结果显示，相对心率减慢者，心率增加结果显示，相对心率减慢者，心率增加1bpm1bpm，死亡率增加死亡率增加 1%1%。心率增加。心率增加 5bpm5bpm，CVDCVD 51%51%。因此，因此，高血压合并高
13、心率，高血压合并高心率，双重危险因素并双重危险因素并存，风险更高。存，风险更高。Pro in Cardiovas Dis,2009,52:20-25.HRHR每增加每增加1 1次分，死亡率上升次分，死亡率上升1%1%（51%）Hypertension.2010;55part 2:567-574.（64%）Hypertension.2010;55part 2:567-574.Ferrieres J,Ruidavets,Am J Hypertens.1999 Jun;12(6):628-31HARVESTHARVEST研究：研究：心率与持续性高血压发生呈正相关心率与持续性高血压发生呈正相关（110
14、31103例，随访例，随访6.46.4年，校正多种因素年，校正多种因素,高心率高心率发展为持续性高血压发展为持续性高血压RRRR值是值是2.02.0）正常血压高血压高血压患者有没有高血压患者有没有心率的切点或靶心率？心率的切点或靶心率？循证医学证据？循证医学证据？法国一项对普通人群的抽样研究法国一项对普通人群的抽样研究显示了静息心率和血压的关系显示了静息心率和血压的关系l入选对象入选对象 11751175例例 ，353564y64yl将心率分为四个等级：将心率分为四个等级：p 65 bpm 65 bpmp6575 bpm6575 bpmp7585 bpm7585 bpmp85 bpm85 bp
15、ml建立建立logisticlogistic回归模型，校正多种心率相关因素回归模型，校正多种心率相关因素结结果果l与血压正常人群相比，未治疗的高血压病患者更可能处于较高的静息与血压正常人群相比，未治疗的高血压病患者更可能处于较高的静息心率级别，比值比为：心率级别，比值比为：p 75-85 75-85 bpmbpm:2.11(1.37:2.11(1.373.23)3.23)，P .001P .001p 85 85 bpmbpm:4.71(2.06 :4.71(2.06 10.78)10.78)，P .001P .001 Ferrieres J Am J Hypertens.1999 Jun;12
16、(6):628-31.4心率与心率与心血管死亡心血管死亡率密切相关率密切相关European Heart Journal(2010)31,22712279心率与心率与全因死亡全因死亡率密切相关率密切相关European Heart Journal(2010)31,22712279 高血压患者心率控制高血压患者心率控制 85bpm85bpm是合适的是合适的再低一点，再低一点，80 80 bpmbpm?Syst-EurSyst-Eur 研究资料研究资料分析了心率与单纯收缩压增高的老年患者死亡率分析了心率与单纯收缩压增高的老年患者死亡率的关系的关系入选入选46824682例单纯收缩压增高的老年患者例
17、单纯收缩压增高的老年患者收缩压收缩压160160219mmHg219mmHg、舒张压、舒张压95 mmHg 79 bpm 死亡危险是 79 bpm 的1.89（1.33-2.68）倍cox回归：心率是死亡的独立危险因素（p80 beats per minute1612840PrimaryeventHeartfailureSuddendeathP=0.0000MIStrokeP=0.0000P=0.0000P=0.023P=0.0046%of patients with an event VALUE trial:Achieved BP control and primary endpointsA
18、verage BP 130/77Controlled：BP at year 1 140/90Cumulative primary event rate0.200.150.050.000.100Logrank test:p0.00125050075010001500125017502000Time(days)in trialHighest HR quintiles高血压患者心率控制高血压患者心率控制 80bpm80bpm是合适的是合适的 再低一些呢，多少合适？再低一些呢，多少合适？高血压患者心率控制高血压患者心率控制 80bpm80bpm是合适的是合适的 再低一些呢，多少合适？再低一些呢，多少合
19、适？难治性高血压难治性高血压使用使用 阻滞剂对心率影响的队列研究阻滞剂对心率影响的队列研究Gil F.Salles.American Journal of Hypertension 26(2)February 2013Gil F.Salles.American Journal of Hypertension 26(2)February 2013难治性高血压使用难治性高血压使用 阻滞剂对心率影响的队列研究阻滞剂对心率影响的队列研究Arch Intern Med.2007;167(19):2116-2121.高血压患者的适宜心率应为高血压患者的适宜心率应为60-75 60-75 bpmbpmCur
20、rent Medical Research&Opinion Vol.27,No.5,2011,10211033The role of-blockers in the management Of hypertension:An Asian perspective高血压患者高血压患者BP 140/90 mmHgBP 140/90 mmHg心率应当控制心率应当控制 70bpm75-80 HR 75-80次分次分 目标心率目标心率 静息静息HR 60-70HR 60-70次分次分高血压伴冠心病、心力衰竭时高血压伴冠心病、心力衰竭时安全心率在多少？安全心率在多少？如何进行心率管理？如何进行心率管理？心率
21、与死亡率的U型曲线5020104030 060 0 3.5 4.0 4.53.0 2.5 2.01.5 1.0 0.5不良事件(全因死亡、非致死性心梗、或非致死性卒中)风险比高血压伴冠心病患者高血压伴冠心病患者INVESTINVEST：n=22,576n=22,576风险比不良事件（%）1009590858075706560555045平均心率（bpm）35 4030高血压伴心力衰竭高血压伴心力衰竭130Ajusted odds ratio 0 24 68 10 12 1.6 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.11.21.31.41.5Ajusted ORPrimary outcom
22、e(%)Heart rate categoryNo.at risk1562 8829 21,488 27056 26,021 18,803 12,946 7734 4616 6109European Heart Journal(2010)31,552-560.图2.Risk of primary outcome as a function of heart rate category.5 6 7 9 0 12 34 8 2.50.5 0.7 0.9 1.11.3 1.51.71.92.12.3Ajusted ORAll-carse mortality(%)Ajusted odds ratio1
23、30European Heart Journal(2010)31,552-560.高血压伴心力衰竭(心率和全因死亡率关系)0 0.22.1 0.5 0.7 0.9 1.11.51.31.71.9Ajusted ORstroke(%)0.40.60.811.21.4Ajusted odds ratioNo.at risk1562 8829 21,488 27056 26,021 18,803 12,946 7734 4616 6109130Heart rate categoryEuropean Heart Journal(2010)31,552-560.图5.Risk of stroke as
24、a function of heart rate category.高血压伴心力衰竭(心率与脑卒中关系)高血压伴冠心病及心衰的心率建议高血压伴冠心病及心衰的心率建议l 切入点：切入点：70bpml 目标心率）目标心率）冠心病：冠心病：5060bpm心衰：心衰：5560bpml 中等量活动：心率增加中等量活动：心率增加8bpm为宜为宜l14bpm更佳（降低死亡率）更佳（降低死亡率）心率增快的其他不利因素心率增快的其他不利因素 -受体阻滞剂治疗的关注点受体阻滞剂治疗的关注点 高血压患者管心率管理中的思考与挑战高血压患者管心率管理中的思考与挑战 既然心率是交感神经激活的既然心率是交感神经激活的“窗口
25、窗口”管理好心率是否就可以改善预后？管理好心率是否就可以改善预后？寻找与交感神经活性相关因素寻找与交感神经活性相关因素高盐摄入 肥胖、代谢综合症这些患者控制心率是否有效？Infusion of NE in mice inducedSalt-Sensitive Hypertension20102010中国高血压指南中国高血压指南20092009ESC/ESHESC/ESH高血压指南高血压指南 受体阻滞剂降压的强适应症受体阻滞剂降压的强适应症受体阻滞剂受体阻滞剂快速性心律失常快速性心律失常+冠心病心绞痛冠心病心绞痛+慢性心力衰竭慢性心力衰竭+交感神经活性增高交感神经活性增高+中国高血压防治指南（2
26、010年修订版）受体阻滞剂有效抑制交感活性亢进受体阻滞剂有效抑制交感活性亢进降压药类别中心交感神经抑制剂67 阻滞剂67噻嗪类利尿剂70 抗醛甾酮药73短效CA71长效CA71 阻滞剂68ACE抑制剂69血管紧张素II受体阻滞剂没改变 上升显著上升减少显著减少ACE，血管紧张素转换酶；CA，钙离子拮抗剂；SNS，交感神经系统中枢交感神经系统效果外周交感神经系统效果心脏交感神经系统效果Grassi G.Am J Hypertens.2010;23:1052-1060.冠心病（冠心病（心绞痛心绞痛 、ACS ACS、心肌梗死心肌梗死 、CADCAD二级预防二级预防 ）慢性稳定性收缩性心力衰竭慢性稳
27、定性收缩性心力衰竭 室上性和室性心律失常（快速性）室上性和室性心律失常（快速性）高血压高血压高血压伴冠心病危险因素者高血压伴冠心病危险因素者高血压伴心率增快者高血压伴心率增快者高血压伴社会心理应激者高血压伴社会心理应激者高血压伴高血压伴焦虑等精神压力增加者焦虑等精神压力增加者年轻年轻高血压患者高血压患者高血压伴高血压伴主动脉夹层主动脉夹层2009年中国年中国肾上腺素能受体阻滞剂在心血管病应肾上腺素能受体阻滞剂在心血管病应用专家共识用专家共识 肥厚性心肌病肥厚性心肌病 二尖瓣脱垂二尖瓣脱垂 高循环动力状态高循环动力状态（甲亢、高原）（甲亢、高原）原发性震颤原发性震颤 偏头痛：缓解率高偏头痛：缓解
28、率高达达60-80%60-80%中华医学会心血管病学分会中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病杂志中华心血管病杂志.2009;37(3):195-209.2009;37(3):195-209倍他乐克倍他乐克缓释片在中国的适应症为：高血压，心绞痛。伴有左心室收缩功能异常缓释片在中国的适应症为：高血压，心绞痛。伴有左心室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭。的症状稳定的慢性心力衰竭。比索洛尔更有效降低中青年患者舒张压优于ACEI王大英,实用医学杂志,2010,26(19):2316-2318中青年：以交感神经活性增高为主的高血压患者中青年：以交
29、感神经活性增高为主的高血压患者组别组别收缩压收缩压（mmHg）舒张压舒张压（mmHg）心率心率（次（次/分）分）比索洛尔组比索洛尔组1356.2884.1715.5苯磺酸氨氯地平组苯磺酸氨氯地平组1307.6*925.2*835.6*福辛普利组福辛普利组1347.1914.5*826.1*P75bpm)高血压伴CAD 高血压伴 HF HR 70bpm 目标血压 140/90 mmHg心率管理在 60 70bpm高血压伴CAD目标血压 130/80 mmHg 心率管理至 5060 bpm高血压伴 HF目标血压 130/80 mmHg心率管理至 5560 bpm受体阻滞剂或ACEI 或ARB受体阻滞剂或+ACEI 或ARB等受体阻滞剂+ACEI 或ARB等老年人PP大脑卒中，明显肥胖不优先推荐病人耐受症状改善-B推荐：比索洛尔美托洛尔卡维地洛 阿罗洛尔推荐：有循证证据-B比索洛尔、美托洛尔、卡维洛尔CCB CCB或ACEI、ARBARB 或ACEI 高血压患者高血压患者 1.1.是否需要心率管理？是否需要心率管理？是否需要血压、是否需要血压、心率双重管理和双达标？心率双重管理和双达标？YESYES 2.2.应用应用体阻滞剂是否是做到双达标的体阻滞剂是否是做到双达标的合理选择？合理选择？YESYES 面对高血压治疗领域的挑战面对高血压治疗领域的挑战我们的问题我们的问题
