1、1第二十八章 核苷酸代谢Chapter 28 Metabolism of nucleotides2 核苷酸核苷酸(nucleotide)是构成核酸是构成核酸(nucleic acid)的的基本单位，人体所需的核苷酸都是由机体基本单位，人体所需的核苷酸都是由机体自身自身合成合成的。的。食物中的核酸或核苷酸类物质基本上不能被人食物中的核酸或核苷酸类物质基本上不能被人体所利用。体所利用。在核酸类物质的在核酸类物质的水解产物中，只有水解产物中，只有磷酸磷酸和和戊糖戊糖可被吸收利用。可被吸收利用。3一、核酸和核苷酸的分解代谢核酸的碱水解（一）核酸的水解4核酸的酶水解5小肠小肠单核苷酸单核苷酸胰核酸酶胰核
2、酸酶食物中核酸的消化食物中核酸的消化核苷酶核苷酶小肠小肠戊糖戊糖含氮碱含氮碱核苷酸酶核苷酸酶磷酸磷酸核苷核苷小肠小肠核蛋白核蛋白胃胃HCl蛋白质蛋白质核酸核酸6 核苷酸类物质在人体具有多方面的生理功用：核苷酸类物质在人体具有多方面的生理功用：作为合成核酸的原料作为合成核酸的原料：如：如ATP，GTP，CTP，UTP用于合成用于合成RNA，dATP，dGTP，dCTP，dTTP用于合成用于合成DNA。作为能量的贮存和供应形式作为能量的贮存和供应形式：除：除ATP之外，之外，还有还有GTP，UTP，CTP等。等。参与代谢或生理活动的调节参与代谢或生理活动的调节：如环核苷酸：如环核苷酸cAMP和和c
3、GMP作为激素的第二信使。作为激素的第二信使。7 参与构成酶的辅酶或辅基参与构成酶的辅酶或辅基：如在：如在NAD+，NADP+，FAD，FMN，CoA中均含有核苷酸的中均含有核苷酸的成分。成分。作为代谢中间物的载体作为代谢中间物的载体：如用：如用UDP携带糖基，携带糖基，用用CDP携带胆碱，乙醇胺或甘油二酯，用携带胆碱，乙醇胺或甘油二酯，用腺苷腺苷携带蛋氨酸（形成携带蛋氨酸（形成SAM）等。等。8第一节 嘌呤核苷酸的代谢Section 1 Metabolism of Purine Nucleotides9一、嘌呤核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢 通过利用一些简单的前体物，如通过利用一些
4、简单的前体物，如5-磷酸核糖，氨磷酸核糖，氨基酸，一碳单位及基酸，一碳单位及CO2等，逐步合成嘌呤核苷酸等，逐步合成嘌呤核苷酸的过程称为的过程称为从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis)。这一途径主要见于这一途径主要见于肝肝，其次为，其次为小肠小肠和和胸腺胸腺。所所有合成反应在有合成反应在胞液胞液中进行。中进行。（一）嘌呤核苷酸的从头合成：（一）嘌呤核苷酸的从头合成：10嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源CO2甲酰基甲酰基（N5,N10-CH=FH4）甲酰基甲酰基（N10-CHO FH4）天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）甘氨酸甘氨酸11 次黄苷酸
5、的合成：次黄苷酸的合成：首先在首先在磷酸核糖焦磷酸合成酶磷酸核糖焦磷酸合成酶的催化下，消耗的催化下，消耗ATP，由由5-磷酸核糖磷酸核糖合成合成PRPP(1-焦磷酸焦磷酸-5-磷酸磷酸核糖核糖)。PRPP再经过大约再经过大约10步反应，合成第一个嘌呤核步反应，合成第一个嘌呤核苷酸苷酸次黄苷酸（次黄苷酸（IMP）。1 1从头合成途径：从头合成途径：12在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的参与下，及天冬氨酸的参与下，逐步合成逐步合成IMPR-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PRPP（5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸
6、）焦磷酸）次黄苷酸（次黄苷酸（IMP）的合成的合成1314 腺苷酸及鸟苷酸的合成：腺苷酸及鸟苷酸的合成：IMP在在腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由的催化下，由天天冬氨酸冬氨酸提供氨基合成提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸腺苷酸代琥珀酸（AMP-S），），然后裂解产生然后裂解产生腺苷酸（腺苷酸（AMP）。IMP也可在也可在IMP脱氢酶脱氢酶的催化下，以的催化下，以NAD+为受为受氢体，脱氢氧化为氢体，脱氢氧化为黄苷酸黄苷酸（XMP），），后者再在后者再在鸟苷酸合成酶鸟苷酸合成酶催化下，由催化下，由谷氨酰胺谷氨酰胺提供氨基合提供氨基合成成鸟苷酸（鸟苷酸（GMP）。15腺苷酸（腺苷酸（A
7、MP）与鸟苷酸（与鸟苷酸（GMP）的合的合成成H2O+NAD+XMPIMP脱氢酶脱氢酶NADH+H+Asp+GTPIMPAMP-S腺苷酸代琥腺苷酸代琥珀酸合成酶珀酸合成酶GDP+PiGln+ATPGMP鸟苷酸合成酶鸟苷酸合成酶Glu+AMP+PPiAMP腺苷酸代琥腺苷酸代琥珀酸裂解酶珀酸裂解酶延胡索酸延胡索酸16 三磷酸嘌呤核苷的合成：三磷酸嘌呤核苷的合成：AMP/GMPADP/GDP核苷单磷酸激酶核苷单磷酸激酶ATP ADPATP/GTP核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶ATP ADPdATP/dGTP核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶ATP ADPdADP/dGDPNADPH+H+NADP+H2O核糖
8、核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶合成合成RNA合成合成DNA17核糖核苷酸还原酶的作用机核糖核苷酸还原酶的作用机制制氧化型硫氧氧化型硫氧化还原蛋白化还原蛋白SS核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶SHSH还原型硫氧还原型硫氧化还原蛋白化还原蛋白NDP dNDP+H2O硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶(FAD)NADPH+H+NADP+182.2.从头合成的调节：从头合成的调节：PRPP合成酶合成酶5-磷酸核糖磷酸核糖+-IMPAMP、ADPGMP、GDP调节方式：调节方式：反馈调节反馈调节和和交叉调节交叉调节19PRPP酰胺转移酰胺转移酶酶+PRPP-IMPAMPGMP20腺苷酸代琥珀酸合成酶
9、腺苷酸代琥珀酸合成酶+GTP-AMP21IMP脱氢酶脱氢酶GMP合成合成酶酶GMP-ATP+22从头合成的调节从头合成的调节+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATP_+GTPR-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPPPRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP酰胺转移酶酰胺转移酶23 又称又称再利用合成途径再利用合成途径(salvage pathway)。指利用分解代谢产生的自由嘌呤碱合成指利用分解代谢产生的自由嘌呤碱合成嘌呤核苷酸的过程。嘌呤核苷酸的过程。这一途径可在大多数组织细胞中进行。这一途径可在大
10、多数组织细胞中进行。（二）嘌呤核苷酸的补救合成：（二）嘌呤核苷酸的补救合成：24A +PRPPAMP +PPi腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶I/G+PRPPIMP/GMP+PPi嘌呤核苷酸的补救合成过程嘌呤核苷酸的补救合成过程25 能够抑制嘌呤核苷酸合成的一些抗代谢药物，能够抑制嘌呤核苷酸合成的一些抗代谢药物，通常是属于嘌呤、氨基酸或叶酸的类似物，主通常是属于嘌呤、氨基酸或叶酸的类似物，主要通过对代谢酶的要通过对代谢酶的竞争性抑制作用竞争性抑制作用，来干扰或，来干扰或抑制嘌呤核苷酸的合成，因而具有抗肿瘤治疗抑制嘌呤核苷酸的合成，
11、因而具有抗肿瘤治疗作用。作用。（三）抗代谢药物对嘌呤核苷酸合成的抑制：（三）抗代谢药物对嘌呤核苷酸合成的抑制：261.1.嘌呤类似物：嘌呤类似物：临床上应用较多的嘌呤类似物包括临床上应用较多的嘌呤类似物包括6-巯基嘌呤巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）、6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤等。等。6-MP的化学结构与的化学结构与次黄嘌呤次黄嘌呤类似，因而可以类似，因而可以抑制抑制IMP转变为转变为AMP或或GMP，从而干扰嘌呤从而干扰嘌呤核苷酸的合成。核苷酸的合成。276-巯基嘌呤的分子结巯基嘌呤的分子结构构次黄嘌呤次黄嘌呤(hypoxanthine,H)6-
12、巯基嘌呤巯基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)282.2.氨基酸类似物：氨基酸类似物：临床上应用较多的氨基酸类似物包括临床上应用较多的氨基酸类似物包括氮杂丝氨氮杂丝氨酸酸（azaserine）和和6-重氮重氮-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸（diazonorleucine）。）。这些氨基酸类似物的分子结构与谷氨酰胺类似，这些氨基酸类似物的分子结构与谷氨酰胺类似，因而可干扰因而可干扰谷氨酰胺谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作在嘌呤核苷酸合成中的作用，抑制嘌呤核苷酸的合成。用，抑制嘌呤核苷酸的合成。293.3.叶酸类似物：叶酸类似物：临床上应用较多的叶酸类似物包括临床上应用较多的叶酸类似物包
13、括氨蝶呤氨蝶呤（aminopterin）及及甲氨蝶呤甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）。）。能竞争性抑制能竞争性抑制二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶，减少体内四氢，减少体内四氢叶酸的生成，使嘌呤核苷酸合成过程中所需一叶酸的生成，使嘌呤核苷酸合成过程中所需一碳单位的供应受阻而抑制其合成。碳单位的供应受阻而抑制其合成。30甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-
14、4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX31二、嘌呤核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢 嘌呤核苷酸的分解首先是在嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶核苷酸酶的的催化下，脱去磷酸生成嘌呤核苷，然后催化下，脱去磷酸生成嘌呤核苷，然后再在再在核苷酶核苷酶的催化下分解生成嘌呤碱，的催化下分解生成嘌呤碱，最后在最后在黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶的作用下氧化生
15、成的作用下氧化生成尿酸尿酸(uric acid)，再经尿液排出体外。再经尿液排出体外。32嘌呤核苷酸的分解嘌呤核苷酸的分解黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶尿酸尿酸核苷酸酶核苷酸酶AMP腺苷腺苷H2OPi核苷酸酶核苷酸酶GMP鸟苷鸟苷H2OPi脱氨酶脱氨酶次黄苷次黄苷H2ONH3鸟嘌呤酶鸟嘌呤酶黄嘌呤黄嘌呤H2ONH3核苷酶核苷酶次黄嘌呤次黄嘌呤PiR-1-P核苷酶核苷酶鸟嘌呤鸟嘌呤PiR-1-P33 尿酸尿酸是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物终产物。但在鸟类，尿酸则可继续分解产生但在鸟类，尿酸则可继续分解产生尿囊素尿囊素。正常人血浆中尿酸含量约为正常人血浆中尿酸含量约为
16、0.120.36mmol/L(26mg%)。尿酸水溶性较差，当血浆中尿酸含量超过尿酸水溶性较差，当血浆中尿酸含量超过8mg%时，即可形成尿酸盐晶体。时，即可形成尿酸盐晶体。34 痛风症痛风症患者由于体内患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中可致血中尿酸水平升高尿酸水平升高，以，以尿酸钠尿酸钠晶体沉积于晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾，临床上表现为皮下软骨、关节、软组织及肾，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。结节，关节疼痛等。临床上常用临床上常用别嘌呤醇别嘌呤醇（allopurinol）治疗痛风治疗痛风症。症。35鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄
17、嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制36 别嘌呤醇别嘌呤醇的分子结构与的分子结构与次黄嘌呤次黄嘌呤类似，可竞争类似，可竞争性抑制性抑制黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶的活性，从而减少体内的活性，从而减少体内尿尿酸酸的生成。的生成。同时，同时，别嘌呤别嘌呤与与PRPP反应生成的反应生成的别嘌呤核苷别嘌呤核苷酸酸，可反馈抑制嘌呤核苷酸从头合成途径的关，可反馈抑制嘌呤核苷酸从头合成途径的关键酶。键酶。37第二节 嘧啶核苷酸的代谢Section 2 Metabolism of Pyrimidine Nucleotides38一、嘧啶核苷酸的合成代谢一、嘧啶
18、核苷酸的合成代谢 嘧啶核苷酸从头合成途径嘧啶核苷酸从头合成途径（de novo synthesis)是指利用氨基酸、是指利用氨基酸、CO2等简单前体物逐步合成等简单前体物逐步合成嘧啶核苷酸的过程。嘧啶核苷酸的过程。该合成过程主要在该合成过程主要在肝细胞肝细胞的的胞液胞液中进行。中进行。（一）嘧啶核苷酸的从头合成：（一）嘧啶核苷酸的从头合成：39嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸GlnCO2AspC5C4N3C2C6N1|40 尿苷酸的合成：尿苷酸的合成：在在氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶的催化下，以的催化下，以Gln，CO2，ATP为原料合成为原料合成氨基甲酰磷
19、酸氨基甲酰磷酸。1.1.从头合成途径的反应过程：从头合成途径的反应过程：Gln+CO2 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸+Glu氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶2ATP2ADP+Pi41两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较42 氨基甲酰磷酸在氨基甲酰磷酸在天冬氨酸转氨甲酰酶天冬氨酸转氨甲酰酶的催化下，的催化下，转移一分子转移一分子天冬氨酸天冬氨酸，从而合成，从而合成氨甲酰天冬氨氨甲酰天冬氨酸酸，然后再经脱氢、脱羧、环化等反应，合成，然后再经脱氢、脱羧、环化等反应，合成第一个嘧啶核苷酸，即第一个嘧啶核苷酸，即UMP。43UMP的合成过程的合成过程44 胞苷酸的合成：胞苷酸的合成：
20、CTPGln+ATPGlu+ADP+PiCTP合成酶合成酶UMPUDPATPADP核苷单磷核苷单磷酸激酶酸激酶UTPATPADP核苷二磷核苷二磷酸激酶酸激酶合成合成RNA45 脱氧嘧啶核苷酸的合成：脱氧嘧啶核苷酸的合成：磷酸酶磷酸酶CTPCDPH2O Pi核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶dCDPNADPH+H+NADP+H2ON5,N10-CH2-FH4FH2dTMP胸苷酸合酶胸苷酸合酶dUMPH2ONH3脱氨酶脱氨酶dCMPH2OPi磷酸酶磷酸酶核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶dCTPATP ADPUDPdUDP磷酸酶磷酸酶核糖核苷核糖核苷酸还原酶酸还原酶核苷单磷酸激酶核苷单磷酸激酶dTDPdT
21、TP核苷二磷核苷二磷酸激酶酸激酶合成合成DNA46UMP-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酸合成酶酶（哺乳类）（哺乳类）天冬氨酸氨基天冬氨酸氨基甲酰转移酶甲酰转移酶（细菌）（细菌）CTP-2.2.从头合成途径的调节：从头合成途径的调节：47-ATP+CO2+谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸-嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP-从头合成的调从头合成的调节节48 由分解代谢产生的嘧啶由分解代谢产生的嘧啶/嘧啶核苷转变为嘧啶核苷嘧啶核苷转变为嘧啶核苷酸的过程称为酸的过程称为补救合成途径补救合
22、成途径(salvage pathway)。以嘧啶核苷的补救合成途径较重要。以嘧啶核苷的补救合成途径较重要。（二）嘧啶核苷酸的补救合成：（二）嘧啶核苷酸的补救合成：尿苷尿苷/胞苷胞苷尿苷胞苷激酶尿苷胞苷激酶UMP/CMPATP ADP脱氧胸苷激酶脱氧胸苷激酶TdRdTMPATP ADP49（三）抗代谢药物对嘧啶核苷酸合成的抑制（三）抗代谢药物对嘧啶核苷酸合成的抑制 能够抑制嘧啶核苷酸合成的抗代谢药物也是一能够抑制嘧啶核苷酸合成的抗代谢药物也是一些些嘧啶类似物嘧啶类似物、氨基酸类似物氨基酸类似物、叶酸类似物叶酸类似物及及核苷类似物核苷类似物，通过对酶的竞争性抑制而干扰或，通过对酶的竞争性抑制而干扰
23、或抑制嘧啶核苷酸的合成。抑制嘧啶核苷酸的合成。501.1.嘧啶类似物：嘧啶类似物：主要的抗代谢嘧啶类似物是主要的抗代谢嘧啶类似物是5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶（5-FU）。）。5-FU在体内可转变为在体内可转变为F-dUMP，其结构其结构与与dUMP相似，可竞争性抑制相似，可竞争性抑制胸苷酸合酶胸苷酸合酶的活的活性，从而抑制胸苷酸的合成。性，从而抑制胸苷酸的合成。胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)512.2.氨基酸类似物：氨基酸类似物：氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸类似谷氨酰胺，可抑制类似谷氨酰胺，可抑制CTP的合成。的合成。3.3.叶酸类似物：叶酸类似物：氨甲蝶呤氨甲蝶呤干扰叶酸代谢，使干
24、扰叶酸代谢，使dUMP不能被甲基不能被甲基化生成化生成dTMP。524.4.核苷类似物：核苷类似物：阿糖胞苷阿糖胞苷和和环胞苷环胞苷属于核苷类似物，能抑制属于核苷类似物，能抑制CDP还原成还原成dCDP。53嘧啶核苷酸类似物的作用环节嘧啶核苷酸类似物的作用环节UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲蝶呤氨甲蝶呤5-FU54二、嘧啶核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢 嘧啶核苷酸可首先在嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶核苷酸酶和和核苷磷核苷磷酸化酶酸化酶的催化下，除去磷酸和核糖，产的催化下，除去磷酸和核糖，产生的嘧啶碱可在体内进一步分解
25、代谢。生的嘧啶碱可在体内进一步分解代谢。嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷嘧啶核苷核苷酸酶核苷酸酶PiH2O嘧啶碱嘧啶碱1-磷酸核糖磷酸核糖核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶Pi55 嘧啶碱的降解过程主要在嘧啶碱的降解过程主要在肝细胞肝细胞中进行。中进行。不同类型的嘧啶碱，其分解代谢的途径不同类型的嘧啶碱，其分解代谢的途径和终产物不同和终产物不同。56（一）胞嘧啶和尿嘧啶的降解（一）胞嘧啶和尿嘧啶的降解二氢嘧啶酶二氢嘧啶酶H2O-脲基丙酸脲基丙酸胞嘧啶脱氨酶胞嘧啶脱氨酶H2O NH3胞嘧啶胞嘧啶尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶脱氢酶二氢尿嘧啶脱氢酶NADPH+H+NADP+二氢二氢尿嘧啶尿嘧啶-脲基丙酸酶脲基丙酸酶NH3+CO2H2O-丙氨酸丙氨酸 丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATAC尿素尿素57（二）胸腺嘧啶的降解（二）胸腺嘧啶的降解 二氢嘧啶酶二氢嘧啶酶H2O-脲基异丁酸脲基异丁酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶二氢胸腺嘧二氢胸腺嘧啶脱氢酶啶脱氢酶NADPH+H+NADP+二氢胸二氢胸腺嘧啶腺嘧啶-脲基异丁酸酶脲基异丁酸酶NH3+CO2H2O-异丁酸异丁酸 尿素尿素甲基丙二酸甲基丙二酸单酰单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATAC糖异生糖异生个人观点供参考，欢迎讨论！
