1、糖尿病口服药物治疗的合理选择糖尿病口服药物治疗的合理选择 协和医院内分泌科协和医院内分泌科廖云飞廖云飞WHOWHO诊断标准诊断标准正常：正常：空腹血糖空腹血糖(FBG)(FBG)：4.4-6.1mmol/L4.4-6.1mmol/L；标准标准7575克克OGTT2hBGOGTT2hBG：4.4-7.8mmol/L4.4-7.8mmol/L。糖尿病：糖尿病：FBG7.0mmol/LFBG7.0mmol/L 随机血糖随机血糖11.1mmol/L 11.1mmol/L 标准标准7575克克OGTT 2hOGTT 2h血糖血糖 11.1mmol/L 11.1mmol/L 对于有典型症状者，一次血糖结果
2、异常达到以上标准即可对于有典型症状者，一次血糖结果异常达到以上标准即可对于无症状者至少对于无症状者至少2 2次不同时间血糖结果达到标准次不同时间血糖结果达到标准IFPIFP(空腹血糖过高空腹血糖过高):FBG6.1):FBG6.1而而7.07.0IGTIGT(糖耐量异常糖耐量异常):OGTT):OGTT中中2hBG7.82hBG7.8而而11.111.1参数参数 理想理想 尚可尚可 差差血糖血糖FPGFPG：4.4-6.1 =7.0 =10.0 4.4-6.1 =7.0 7.0 10.0 4.4-8.0 7.0 10.0HbA1c 8.0%HbA1c 8.0%糖尿病控制目标糖尿病控制目标治治
3、疗疗糖尿病治疗的原则糖尿病治疗的原则l2 2型糖尿病治疗为一型糖尿病治疗为一长期过程长期过程(数十年数十年)l长期、良好长期、良好控制血糖控制血糖为治疗的关键为治疗的关键l生活方式生活方式(饮食、运动饮食、运动)改进为最基本治疗改进为最基本治疗l合理选用合理选用口服降糖尿病药及胰岛素口服降糖尿病药及胰岛素l单一药物效果差时单一药物效果差时联合用药联合用药l全面控制全面控制危险因子高血压、高血脂、肥胖等危险因子高血压、高血脂、肥胖等l磺酰脲类磺酰脲类格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮等格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮等l非磺酰脲类胰岛素促分泌剂非磺酰脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈、那格列奈瑞格列奈、那格列奈l
4、双胍类双胍类苯乙双胍、二甲双胍苯乙双胍、二甲双胍l 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇l胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类:罗格列酮罗格列酮、吡格列酮、吡格列酮l肠促胰岛激素肠促胰岛激素利拉鲁肽，艾塞那肽利拉鲁肽，艾塞那肽lDPP4DPP4酶抑制剂酶抑制剂西格列汀，啥格列汀，维格列汀等西格列汀，啥格列汀，维格列汀等l胰岛素胰岛素糖尿病治疗的药物选择糖尿病治疗的药物选择非磺酰脲类磺酰脲类肠促胰素和DPP4胰腺胰腺胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损a糖苷酶抑制剂肠促胰素和DPP4 肠道肠道高血糖高血糖肝糖原肝脏肝脏葡萄糖摄取葡萄糖摄取肌肌肉
5、肉脂脂肪肪二甲双胍噻唑烷二酮类肠促胰素和DPP4二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类用于治疗用于治疗2 2型糖尿病型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者磺酰脲类药物磺酰脲类药物l格列齐特格列齐特:达美康达美康l格列吡嗪：格列吡嗪：美吡达、迪沙片美吡达、迪沙片l格列吡嗪控释片：格列吡嗪控释片：瑞易宁瑞易宁l格列喹酮：格列喹酮：糖适平糖适平l格列美脲：格列美脲：亚莫利、万苏平亚莫利、万苏平l刺激胰岛刺激胰岛细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素可与可与细胞膜上的细胞膜上的SUSU受体特异性结合关闭受体特异性结合关闭K+K+通道，使通道，使膜电位改变开启膜电位改变
6、开启Ca2+Ca2+通道，细胞内通道，细胞内 Ca2+Ca2+升高，促使升高，促使胰岛素分泌胰岛素分泌l部分磺酰脲类药物有外周作用部分磺酰脲类药物有外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗化学成份格列本脲格列本脲格列齐特格列齐特格列吡嗪格列吡嗪格列吡嗪格列吡嗪控释片控释片格列喹酮格列喹酮格列美脲格列美脲 达峰时间3-43-43-43-41-21-26-126-122-32-32-32-3半衰期6-126-126-126-122-42-42-42-43 39 9维持时间16-2416-2410-2010-208-128-128-128-122424
7、清除途径50%50%尿尿50%50%粪便粪便60-70%60-70%尿尿20%20%粪便粪便90%90%尿尿10%10%粪便粪便90%90%尿尿10%10%粪便粪便5%5%尿尿95%95%粪便粪便60%60%尿尿40%40%粪便粪便代谢物代谢物有代谢物有降糖作用降糖作用代谢物抑制代谢物抑制血小板聚集血小板聚集降血脂降血脂代谢物抑制代谢物抑制血小板聚集血小板聚集降血脂降血脂日剂量日剂量日日服次数服次数格列本脲格列本脲1.75/15 mg12次次格列吡嗪格列吡嗪2.5-30mg 12次次格列齐特格列齐特40240 mg 12次次格列喹酮格列喹酮15120mg23次次格列美脲格列美脲18mg1次次l
8、 体重增加体重增加l 剂量过大会使胰岛素分泌过量剂量过大会使胰岛素分泌过量低血糖低血糖l 使用多了以后，可能会造成胰岛使用多了以后，可能会造成胰岛细胞疲劳，细胞疲劳，长病程后即使受到刺激也几乎不分泌胰岛素长病程后即使受到刺激也几乎不分泌胰岛素主要不良反应为低血糖（格列本脲最常见）主要不良反应为低血糖（格列本脲最常见）l低血糖发生不像胰岛素引起的那样容易早期察觉低血糖发生不像胰岛素引起的那样容易早期察觉l持续时间长，导致永久性神经损害持续时间长，导致永久性神经损害l老年人慎用老年人慎用l个体差异较大，临床中需注意个体差异较大，临床中需注意l适用于适用于细胞功能尚存的细胞功能尚存的2 2型糖尿病患
9、者型糖尿病患者l种类较多，临床应用时注意每种药物的特点种类较多，临床应用时注意每种药物的特点l低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见多见l肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈 瑞格列奈：诺和龙、孚来迪瑞格列奈：诺和龙、孚来迪 那格列奈：唐力、唐瑞那格列奈：唐力、唐瑞 服药后时间服药后时间(分钟分钟)0 0100100200200瑞瑞格格列列奈奈浓浓度度 (mg/l)(mg/l)25252020151510105 50 0300300400400起效时间：起效时间：0 03030分钟分钟达峰
10、时间：达峰时间：1 1小时小时半衰期：半衰期：1 1小时小时92%92%经粪胆途径排出，经粪胆途径排出，小于小于8 8经肾脏排出经肾脏排出推荐起始剂量推荐起始剂量(单独或联用单独或联用)，餐前即刻服用餐前即刻服用0.5 mg a.c 新患者或新患者或HbA1c90%(90%的病例会出现肾功能衰竭的病例会出现肾功能衰竭)l当天使用任何造影剂当天使用任何造影剂l严重的充血性心力衰竭严重的充血性心力衰竭l严重的肝脏疾病和酗酒严重的肝脏疾病和酗酒l 摄取摄取6 6小时内，从小肠吸收小时内，从小肠吸收l 达峰时间为达峰时间为1 12 2小时小时l 半衰期为半衰期为4 48 8小时小时l 从肾脏中清除从肾
11、脏中清除常用剂量常用剂量 1.5-2.0g/day 1.5-2.0g/day 最大剂量最大剂量 2.5g/day 2.5g/dayl常见有消化道反应常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻恶心、呕吐、腹胀、腹泻 （与进餐同服可以减少胃肠道的不适）（与进餐同服可以减少胃肠道的不适）l乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒多发于老年人，多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意的患者尤要注意l服用苯乙双胍的患者相对多见服用苯乙双胍的患者相对多见l由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者增加体重，临床适用于肥
12、胖患者l乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见在治疗剂量使用时少见l单独使用不会引起低血糖单独使用不会引起低血糖l降低多种心血管危险因素降低多种心血管危险因素:脂质异常、脂质异常、血凝异常、血凝异常、直接血管作用直接血管作用 罗格列酮：文迪雅、太罗、维戈洛等罗格列酮：文迪雅、太罗、维戈洛等(已下市）已下市）吡格列酮：艾汀、万苏敏、卡司平等吡格列酮：艾汀、万苏敏、卡司平等 l 高选择性激活高选择性激活PPARPPAR (peroxisome proliferator activated receptor,(peroxisome pro
13、liferator activated receptor,过过 氧化物酶增殖体激活受体氧化物酶增殖体激活受体)l 促进外周组织胰岛素引起促进外周组织胰岛素引起GLUT1GLUT1和和GLUT4GLUT4介导的葡萄糖摄取介导的葡萄糖摄取l 增强脂肪细胞胰岛素激活的增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4GLUT-4转位转位噻唑烷二酮类用药指征噻唑烷二酮类用药指征l与口服降糖药联合应用与口服降糖药联合应用l无论是否使用二甲双胍治疗，胰岛素用量很大无论是否使用二甲双胍治疗，胰岛素用量很大的患者，可加用这类药物的患者，可加用这类药物l单剂治疗单剂治疗TZDTZD的常用剂量的常用剂量 药物药物 常用剂量常用
14、剂量 罗格列酮罗格列酮 4-8 mg(1-2 4-8 mg(1-2次次/天天)吡格列酮吡格列酮 15 1545mg(1-245mg(1-2次次/天）天）Rosiglitazone package insertRosiglitazone package insert经肾脏排泄占经肾脏排泄占6464经粪胆途径排泄经粪胆途径排泄2323l头痛、乏力、腹泻头痛、乏力、腹泻l与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖l部分患者的体重增加部分患者的体重增加l可加重水钠瀦留可加重水钠瀦留-水肿水肿l可增加心脏负荷可增加心脏负荷2 2级以上心功能不全级以上心功能不全患者禁忌使用患者禁
15、忌使用l可引起可引起贫血贫血和红细胞减少和红细胞减少阿卡波糖阿卡波糖伏格列波糖伏格列波糖 阿卡波糖：拜唐平、卡博平阿卡波糖：拜唐平、卡博平 伏格列波糖：倍欣、伏利波糖伏格列波糖：倍欣、伏利波糖 l轻度空腹血糖上升的病人轻度空腹血糖上升的病人 (空腹血糖不高于空腹血糖不高于9mmol/dL)9mmol/dL)l餐后高血糖的病人餐后高血糖的病人l可以和可以和所有口服降糖药物所有口服降糖药物合用合用l糖耐量异常的病人糖耐量异常的病人l 主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸 收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻
16、腹泻l 个别患者出现黄疸个别患者出现黄疸肠促胰素和肠促胰素和DPP4抑制剂抑制剂肠促胰岛激素肠促胰岛激素利拉鲁肽利拉鲁肽：诺和力诺和力艾塞那肽：百泌达艾塞那肽：百泌达DPP4酶抑制剂酶抑制剂西格列汀西格列汀：捷诺维捷诺维啥格列汀：安立泽啥格列汀：安立泽维格列汀：佳维乐维格列汀：佳维乐阿格列汀：阿格列汀：nesina（美国上市）（美国上市）利格列汀；利格列汀；欧唐宁DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100;Ahrn B Curr Diab Rep
17、2003;3:365372.Deacon CF et al,Diabetes 1995;44:1126-1131肠道肠道GLP-1释放释放无活性无活性GLP-1(9-36)GIP进餐进餐活性活性GLP-1(7-36)GIPDPP-4抑制剂抑制剂DPP-4 GLP-1 类似物类似物GLP-1 t1/2=1-2 分钟分钟GIP t1/2=5-7 分钟分钟GIP=GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽;GLP-1=;GLP-1=胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1-1。a a 仅在药理学水平的仅在药理学水平的GLP-1GLP-1时才出现该作用。时才出现该作用。1.Drucker D
18、J.1.Drucker DJ.Diabetes CareDiabetes Care.2003;26:29292940.2003;26:29292940.2.Meier JJ et al.2.Meier JJ et al.Best Pract Res Clin Endocrinol MetabBest Pract Res Clin Endocrinol Metab.2004;18:587606.2004;18:587606.GLP-1GLP-1l抑制胃排空抑制胃排空a,1,2a,1,2l减少食物摄入从而降低体重减少食物摄入从而降低体重a,2a,2l以葡萄糖依赖性的方式抑制以葡萄糖依赖性的方式抑制
19、 细胞细胞分泌分泌胰高血糖素胰高血糖素1 1l以葡萄糖依赖性的方式刺激以葡萄糖依赖性的方式刺激 细胞细胞释放释放胰岛素胰岛素1 1l由回肠和结肠的由回肠和结肠的L L细胞释放细胞释放1,21,2GIPGIPl对饱腹感或体重无显著的影响对饱腹感或体重无显著的影响2 2 l不影响胃排空不影响胃排空2 2l以葡萄糖依赖性的方式刺激以葡萄糖依赖性的方式刺激 细胞细胞释放释放胰岛素胰岛素1 1l由十二指肠由十二指肠K K细胞释放细胞释放1,21,2已在中国上市的已在中国上市的GLP-1受体激动剂受体激动剂GLP-1受体受体激动剂激动剂人GLP-1类似物利拉鲁肽（每日一次注射）基于Exendin-4 的治
20、疗艾塞那肽（每日两次注射）艾塞那肽艾塞那肽(人工合成的赫拉毒蜥人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质唾液中的一种蛋白质):与人与人GLP-1序列具有序列具有53%同源性同源性利拉鲁肽利拉鲁肽(GLP-1类似物类似物):与人与人GLP-1序列具有序列具有97%同源性同源性基于Exendin-4的治疗基于天然人GLP-1的治疗天然人GLP-1抗体增加的患者抗体增加的患者(%)利拉鲁肽抗体并不影响其疗效利拉鲁肽抗体并不影响其疗效艾塞那肽有艾塞那肽有3%的患者由于高滴的患者由于高滴度的抗体导致无降糖作用度的抗体导致无降糖作用3利拉鲁肽利拉鲁肽1 艾塞那肽艾塞那肽238%8.6%6%1.Liragluti
21、de SPC;2.DeFronzo et al.Diabetes Care 2005;28:1092100；3.艾塞那肽FDA说明书*Time of day=07:0009:00*Time of day=17:0019:00Rosenstock et al.Diabetes 2009利拉鲁肽利拉鲁肽1.8 mg OD艾塞那肽艾塞那肽 10 g BID箭头显示注射时间箭头显示注射时间181614121086420140120100806040200一次给药后时间一次给药后时间(h)0246810*12141618202224利拉鲁肽浓度利拉鲁肽浓度(nmol/L)艾塞那肽浓度艾塞那肽浓度(pmo
22、l/L)活性活性GLP-1 和和GIP释放释放 肠促胰岛激素肠促胰岛激素肠道肠道Endocrinology.2004;145:26532659;Lancet.2002;359:824830;Curr Diab Rep.2003;3:365372;Diabetes Metab Res Rev.2002;18:430441;Curr Med Chem.2003;10:24712483;Diabetes Care.1996;19:580586;Diabetes Care.2003;26:29292940.Curr Med Res Opin.2009;25(10):25072514.数分钟内数分钟内G
23、LP-1和和GIP失活失活DPP-4 酶酶肌肉肌肉脂肪脂肪糖摄取糖摄取肝脏肝脏糖输出糖输出 降血糖降血糖 葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性 胰岛素胰岛素 细胞细胞 细胞细胞胰胰岛岛 胰高血糖素胰高血糖素 葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性 24小时小时化学类别-苯乙胺类1氰基吡咯烷类氨基哌啶类 8黄嘌呤通用名西格列汀2,3 维格列汀2,4,5沙格列汀2,6,7阿格列汀9,10 利格列汀11,12 分子结构对DPP-4 的抑制活性(IC50)9.96 1.03 nM5.28 1.04 nM3.37 0.90 nM6.9 1.5 nM1 nM半衰期12.4 h23 h2.5 h(原形)3.1 h(代谢物)12.42
24、1.4 h113131 h53FFFONNH2NNNCF3NNOH3CONCNNH2NOHHN CHONH2HONHONNCNNONNNNNONH2适应证适应证捷诺维捷诺维沙格列汀沙格列汀维格列汀维格列汀阿格列汀阿格列汀利格列汀利格列汀适当患者的初始治疗 与二甲双胍联合初始治疗与噻唑烷二酮类联合初始治疗与二甲双胍联用与磺酰脲联用与噻唑烷二酮类联用与胰岛素联用与磺酰脲+二甲双胍联用与噻唑烷二酮类+二甲双胍联用与胰岛素+二甲双胍联用Data on MSD file捷诺维 维格列汀 沙格列汀 肾功能不全患者 轻度肾功能不全无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量 中度肾功能不全剂量调整为50 mg 每日
25、一次不推荐使用不推荐使用 重度肾功能不全剂量调整为25mg 每日一次不推荐使用不推荐使用肝功能不全患者 轻度肝功能不全无需调整剂量无需调整剂量不推荐使用 中度肝功能不全无需调整剂量无需调整剂量，但需谨慎不推荐使用 重度肝功能不全尚无相关用药经验不推荐使用不推荐使用胃肠道副反应多为一过性胃肠道副反应多为一过性降糖效果更强降糖效果更强体重减轻体重减轻低血糖发生风险低低血糖发生风险低利拉鲁肽利拉鲁肽中等降糖效果中等降糖效果体重变化不大体重变化不大耐受性好耐受性好低血糖发生风险低低血糖发生风险低西格列汀西格列汀患者总体满意度更高患者总体满意度更高患者总体满意度高患者总体满意度高主要指主要指磺酰脲类药物
26、磺酰脲类药物失效失效原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物个月后未见降糖效应个月后未见降糖效应继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期治疗后疗效逐渐下降，血糖不能控制治疗后疗效逐渐下降，血糖不能控制l掌握指征：单一药物不能满意控制血糖掌握指征：单一药物不能满意控制血糖l联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物l发扬不同类型药物的优点发扬不同类型药物的优点l减轻不同类型药物的不足之处减轻不同类型药物的不足之处l提高药物疗效，加强药物安全性提高药物疗效，加强药物安全性l一般联合
27、应用一般联合应用2 2种药物，必要时可用种药物，必要时可用3 3种药物种药物l考虑费用效果因素考虑费用效果因素谢 谢 ！女、女、5353岁岁多尿，多饮，多食多尿，多饮，多食2 2个月个月H 163cmH 163cm，W 68kgW 68kg，BMI 25.7kg/mBMI 25.7kg/m2 2FBG 9.5mMFBG 9.5mM，PPG 13.4mMPPG 13.4mM，HbAHbA1c1c 8.8%8.8%饮食控制及运动，格华止饮食控制及运动，格华止 0.5 tid 0.5 tid2 2月后复诊月后复诊FBG 7.5mMFBG 7.5mM，PPG PPG 9.7mM9.7mM2 2周后复诊
28、周后复诊FBG 5.6mMFBG 5.6mM，PPG7.2mMPPG7.2mM加用格列美脲加用格列美脲 1mg qd 1mg qdu男性，45岁，经商u1年前无意发现血糖升高u无明显口干、多饮、多尿、体重减轻等症状FPG 8.6mmol/LP2hPG 14.9mmol/L血压血压 150/95 mmHg 150/95 mmHg身高身高 169cm 169cm 体重体重 77kg 77kg BMI 27kg/m 27kg/m2 2 开始行饮食控制，口服二甲双胍治疗开始行饮食控制，口服二甲双胍治疗0h0.5h1h2h3h 糖耐量(mmol/L)7.811.214.617.315.5胰岛素(uU/L
29、)12.6528.6642.1748.8233.46C肽(nmol/L)1.382.845.216.034.62OGTT实验实验肝功能：肝功能：ALT 136 U/LALT 136 U/L乙肝三系：乙肝三系：HBsAg+HBsAg+抗抗-HBc+-HBc+抗抗-HBe+-HBe+诺和灵诺和灵30R30R治疗治疗早餐早餐28IU 28IU 晚餐晚餐16IU16IUl9、要学生做的事，教职员躬亲共做；要学生学的知识，教职员躬亲共学；要学生守的规则，教职员躬亲共守。22.12.722.12.7Wednesday,December 07,2022l10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。15:54
30、:2815:54:2815:5412/7/2022 3:54:28 PMl11、一个好的教师，是一个懂得心理学和教育学的人。22.12.715:54:2815:54Dec-227-Dec-22l12、要记住，你不仅是教课的教师，也是学生的教育者，生活的导师和道德的引路人。15:54:2815:54:2815:54Wednesday,December 07,202213、He who seize the right moment,is the right man.谁把握机遇，谁就心想事成。22.12.722.12.715:54:2815:54:28December 7,2022l14、谁要是自己
31、还没有发展培养和教育好，他就不能发展培养和教育别人。2022年12月7日星期三下午3时54分28秒15:54:2822.12.7l15、一年之计，莫如树谷；十年之计，莫如树木；终身之计，莫如树人。2022年12月下午3时54分22.12.715:54December 7,2022l16、提出一个问题往往比解决一个更重要。因为解决问题也许仅是一个数学上或实验上的技能而已，而提出新的问题，却需要有创造性的想像力，而且标志着科学的真正进步。2022年12月7日星期三15时54分28秒15:54:287 December 2022l17、儿童是中心，教育的措施便围绕他们而组织起来。下午3时54分28秒下午3时54分15:54:2822.12.7 谢谢观赏谢谢观赏 You made my day!You made my day!我 们，还 在我 们，还 在 路路 上上
