1、新型磷结合剂碳酸镧新型磷结合剂碳酸镧疗效与安疗效与安 全全 性性有效控制血磷平衡是调节CKD-MBD的关键矿物质异常1骨代谢异常1,2血管钙化3血磷升高CKD-MBD：磷起关键作用1.Hruska K et al.Kidney Int 2008;74;148-57.2.Martin KJ,et al.J Am Soc Nephrol 2007;18:875-85.3.Mathew S et al.J Am Soc Nephrol 2008;19:1092-105.高磷血症对多脏器的影响高磷血症对多脏器的影响各国透析患者血磷状况（DOPPS in China）平均值=4.64.74.84.84.
2、95.05.15.25.35.55.76.2患者百分比（%）KDIGO慢性肾脏病-矿物质和骨代谢紊乱(CKD-MBD)临床实践指南建议5KDIGO CKD-MBD Work group.Kidney Int Suppl.2009;(113):S1-130.磷结合剂的选择1.Hutchison AJ.Oral phosphate binders.Kidney Int 2009;75:906-914.2.Emmett M.Kidney Int 2004;66(Suppl.90):S25-32.n限磷饮食及透析治疗均不足以控制血磷水平，尤其在CKD 5期1，需使用磷结合剂控制血磷水平1,2。n理想的
3、磷结合剂应满足1：a)对磷有高度的结合力b)不影响钙和PTH水平的调节c)不会被肠道吸收d)没有毒性e)不通过肾脏代谢f)给药方案简单，易于患者服用1.Crooker BA,et al.J Nutr.1982;112(7):1353-1361.2.Cetiner ZS,et al.Chem Geol.2005;217:147-169.福斯利诺(碳酸镧)新一代不含钙的降磷药物1839年由Mosander发现分子量：139道尔顿（有两个稳定同位素）镧是一种广泛存在土壤中的银白色稀有金属元素，有良好的延展性，易溶于水。镧离子为三价阳离子，与磷酸根有高度的亲和力图：镧与磷结合后不经肾脏排泄0.00.1
4、0.20.30.40.50.6-4-20246810Weeks after treatmentVehicleSevelamerCaCO3AlOH3LaCO3Low Pi diet尿磷含量 氢氧化铝 1000 mg/kg/day司维拉姆 1000 mg/kg/day碳酸钙1000 mg/kg/day碳酸镧1000 mg/kg/day7 天/周,6 周限磷饮食各种磷结合剂相对磷结合力各种磷结合剂相对磷结合力0.00.51.01.52.02.52.01.01.00.75相对碳酸钙的磷结合系数司维拉姆碳酸钙醋酸钙碳酸镧1.5氢氧化铝该研究荟萃大量临床研究，以单位剂量碳酸钙结合磷的量为基准，评估相同剂量
5、各种磷结合剂对磷的结合能力。Daugirdas JT,et al.Semin Dial.2011;21:41-49.n大量临床研究证明，碳酸镧的磷结合力最强一项平衡研究：比较单剂量应用碳酸镧和碳酸司维拉姆后健康志愿者膳食磷吸收的差异健康志愿者中，1000mg碳酸镧可使磷吸收降低45%，而2400mg司维拉姆则使磷吸收降低21%。Martin P et al:Am J Kidney Dis 57:700-706,2011与碳酸司维拉姆相比，碳酸镧可显著降低磷吸收与碳酸司维拉姆相比碳酸镧结合磷的量更多在体外，碳酸镧在体外，碳酸镧在整个在整个pH值范值范围与磷有高的亲围与磷有高的亲和力，包括胃的和力
6、，包括胃的酸性环境酸性环境1镧和磷结合的PH值范围宽磷结合力（%）碳酸镧碳酸钙氢氧化铝醋酸钙1.Autissier V et al.J Pharm Sci 2007;96:2818-27.2.Damment SJP et al.J Am Soc Nephrol 2003;14:204A,Abstract F-P0654.与安慰剂相比，福斯利诺与安慰剂相比，福斯利诺的疗效的疗效Adapted from:Joy MS,Finn WF.Am J Kidney Dis 2003;42:961071.0 mmol/L=3.1 mg/dL*P 0.0001(研究结束时两组P值)血清磷(mg/dL)SD用药
7、前福斯利诺滴定(两组)随机治疗安慰剂福斯利诺治疗时间(周)*2.01.81.61.41.21.00.80.60.40.2001234（周）血磷较基线变化(mg/dL)碳酸镧 盐酸司维拉姆*P 0.05 碳酸镧 vs 盐酸司维拉姆随机、开放式、交叉对照研究，共入组181例5期慢性肾衰竭患者，随机接受碳酸镧（2250-3000mg/天,n=95）或盐酸司维拉姆（4800-6400mg/天,n=86）治疗4周，然后经过2周洗脱期，两组患者互换治疗方案，再进行4周治疗，观察血磷的变化情况。Sprague SM,et al，Clin Nephrol.2009;72(4):252-258.碳酸镧短期交叉对
8、照研究碳酸镧短期交叉对照研究 一周内显著降低透析患者血磷水平6年研究：碳酸镧疗效持久稳定n 碳酸镧能快速并持续控制血磷水平长达6年平均血磷水平（mg/dL）所有患者欧洲患者美国患者月在参加延伸研究的93例患者中，有22例患者完成6年随访，其中2/3的患者接受碳酸镧2250-3000mg/天的治疗。研究结果显示，碳酸镧可长期维持血磷水平，并且不会增加不良反应的发生。Hutchison AJ,et al.Nephron Clin Pract 2008;110(1)c15-c23.镧镧 在在 体体 内内 代代 谢谢 口服后仅口服后仅0.002%(0.00127 0.00080%)经肠道吸收，血清浓度
9、经肠道吸收，血清浓度1g/L(7.2nmol/L)吸收后入肝脏，从胆汁排泄入肠道后经粪便排出吸收后入肝脏，从胆汁排泄入肠道后经粪便排出 镧不经肾脏排泄镧不经肾脏排泄 镧到达肝脏后经肝细胞内质体镧到达肝脏后经肝细胞内质体溶酶体溶酶体胆小管转运，然后进入胆汁胆小管转运，然后进入胆汁 (与铁共标记后，用同步加速器与铁共标记后，用同步加速器X线莹光法检测线莹光法检测)镧镧 在在 肝肝 脏脏 代代 谢谢图：镧在肝细胞内转运机制 (KI 2009,75:389)肝细胞肝细胞胆小管紧密结合部镧镧镧图：镧在肝细胞内沉积部位 (KI 2009,75:390)图：口服镧20周肝脏镧浓度，6周时达到平顶。CRF大鼠
10、镧吸收增多。ALTAST均值均值(U/L)221814106200123456年年ALT:n8789854935225n4650461833225AST:0123456年年00.10.20.30.40.5均值均值(mg/dL)n8889844935225转氨酶或胆红素在临床上无显著变化转氨酶或胆红素在临床上无显著变化无急性肝损伤或慢性肝病发生无急性肝损伤或慢性肝病发生胆红素胆红素ALT=alanine aminotransferase;AST=aspartate aminotransferaseHutchison AJ,et al.Clin Nephrol.2009;71:286-295315
11、315研究：肝炎不影响血清镧水平研究：肝炎不影响血清镧水平血清镧浓度(g/L)446个髂嵴活检标本，镧含量个髂嵴活检标本，镧含量(中位数，范围中位数，范围)基础值基础值(n=250)0.050g/g(0.006-0.583)治疗治疗 1 年年(n=60)1.328g/g(0.122-5.513)治疗治疗 2 年年(n=14)1.413g/g(0.281-4.363)治疗治疗4.5年年(n=11)4.246g/g(1.673-9.792)停服镧后骨镧的半衰期为停服镧后骨镧的半衰期为3.5年年 骨形成部位及骨深部组织无异常骨形成部位及骨深部组织无异常骨动力学的变化骨动力学的变化Damment JA
12、SN 2004,15:271A透析病人服碳酸镧透析病人服碳酸镧 4.5年的骨动力学年的骨动力学按模型将治疗延伸至按模型将治疗延伸至 15 年，以半衰期年，以半衰期 3.5 年计算，骨镧含量最大值为年计算，骨镧含量最大值为13g/g，若，若按无清除计算为按无清除计算为 45g/g，此值仍低于，此值仍低于 动物动物静脉注射最大安全剂量后的骨镧含量静脉注射最大安全剂量后的骨镧含量此研究提供了透析病人服用碳酸镧后骨镧的此研究提供了透析病人服用碳酸镧后骨镧的动力学和其安全性，对骨生成表面动力学和其安全性，对骨生成表面(成骨细胞成骨细胞)和深部组织均无影响，且与肾性骨病的类型和深部组织均无影响，且与肾性骨
13、病的类型无关无关碳酸镧对透析病人肾性骨病的疗效碳酸镧对透析病人肾性骨病的疗效多中心对照研究，碳酸镧组多中心对照研究，碳酸镧组3333例，碳酸钙组例，碳酸钙组3030例，例，治疗前和治后治疗前和治后 1 1 年行骨活检及相关血生化检测年行骨活检及相关血生化检测结论：碳酸镧极少被吸收，耐受性好。结论：碳酸镧极少被吸收，耐受性好。治疗一年后极少发生低转换骨病，也没有发生治疗一年后极少发生低转换骨病，也没有发生 像铝中毒样的骨形态改变像铝中毒样的骨形态改变D Haese KI 2003,63(S85):S73图：碳酸镧治疗一年后肾性骨病的变化福斯利诺福斯利诺与标准治疗对患者的认知功能评分结果类似与标准
14、治疗对患者的认知功能评分结果类似Altmann P et al.,Kidney International;in press发生高钙血症患者比例(%)碳酸镧司维拉姆碳酸钙钙吸收净增加(mg)碳酸镧(n=18)碳酸司维拉姆(n=18)经标准含钙饮食的健康志愿者接受碳酸镧或碳酸司维拉姆单剂量治疗后经标准含钙饮食的健康志愿者接受碳酸镧或碳酸司维拉姆单剂量治疗后 钙吸收净增加情况钙吸收净增加情况Treatment endTreatment start-1012345678910 11 12-2-3-4-513 14 15 16 17 18 19Metabolic cages(Groups A only
15、)Metabolic cagesMetabolic cagesLanthanum carbonateSevelamerCalcium carbonateGroup 1 A:N=6Group 2 A:N=6Group 3 A:N=6Metabolic cagesVehicleGroup 4 A:N=6-1012345678910 11 12-2-3-4-513 14 15 16 17 18 19Lanthanum carbonateSevelamerCalcium carbonateGroup 1 B:N=10Group 2 B:N=10Group 3 B:N=10VehicleGroup 4
16、B:N=10Urine&Faeces Collection(groups A only)N=5N=5N=5N=5Blood sampling(groups B only)Group 5 B:N=520 21 22 2320 21 22 23镧激活镧激活CaSR增加其对钙的敏感性增加其对钙的敏感性Carrilo-Lopez NDT 2010,25-2930 CaSR不仅存在于肾脏和甲状旁腺，还存在于不仅存在于肾脏和甲状旁腺，还存在于其他组织，察觉细胞外液钙浓度，调节钙的其他组织，察觉细胞外液钙浓度，调节钙的吸收吸收 实验表明，镧是实验表明，镧是CaSR活化剂，在活化剂，在nM水平即水平即 活化活化CaSR 镧活化镧活化CaSR后减少钙吸收，血钙降低？后减少钙吸收，血钙降低？谢 谢
