1、 痴呆(Dementia)浙江大学医学院第一附属医院神经内科罗本燕本章概要n痴呆的概念n痴呆的主要类型n阿尔茨海默病（AD）n血管性痴呆（VD）n额颞叶痴呆（FTD）n路易体痴呆（DLB）概述n痴呆(Dementia)：是意识清楚情况下全面持续的智能障碍，是获得性进行性认知功能障碍综合征n检测和诊断患者的认知损害来自患者和知情人的病史采集客观的认知评价痴呆的诊断n工作能力或日常生活功能受到影响n比以往的功能和执行力水平有所下降n无法用谵妄或主要精神障碍解释n包括以下至少两个领域的认知或行为损害学习并记住新信息的能力推理能力和处理复杂任务的能力视空间功能语言功能人格、行为或举动改变Towards
2、 defining the preclinlcal stage of Alzheimers disease：recommendations from the NationaI Institute of Aging and the Alzheimers Association Workgroup.Alzheimers Dement2011,7：280-292流行病学流行病学n痴呆发病率及患病率随年龄增长而增加n国外调查痴呆患病率在60岁以上人群为1%85岁以上达40%以上n我国报道60岁以上人群痴呆患病率0.75%-4.69%病因病因变性病性痴呆变性病性痴呆nAlzheimer 病（AD）n路易
3、体痴呆(DLB)n额颞叶痴呆(FTD)n帕金森病合并痴呆(PDD)n皮质基底节变性(CBD)n苍白球黑质色素变性n亨廷顿病n肝豆状核变性非变性病性痴呆非变性病性痴呆n血管性痴呆(VaD)n正常颅压脑积水（NPH）n抑郁和其他精神疾病所致的痴呆综合征n感染性痴呆n脑肿瘤或占位性病所致的痴呆n代谢性或中毒性脑病n脑外伤性痴呆u痴呆的可治性病因较少,例如:u 正常压力脑积水u颅内占位性病变u维生素B12缺乏u甲状腺功能低下u神经梅毒等n但都需尽快诊断-n早期诊断&治疗可以阻止&逆转智能下降 第一节 Alzheimer病 n阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)n病因不明的神经系统变
4、性病n 痴呆最常见的病因n最常见的老年期痴呆n以记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍为特征W Alzheimer(1907)首先描述Alois Alzheimer(18641915)nAD是痴呆最常见的原因，随着年龄的增长而增加n65岁，年龄每 5岁，AD发病率 1倍n65岁以上约5%,85岁以上20%n2050年后，AD患病率是目前的4倍n女性多于男性，且病程通常较男性长n通常为散发,约5%AD患者有明确家族史 AD流行病学 AD病因与发病机制n病因迄今不明，可能与遗传&环境因素有关遗传因素（Genetics）:家族性AD为常染色体显性遗传 21,14,19,1号染色体某些基因突变与A
5、D有关 一级亲属有人患Down综合征环境因素（Epidemiology）:文化程度低吸烟脑外伤高血压高血脂同型半胱氨酸血症糖尿病肥胖重金属接触史等长期用雌激素非甾体抗炎药可能有保护作用表观遗传机制（Epigenetics）：异常的DNA甲基化组蛋白修饰与AD有关的基因AD病因与发病机制n早发型（60岁）家族性或散发性APOE 4基因：top late-onsettop late-onset AD gene其他：GWAS研究 CLU,CR1,PICALM,BIN1,SORL1,GAB2,ABCA7,MS4A4/MS4A6E,CD2AP,CD33,EPHA1,HLA-DRB1/5：modulate
6、 the riskof late-onset ADb-淀粉样蛋白(Ab)沉积等ChATACh减少等记忆认知功能障碍痴呆遗传因素环境因素海马新皮质病理改变生化改变症状AD病因与发病机制AD病因与发病机制 AD病因与发病机制nAD大体病理:颞顶&前额叶萎缩；海马萎缩明显病 理正常脑AD脑AD大体病理nAD组织学病理病 理 老年斑(SP)神经原纤维缠结(NFTs)神经元丢失伴胶质细胞增生 神经元颗粒空泡变性 血管淀粉样变老年斑(银染)：形似菊花老年斑(刚果红染色)1.老年斑(senile plaques,SP)结构与成分:n含Ab等细胞外沉积物残存神经元突起组成50200m球形结构n老年斑附近大量胶
7、质细胞增生等免疫炎性反应主要分布:新皮质海马丘脑杏仁核2.神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)NFTs(HE染色)呈火焰状p NFTs可见于正常老年人颞叶 其他神经变性病p AD的NFTs遍及大脑,海马内 嗅皮质大锥体细胞常见 结构与成分:n细胞内的 淀粉样蛋白和过度磷酸化tau蛋白n过度磷酸化tau蛋白与细胞骨架分离，形成双螺旋结构n导致细胞骨架结构分解和破坏NFTs(银染)神经原纤维经扭曲增厚凝集呈线团状或袢形结构2.神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)3.广泛神经元缺失p 表现：神经毡广泛 神经元缺失 星形胶质细
8、胞和小胶质细胞增生 主要累及表浅皮质较大的胆碱能神经元 发病愈早,神经元丢失愈明显 神经元&突触减少与临床表现相关n AD神经元突触较正常人减少36%46%4.细胞颗粒空泡变性p 结构成分:细胞浆内形成异常空泡结构,有中心致密颗粒 抗tubulintau蛋白泛素抗体呈阳性反应物质在 正常老化中很少发生n 分布:海马锥体细胞层最易受累5.血管淀粉样变p 结构成分:脑血管内皮细胞可见Ab沉积脑血管壁上A经刚果红染色 在偏振光下呈苹果绿色光,称嗜刚果红血管病血管淀粉样变与老年斑类淀粉核心都是Ab血管淀粉样物质沉积(HE染色)临床表现n起病隐袭，持续进行性智能衰退而无缓解n临床前期（preclinic
9、al）无症状或轻度认知损害实验室或影像学检查异常nCSF A42减少，tau增多n颞顶叶低代谢AD临床表现AD疾病进程及主要症状123456789MMSE（年年）改编自 Feldman et al.Clinical Diagnosis and Management of Alzheimers Disease.1st ed.1998.u遗忘：短期记忆下降、重复提问u爱好兴趣减退，精神行为、情感uIADLs受损u命名不能，找词困难u认知障碍进展:u失语/迷路/执行功能障碍uBADLs受损u照料形式变换MCI轻度痴呆轻度痴呆中度痴呆中度痴呆重度痴呆重度痴呆051015202530u轻度主观感觉u客观
10、记忆损害u功能基本正常u失认家人亲属u激越u睡眠模式改变 u全面依赖:穿衣/喂食/沐浴终末期终末期u卧床/失禁u缄默uBADLs丧失临床诊断临床诊断轻度向中度轻度向中度转化转化BADL=基本日常生活能力.临床表现n起病隐袭，持续进行性智能衰退而无缓解n早期：症状轻微典型首发征象:记忆障碍(memory impairment)近事记忆受损为主远事记忆受损相对轻微语言功能逐步受累：找词找名字困难AD临床表现临床表现n中期掌握新知识、熟练运用、社交能力逐步下降定向力障碍：时间空间定向障碍-迷路语言功能障碍：语言不流畅理解、复述能力差失用：穿衣、吃饭、猜谜等困难计算障碍情绪激动及精神症状AD临床表现临
11、床表现n晚期认知功能减退更明显：判断力认知力丧失精神症状突出：幻觉妄想更为常见行为复杂古怪：自我约束能力丧失最终完全需要他人照料癫痫发作、肌阵挛抽搐锥体外系症状:肌强直&运动迟缓等尿便失禁锥体系症状:Babinski征(+)AD临床表现临床表现n影像学检查结构影像学CT&MRI:脑皮质萎缩明显n海马萎缩：AD重要的早期征象n脑室增大,脑沟增宽、加深n后期额叶、颞叶萎缩明显辅助检查内侧颞叶萎缩评定量表内侧颞叶萎缩评定量表（MTA-scale）nMTA是基于观察脉络膜裂的增宽、颞角扩大以及海马结构高度的变化n常用于评估层面一致的冠状位T1WI，在脑桥前面水平选择一层通过海马体部的层面n 75 岁:
12、MTA评分为 3 级或更高为异常(即 在这个年龄2 级还是正常的)n0级:没有萎缩n1级:仅有脉络膜裂的增宽n2级:同时伴有侧脑室颞角的扩大n3级:海马体积中度缩小（高度下降）n4级:海马体积重度缩小MTA（scale for Median Temporal lobe atrophy）0-4级MTA分级示意图 有AD家族史的患者冠状位T1WI 表现海马逐渐萎缩的进程结构影像学：冠状位T1WI 海马萎缩临床表现n影像学检查功能影像学：脑代谢神经网络PET&SPECT&fMRI:颞、顶叶低代谢区辅助检查PET Scan of Normal BrainPet Scan of AD神经网络研究热点临床
13、表现n脑脊液检查 目前尚无统一的检测方法常规检查无明显异常A1-42 和tau蛋白(t-tau及p-tau)：支持AD诊断辅助检查CSF标记物敏感性特异性A1-42 8690%总tau(t-tau)81%90%磷酸化tau(p-tau)80%92%A A42 42 低：低：ADFTDDLBVDADFTDDLBVD 正常：抑郁正常：抑郁t-Taut-Tau 稍高：稍高：ADFTDDLBADFTDDLB 很高：很高：CJD CJD 正常：抑郁正常：抑郁 p-Tau231 p-Tau231 高：高：ADAD三者结合：敏感性三者结合：敏感性85-94%,85-94%,特异性特异性83-100%83-1
14、00%Lancet Lancet NeurolNeurol,2003,2003 临床表现n神经心理学检查v简易精神状态检查量表(MMSE)v韦氏成人智力量表(WAIS-RC)v长谷川痴呆量表（HDS）v临床痴呆评定量表(CDR)v阿尔茨海默病评价量表-认知部分（ADAS-cog）辅助检查n脑活检n 基因监测:为诊断提供参考APP、PS-1或PS-2基因检测可确诊FADApoE4基因检测可作为散发性AD的参考依据与阿尔茨海默病相关的新基因MS4A、CD2AP、CD33和EPHA1 等辅助检查n 临床诊断主要根据:详细病史临床症状 神经心理学量表检查 神经影像学 相关基因突变检测等诊断准确性:85
15、%90%诊断&鉴别诊断现n目前临床常用的诊断标准包括：u国际疾病分类第十版(ICD-10)u美国精神病学会精神障碍诊断&统计手册(DSM-R)u美国神经病学语言障碍&卒中-老年性痴呆&相 关疾病学会(NINCDS-ADRDA)等标准 1.诊断n AD诊断标准(NINCDS-ADRDA 的很可能标准)u发病年龄4090岁,多在65岁以后u临床症状确认痴呆,MMSE达到痴呆划界分u必须有2种或2种以上的认知功能障碍u进行性加重的近记忆&其他智能障碍u排除意识障碍,但可伴精神行为异常u排除可导致进行性记忆&认知功能障碍的脑病 1.诊断n2011 美国国家衰老研究所（National Institut
16、e of Aging，NIA）和阿尔茨海默病学会（Alzheimers Association，AA）指南（NIA-AA标准）已将MCI作为AD疾病过程的一个阶段2.鉴别诊断(1)轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)W认知障碍尚轻,不符合痴呆标准WMMSE24分W多数仅有记忆障碍,无其他认知障碍W部分患者可能是AD的早期表现 2.鉴别诊断(2)抑郁症(Depression):又称假性痴呆p 主要表现:抑郁心境,对各种事情缺乏兴趣p 合并认知损害:记忆障碍注意障碍等p 伴睡眠障碍:失眠早醒等p 伴躯体化症状:易疲劳或无力n额颞叶痴呆(FTD)行为障碍明显痴呆
17、额颞叶萎缩n路易体痴呆(DLB)波动性认知障碍幻觉PD综合征n帕金森病痴呆(PDD)运动迟缓震颤强直姿势步态异常痴呆(晚期)2.鉴别诊断(3)其他神经系统变性病n皮质基底节变性(CBD)帕金森病样症状异手综合征不对称顶叶皮质萎缩nHuntington病(HD)舞蹈样不自主运动痴呆家族史nCreutzfeldt-Jakob病(CJD)肌阵挛痴呆+特征性EEGn进行性核上性麻痹(PSP)核上性眼肌麻痹轴性肌张力障碍痴呆2.鉴别诊断(3)其他神经系统变性病n脑血管病病史+局灶神经系统体征+影像学证据v多梗死性痴呆v关键部位梗死性痴呆：丘脑、颞叶、前额叶等v Bingswanger脑病v脑淀粉样血管病
18、(CAA)v伴皮层下梗死的显性遗传性脑血管病和脑白质病伴皮层下梗死的显性遗传性脑血管病和脑白质病(CADACIL)2.鉴别诊断(4)血管性痴呆（VD）双侧丘脑梗死脑淀粉样血管病 MR T2*序列n正常颅压脑积水(NPH)痴呆步态异常尿失禁三联征nWernicke脑病VB1缺乏病史精神症状 眼外肌麻痹共济失调n代谢缺氧性脑病:代谢疾病&脑缺氧病史+特征性对称病灶2.鉴别诊断(5)其他可治性痴呆NPHNormal 1.胆碱乙酰转移酶(AChE)抑制剂n 副作用:中枢症状:头晕 胃肠道症状:恶心呕吐&腹泻等 肝脏毒性 n AD脑胆碱能神经元通路变性&AChE耗损n AChE抑制剂可轻微改善认知功能治
19、疗(Fundamental Neuroscience,Academic Press,1999)突触后受体神经胶质细胞ACh:乙酰胆碱AChE:乙酰胆碱酯酶胆碱能神经的传导W 他克林(tacrine):10mg,qid,6w后20mg,qidW 多奈哌齐(donepezil,安理申):5mg,qn,46w,10mg,qnW 雷司替明(rivastigmine,艾斯能):1.56mg,bidW 加兰他敏(Reminyl):412mg,bidW 毒扁豆碱(physostigmine)W 依斯的明(eptastigmine)1.胆碱乙酰转移酶(AChE)抑制剂（ChEIs）治疗n阻断NMDA受体突触间
20、过高水平的谷氨酸病理性激活，同时保存学习和记忆所需的生理性激活 n适用于治疗中至重度ADnAChE抑制剂与美金刚合用可能对于中到重度AD患者有附加疗效，是中度AD的一种选择2.NMDA 受体拮抗剂美金刚(Memantine)治疗n美金刚滴定：p5mg qd 一周5mg bid一周10mg+5mg一周10mg bidn副作用：经肾排泄（如果出现明显的肾损伤则降低剂量）意识模糊、激越（可能与剂量相关）视幻觉（非常少见）2.NMDA 受体拮抗剂美金刚3.抗精神病药抗抑郁药&抗焦虑药 n 适用:AD合并情绪&行为障碍n 注意:老年人用药副作用n 抗精神病药:如利培酮(维思通)24mg/dn 抗抑郁药:
21、如氟西汀1020mg/d,早餐 p.o 西酞普兰1020mg/d,p.on 抗焦虑药:如丁螺环酮5mg,tid 治疗n 改善脑循环&代谢药可能对早期AD有轻微疗效n 维生素En 单胺氧化酶抑制剂:司林吉兰(selegillin)n 银杏(Gingko biloba),金纳多n 脑复康n 都可喜4.神经保护性治疗治疗n 尽量维持生活能力、积极参与社会活动n 加强家庭和社会对病人的照顾和帮助n 对肢体强直等进行康复治疗和训练5.社会康复&智能训练n 减少外出,以防迷路和走失治疗Multi-target therapies进入研发的AD药物种类n神经递质为基础的治疗神经递质为基础的治疗n聚合过程抑制
22、剂n金属蛋白鳌合剂n分泌酶的调节n激酶与磷酸酶的调节n胆固醇和血脂n低分子量糖胺（聚糖）和聚糖类似物n神经营养因子和抑制剂n主动免疫治疗（疫苗）n被动免疫治疗(抗体)n胰岛素/代谢物n干细胞 n基因治疗n新药给药系统/方法 n神经移植和神经外科 早期诊断目前仍是医学研究的重大课题n 早期诊断&适当治疗可延缓生活&社会功能衰退v 预后不同,病程通常持续510年 直接致死原因:营养不良肺感染&褥疮等并发症+晚期要防止患者走失&卤莽行为预后第二节 血管性痴呆(vascular dementia,VD)n血管性痴呆(vascular dementia,VD)n1692年，Willis 首先认识到卒中后
23、出现的痴呆n1974年，Hachinski提出“多发性梗塞痴呆”,用以描述脑血管病后的认知功能损害.此后一度成为VD代名词n影像学的发展，发现脑出血、单个战略部位脑梗塞可导致痴呆 Hachinskin 血管性痴呆(vascular dementia,VD)各种脑血管疾病导致的痴呆综合征VD概念 仅次于Alzheimer病&路易体痴呆 是痴呆第3位常见病因Y 我国VD所占比例较高,患病率仅次于ADVD流行病学n在70岁以上的老年人中，每年VD的新发病例约为612n在加拿大老年人与健康的研究中（Canadian Study of Health and Aging,CSHA），65岁以上的老年人中V
24、D的年发病率为2.53.8n发病率随年龄增加而升高，性别间无差异VD流行病学全球各地区全球各地区VDVD患病患病率率Fratiglioni.Drugs Aging.1999;15:367-75.VD病因基础原因n高血压n动脉粥样硬化n糖尿病 n高脂血症n血管炎n胶原血管病n高龄直接原因n脑梗死n脑出血n缺血性白质损害如Bingswangs病n遗传性脑血管病如CADASIL n脑血管内淋巴瘤n脑供血动脉慢性狭窄或闭塞n缺血性脑血管病直接导致脑组织结构破坏，神经细胞缺失n各种血管病变引起脑内与认知、记忆相关的神经细胞的缺血、缺氧n高血压、动脉硬化、高脂血症等病因造成血管变性，致使血管结构和功能受损
25、VDVD病理机制病理机制脑组织缺血缺氧后引发四种级联反应导致神经细胞损伤VDVD分子病理机制分子病理机制VD病理 n 脑动脉粥样硬化n 脑梗死 弥漫性局限性皮质或皮质下多发腔隙性梗死 大面积梗死灶 关键部位梗死:丘脑边缘脑&额叶等n 脑白质疏松n 脑萎缩&侧脑室扩大n 脑血管病变是VD的基础n 出血性或缺血性,缺血性多见皮质陈旧性梗塞灶基底节多发梗塞灶1.大体病理VD病理 小动脉壁内纤维素样增生，周围伴有微囊性变性2.组织学病理透明样血管周围反应性星形胶质细胞增生VD病理 2.组织学病理白质处小动脉粥样硬化改变白质深层髓鞘和轴突丢失VD病理 2.组织学病理枕叶皮质内血管周围淀粉样物质VD病理
26、VD临床表现（一）有确定的脑血管病及其相应的症状和体征1.脑血管病病史2.脑血管病后遗症状3.脑影像改变（二）有确定的痴呆症状1.认知和非认知障碍，行为改变，和总体智能受损2.符合痴呆的诊断标准(ICD-10,DSM-R)（三）痴呆与脑血管病相关 1.痴呆由脑血管病引起 2.痴呆发生于脑血管病后一段时间内 3.痴呆症状持续足够一定的时间长度三大要素n多梗死性痴呆(Muti-infarct dementia,MID)n关键部位梗死性痴呆(strategic infarct dementia)n分水岭区梗塞性痴呆n皮质下血管性痴呆(subcortical vascular dementia)或小血
27、管性痴呆（small vascular dementia）n出血性痴呆n遗传性：如，伴皮质下梗塞和白质脑病的脑常染色体显性动脉病(CADASIL)nAD合并VD依据不同的病因VaD 分为如下几种VD VD 临床分型临床分型部分部分VDVD亚型临床特点亚型临床特点多发性梗死性痴呆部分部分VDVD亚型临床特点亚型临床特点关键部位梗死性痴呆部分部分VDVD亚型临床特点亚型临床特点皮质下血管性痴呆皮质下血管性痴呆v多发生在前额叶v执行功能障碍：计划、组织、分析、抽象能力下降v记忆障碍:较AD轻，回忆损害明显，再认及提示再认相对完好v行为异常及精神症状：抑郁、人格改变和情绪波动很常见v起病缓慢呈断续式，
28、有时很隐匿VD辅助检查n神经心理学检查n实验室检查：血液、脑脊液ApoE、Nortch3n影像学检查 结构影像学检查：、功能影像学检查：n病理学检查n影像学检查结构影像学CT:n脑萎缩以脑室系统脑萎缩以脑室系统不对不对称扩大称扩大为突出特点，皮为突出特点，皮层萎缩相对较轻层萎缩相对较轻n明显的白质低密度伴局明显的白质低密度伴局灶性梗塞也是灶性梗塞也是VDVD特点特点VD辅助检查CT示：左额叶脑梗塞后脑萎缩n影像学检查结构影像学MRI:n敏感性高敏感性高，较，较CTCT更容易更容易发现小的梗塞灶，是诊发现小的梗塞灶，是诊断伴有皮层下缺血性血断伴有皮层下缺血性血管病痴呆的首选解剖影管病痴呆的首选解
29、剖影像学方法像学方法n探讨白质高信号、梗塞探讨白质高信号、梗塞灶、脑萎缩与认知功能灶、脑萎缩与认知功能损害间关系是损害间关系是VDVD影像影像 MRIMRI研究中的重要内容研究中的重要内容VD辅助检查MRI示：左侧丘脑腔梗n白质高信号（white matter hypertendion）MRI T2-FLAIR序列VD辅助检查n微出血（micro hemorrhage）SWI(Susceptibility-Weighted Imaging)常见于CAA涉及颞叶内侧的 PCA 梗死 MRA示左侧PCA未见显影，T2-flair示左侧丘脑及颞叶内侧梗塞n影像学检查功能影像学SPECT、PET多呈不
30、对称性多发性脑血流减低或缺损可涉及到两侧大脑半球灰质、白质及基底节 范围一般大于CT、MRI所示范围VD辅助检查SPECT示VD不对称性多发性脑血流减少或缺损n诊断标准：nDSM-IVnICD-10nADDTCnNINDS-AIRENn共同点三个步骤确定有无痴呆确定脑血管病卒中是否存在确定痴呆与脑血管病是否相关诊断VD VD 临床诊断临床诊断n痴呆符合DSM-IV-R的诊断标准n具有脑血管病：临床和影像学表现支持n上述两者相关联：痴呆发生于中风后的3个月内，并持续6个月以上；认知功能突然恶化，或呈波动性、渐进性发展1.很可能VD诊断标准VD VD 临床诊断临床诊断n痴呆符合DSM-IV-R的诊
31、断标准n具有脑血管病和局灶性神经系统体征n上述两者可能有关，但在时间或影像学方面证据不足n临床诊断为很可能或可能VD，尸检或活检证实不含超过年龄相关的NFTs和老年斑，以及其他变性病组织学体征2.可能VD诊断标准3.确诊VDVD VD 临床诊断临床诊断n意识障碍n其他神经系统疾病所致的痴呆(如AD等)n全身性疾病引起的痴呆n精神疾病4.排除性诊断治疗治疗原则n控制脑血管疾病及其危险因素n改善认知功能n对症治疗行为精神症状第三节 路易体痴呆(dementia with Lewy body,DLB)nFrederic Lewy(1912)首次描述帕金森患者黑质包涵体，此后被命名为Lewy body
32、nOkazak(1961)首先描述严重痴呆患者皮层中的Lewy bodyFrederic Lewy(1885-1950)n 概述n 概述n临床特征（三主征）:波动性认知障碍+视幻觉+帕金森综合征n病理特征:神经元胞浆内路易小体(Lewy body)形成n临床&病理表现介于PD与AD之间n占痴呆病因的10-20%，是仅次于AD的第二位常见痴呆 认知障碍锥体外系运动障碍黑色素细胞、多巴胺神经元丢失乙酰胆碱转移酶(ChAT)显著降低5-HT和NA水平显著下降可溶性a-突触核蛋白(a-synuclein)不可溶性a-synuclein集聚Lewy小体形成(脑干黑质Meynert基底核,海马皮质)未知致
33、病因素n 病因与发病机制n 成分 泛素(ubiquitin)a-突触核蛋白(a-synuclein)补体蛋白微丝微管等 但无tau蛋白和类淀粉蛋白n 分布 脑干:黑质蓝斑Meynert基底核下丘脑核 皮质:大脑边缘系统杏仁核旁海马区等n Lewy小体 胞浆内为直径325m嗜伊红圆形包涵体 中心有致密颗粒核心n 病理nA:黑质色素细胞中成熟的路易体（泛素免疫组化）路易体是包含有突触核蛋白沉积的细胞胞浆内的嗜酸性包涵体路易体是包含有突触核蛋白沉积的细胞胞浆内的嗜酸性包涵体。nB:皮层神经元中的路易体（泛素免疫组化）nC:皮层神经元中的路易体（H-E染色）nD:神经原纤维圆形缠结和路易体的比较n 病
34、理n 临床表现n核心症状（一）:进行性痴呆合并波动性认知障碍(Dementia with Fluctuating Cognition)n进行性认知下降导致正常生活或者职业能力受损是很可能DLB诊断所必须n痴呆应在有帕金森样表现1年内发生n早期常无记忆力障碍，而注意力、执行功能和视空间方面的障碍更显著n 临床表现n核心症状（二）:视幻觉(Visual hallucinations)nDLB患者中80%有视幻觉复发性、生动、彩色、三维的人物或者动物n视幻觉常是良性的由于DLB患者可能对抗精神病药物产生严重反应，需要认识这种幻觉可能是疾病的一种表现而不提示合并的精神疾病n 临床表现n核心症状（三）:
35、帕金森综合征(Parkinsonism)n发生于75%的DLB患者n痴呆与帕金森样表现在顺序上的差异在帕金森痴呆患者中，运动症状在痴呆之前数年就发生。DLB患者，痴呆和帕金森症状可能发生相隔时间1年，两者都可能成为首发症状n静止性震颤少见n路易体痴呆中在下列方面比PD更显著更早中线偏倚，伴有严重姿势不稳、步态障碍和面具脸自主神经症状，特别是体位性低血压和尿失禁n对左旋多巴反应不如PD显著n 临床表现n其他症状:快速动眼期（REM）睡眠行为障碍 (Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder)n在REM期没有肌肉失张力，主要表现为生动的梦境生动的梦境,伴有
36、单纯或者复杂的快速动眼期运动行为疾病（在在睡梦中出现大声喊叫和走动睡梦中出现大声喊叫和走动的现象）n患者在觉醒期不能回忆这些nREM期睡眠行为障碍可见于50%的DLB患者n常在痴呆症状前发生n 临床表现n其他症状:对氟哌啶醇等氟哌啶醇等D D2 2受体阻滞剂等神经安定剂过敏受体阻滞剂等神经安定剂过敏自主神经功能障碍、抑郁、非视觉性幻觉、重复跌倒和晕厥、短暂性意识丧失都是DLB的主要支持特征n影像学检查结构影像学（CT/MRI）:n枕叶萎缩,颞叶萎缩不明显n 辅助检查n影像学检查分子影像学（PET/SPECT）:n枕叶低代谢n 辅助检查n上：AD正中矢状位n下：DLB正中矢状位示 枕叶低代谢AD
37、与DLB的脑代谢SPECT比较n神经心理学检查n脑电图（EEG）DLB早期多正常 24Hz周期性放电颞叶a波减少&短暂性慢波 睡眠EEG出现快速眼动期异常,有诊断价值 n 辅助检查n 诊 断1996年版本，2005年修订路易体痴呆与AD/PD鉴别n 鉴别诊断 目前无特效疗法,主要为对症治疗n 认知障碍治疗:抗AChE药:他克林&多奈哌齐n 帕金森综合征治疗:Dopa疗效不佳,可加重谵妄幻觉,宜用小剂量n 治疗n 精神症状:新型抗精神病药n 视幻觉可用:维思通(risperidone)奥氮平(olanzapine)n 抑郁症可用SSRI:如氟西汀西酞普兰等n 慎用:镇静剂&锥体外系副作用的抗精神
38、病药(特别敏感,甚至出现嗜睡昏迷)n 治疗n非药物治疗p包括用眼镜或者助听器，患者和看护者教育，改善环境，行为矫正等p提高环境的亮度和增加环境中的人数有助于改善视幻觉的影响n 治疗n 预后n预后较差n病程5-10年n多死于并发症第四节 额颞叶痴呆(Frontotemporal dementia，FTD)n 概述n是一组由于额颞叶变性所致的临床综合征n是仅次于AD的早老性痴呆的第二位原因n约占全部痴呆的10%n平均发病年龄较AD早，为50-60岁n主要包括:Pick病：存在Pick小体 额叶痴呆(frontal lobe dementia)原发性进行性失语(primary progressive
39、 aphasia)n 病因及发病机制n病因及发病机制未明，可能与遗传相关nFTLD-T：一种tau 蛋白病(tauopathy),与MAPT(microtubule-associated protein tau)基因突变有关 nFTLD-U：泛素(ubiquitin)阳性,与TARDBP(TAR DNA-binding protein 43,TDP-43)基因突变有关n 大体病理特征:n局限性额颞叶萎缩n 杏仁核海马黑质&基底节均可受累病理病理n 光镜下病理特征:n神经元细胞减少nPick病可见Pick细胞和Pick包涵体n无AD特征性神经原纤维缠结&淀粉样斑Pick小体:嗜银包涵体细胞内Pi
40、ck包涵体n 临床表现nPick 病和额叶痴呆人格、情感改变明显，早期出现容易激惹暴怒固执淡漠&抑郁,片段妄想行为异常、去抑制语言能力障碍：语言减少、词汇贫乏、刻板等n 临床表现n原发性进行性失语（3种变异型）:(primary progressive aphasia,PPA)进行性非流利性失语(progress nonfluent aphasia)n也称为非流利性/语法缺失变异型PPA(nonfluent/agrammatic variant PPA,nfv-PPA)语义性痴呆(semantic variant PPA,sv-PPA)音韵变异型PPA(logopenic variant PP
41、A,lv-PPA)Gorno-Tempini ML,Neurology,2011,76:1006-1014nPPA发病年龄多在50-65岁n常隐袭起病，病程10-14年，男女患病无差异n以语言障碍突出，其他认知功能及日常生活能力在早期保留n失语主要表现为命名障碍和找词困难，逐渐进展为全面性失语，出现阅读、书写、理解障碍，晚期认知功能逐渐减退，出现记忆力、视觉加工能力下降，人格改变，日常生活能力丧失n影像学检查CT/MRI：局限于一侧或双侧额叶和/或颞叶萎缩PET/SPECT:不对称性额颞叶代谢降低n 辅助检查n神经心理学检查n脑电图（EEG）常见一侧或双侧额叶或颞叶局限性慢波特异性不强，临床意
42、义不大n 辅助检查n 额颞痴呆(包括Pick病)起病较早(5060岁),可有家族史 人格行为障碍较认知障碍明显 CT及MRI:叶性萎缩(额叶前颞叶局限性萎缩)n 组织病理学证据:确诊 局限性额颞叶萎缩 神经元&神经胶质发现tau蛋白包涵体 Pick病发现Pick小体&细胞 缺乏AD特征性神经原纤维缠结&淀粉样斑 n 诊断n Alzheimer病n 临床与神经心理学:AD通常早期出现认知功能障碍 Pick病或额颞痴呆早期出现人格改变行为 异常&言语障碍n 神经影像学:Pick病额颞叶萎缩,AD广泛脑萎缩n 神经病理:Pick病:Pick小体 AD:神经原纤维缠结老年斑n 鉴别诊断治疗n 目前尚无特效疗法n AChE抑制剂通常无效n 护理&照料 n 对行为障碍(攻击行为易激惹)可审慎使用 小量安定类SSRI或心得安等n 治疗n 预后n预后较差n病程5-12年n多死于并发症
