1、第,章,26,药理学教研室 付晖 ,治疗心力衰竭的药物,充血性心力衰竭,？,心脏具有足够的前负荷下， 心脏收缩和舒张功能障碍,导致 心输出量减少，动脉系统供血不 足以及静脉系统（肺循环和体循 环）淤血,概 述,3,心血管循环,动脉系统供血不足,静脉系统淤血,肝,肾,消化道,疲劳 无力,概 述,肺,概 述,充血性心力衰竭导致的颈静脉扩张,概 述,无凹性水肿,凹陷性水肿,概 述,严重心力衰竭和三尖瓣反流造成的腹水,概 述,CHF时多因素变化,1.血流动力学变化和心脏重构 2.交感神经激活 3.RAAS激活，Ang明显升高 4.收缩血管物质增高：如内皮素； 舒张血管物质减少：如NO 5.受体信号转导
2、的变化,心力衰竭的病理生理学改变,10,结构变化 左心室肥厚、心肌细胞 功能变化 收缩功能障碍 舒张功能障碍 血流动力学变化：心排出量、心脏指数、射血分数降低，心房压、心室压升高,一、心力衰竭的血流动力学改变,纤维化、凋亡,11,二、CHF时神经内分泌变化,交感神经及肾素-血管紧张素系统激活 收缩全身小动脉，增加外周阻力 收缩肾小球出球小动脉，维持或提高肾小球滤过压 促生长及引起心肌重构肥厚,早期有代偿意义，后期使病情恶化,收缩血管物质增高：如内皮素； 舒张血管物质减少：如NO,三、CHF时心肌受体及信号转导变化,心肌1-受体密度降低，使心肌免受过量NA之害 1-受体与兴奋性GS蛋白脱耦联 G
3、S量减少或活性降低，使交感效应降低,加强心肌收缩力，增加心输出量 降低心脏的前后负荷，减轻心脏的负担 阻抑心肌肥厚重构，抑制病理改变,药物治疗充血性心力衰竭的机制,养马, 打马,14,肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药 ACE 抑制药：卡托普利、依那普利等 Ang II 受体(AT1)拮抗药：氯沙坦等 醛固酮拮抗药：螺内酯,治疗CHF药物的分类,正性肌力药 强心苷类药：地高辛等 非苷类正性肌力药：多巴酚丁胺、米力农,15,减轻心脏负荷药物 利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等 血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯 钙拮抗药：氨氯地平等,治疗CHF药物的分类,受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等,16,强心苷
4、 1受体激动药，如多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制剂，如氨力农和米力农,正性肌力药,长效类 洋地黄毒苷 中效类 地高辛 短效类 去乙酰毛花苷 （西地兰） 毒毛花苷K,强心苷 Cardiac glycosides,18,1.正性肌力作用 加快心肌纤维缩短速度，收缩时最高 张力提高，左室压力上升最大速率增大。,药理作用,强心苷,机制,?,心肌收缩力加强,耗氧量降低,收缩期缩短,舒张期延长,19,心力衰竭,药理作用,强心苷,强心苷抑制心肌细胞膜上的Na+-K+ - ATP酶，细胞内Na+增多，进而通过Na+ - Ca2+交换使心肌细胞内游离Ca2+增多、心肌收缩力增加,2.减慢心率作用 敏化窦弓压力感受器
5、，降低交感活性， 兴奋迷走活性 对心率加快及伴有 房颤的CHF患者可显著减慢心率负性 频率作用,药理作用,强心苷,强心苷的迷走效应是其减慢心率和治疗室上性心律失常的主要依据。,22,3.对心肌电生理特性的影响,药理作用,强心苷,电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维 自律性 降低 增高 传导性 减慢 有效不应期 缩短 延长 -,慢反应细胞抑制，快反应细胞兴奋,23,3.对心肌电生理特性的影响,对心电图的影响-鱼钩样改变,洋地黄效应（digitalis effect） ：洋地黄直接作用于心室肌，使动作电位的2 相缩短以至消失，减少3 相坡度，因而动作电位时程缩短，引起心电图特征性表现： S
6、-T 段下垂压低； T 波低平、双向或倒置，双向T 波往往是初始部分倒置，终末部分直立变窄，ST-T 呈“鱼钩型”； Q-T 间期缩短。上述心电图表现常为已经接受洋地黄治疗的标志，即所谓洋地黄效应。,24,4.其他作用,药理作用,强心苷,降低交感神经活性，增加迷走神经 活性 利尿作用 直接收缩血管作用,1.CHF,临床应用,强心苷,(1)伴有心房纤颤或心室率快的心功能不全，疗效最好。 (2)风湿性、高血压性心脏病以及慢性冠心病尤其是心脏已扩大者引起的心功能不全，疗效好。 (3)甲亢、严重贫血和维生素B1缺乏症诱发的心功能不全，因能量产生障碍，疗效较差。 (4)严重二狭，缩窄性心包炎无效,26,
7、-心衰病例6800,临床应用,强心苷,心房纤颤：减慢房室结传导，减慢心室率 心房扑动：不均一缩短心房肌ERP，房扑 房颤 心室率 阵发性室上性心动过速,2. 心律失常,1毒性反应 （1）心脏反应 细胞内失钾 快速型心律失常 房室传导阻滞 窦性心动过缓,不良反应,强心苷,（2）胃肠道反应,（3）神经系统反应 视觉异常,2.中毒的预防 剂量个体化。 警惕中毒先兆 必要时监测血药浓度 注意避免各种诱发因素,不良反应,强心苷,快速型心律失常 氯化钾 苯妥英钠 （首选） 利多卡因 心动过缓和房室传导阻滞 阿托品,不良反应,强心苷,3.中毒治疗,房室传导阻滞 病态窦房结综合征和预激综合征 梗阻型心肌病,禁
8、忌症,强心苷,多巴胺 多巴酚丁胺 通过兴奋心脏的1和2受体以及血管平滑肌上的2和DA受体 诱发心律失常和心绞痛的潜在危险 ，不适用于CHF的常规治疗,受体激动药,氨力农、米力农 兼具正性肌力和血管扩张作用 抑制磷酸二酯酶细胞内cAMP的浓度激活cAMP依赖的蛋白激酶开放电压依赖的Ca2+通道使Ca2+内流 治疗急性心功能不全时有效 ，长期应用不良反应多,磷酸二酯酶抑制药,米力农注射液,（一）ACE抑制药 抑制ACE，减少血液循环中和局部组织中Ang的产生 增加缓激肽的水平 抑制心脏重构 （二） 血管紧张素受体拮抗药 ACEI时的替代治疗措施,肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药,治疗充血性心力衰竭（
9、基础药物）,37,ACEI对CHF疗效,缓解或消除CHF症状 改善血流动力学变化 改善左室功能 增加运动耐力 逆转左室肥厚 降低病死率约20%40%,所有左心功能不全者 无论是否有症状 均应使用,肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药,38,试验名称 病例数 心功能 随 访 降低死亡率,依那普利治疗CHF的临床试验结果,CONSENSUS 253 6-12月 30%,V-HeFT- 804 , 2-5年 14%,SOLVD-T 2569 , 4年 18%,SOLVD-P 4228 , 3年 8%,分别于1987、1991、1991、1992年完成。,非肽类Ang II受体拮抗药-AT1 受体阻滞剂：氯
10、沙坦，缬沙坦，厄贝沙坦,尽管ACEI在很大程度上改善了高血压和充血性心力衰竭的治疗，但仍有许多不尽人意之处： 1、不良反应：干咳、血管神经性水肿等（影响缓激肽代谢）。 2、ACE不是Ang II生成的唯一途径，甚至不是主要途径。如糜酶(chymase)的作用,其他如胰蛋白酶、组织蛋白酶G、激肽释放酶等也可将Ang I转化成Ang II。,寻找新的途径！,问题的提出：,不管其生成途径如何，如在受体水平上拮抗Ang II的作用，应该可达较好之治疗效果。,多年来，人们致力于寻找有效的Ang II受体拮抗药，如肌丙降压素(Saralasin)，是小分子肽，虽然降压作用不错，但必须静脉给药、半衰期极短、
11、且有部分激动剂活性。,血管紧张素II受体拮抗药,非肽类Ang II受体拮抗药-AT1 受体阻滞剂：氯沙坦，缬沙坦，厄贝沙坦,AT1受体阻断药治疗CHF的临床研究,试验名称 病例数 心功能 对照药物 死亡率 ELITE-1 722 以上 卡托普利 46% ELITE- 3152 以上 卡托普利 无差异*,另据RESOLVD结果，依那普利和坎地沙坦合用，治疗心衰疗效增强，优于二药单用。,氯沙坦与卡托普利治疗CHF的比较,参与心脏重构过程 引起水、钠潴留；使Mg2+和K+丢失 减少心肌细胞摄取儿茶酚胺 降低压力感受器敏感性，减弱副交感神经活性 影响Na+通道，增加心肌细胞兴奋性和收缩性,在标准治疗基
12、础上加用螺内酯可明显降低CHF死亡率,肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药,醛固酮在心衰时的影响：,排钠利尿，减少循环血量和回心血量，减轻心脏前负荷 排钠，降低血管对升压物质的反应性，减轻心脏后负荷,减轻心脏负荷药利尿药,治疗充血性心力衰竭 （常规辅助性药物）,硝酸酯类 肼屈嗪 哌唑嗪和硝普钠,减轻心脏负荷药血管扩张药,扩张小动脉，使外周血管阻力即心脏后负荷降低而增加心输出量 扩张小静脉，使回心血量减少，降低左室舒张末压而减轻心脏前负荷 改善左室舒张期顺应性,注意耐受性问题,减轻心脏负荷药钙拮抗药,不宜常规用药 当伴有心绞痛或高血压时可加用 非洛地平、氨氯地平,拮抗NE对心肌的毒性 阻断肾脏1受体，
13、减少肾素释放，降低RAAS活性 阻止并逆转心血管肥厚重构 上调1受体数目，提高敏感性 抗心律失常和心肌缺血 卡维地洛兼阻断1受体，抗氧化作用,-受体阻断药,47,-受体阻断药适用于各种原因导致的CHF，扩张型心肌病CHF疗效最好 应在患者病情稳定时使用该类药 基础治疗基础上再使用 小剂量开始，凑效时间2-3个月,-受体阻断药 -美托洛尔，比索洛尔，卡维地洛,慎用：急性CHF，心动过缓，传导阻滞,48,治疗6个月后,50年代以前，心-心模式，主要是洋地黄类强心苷 50年代，心-肾模式，强心苷+利尿剂 70年代开始，心-循环模式，始用血管扩张药及新型正肌扩血管药 80年代以来，心-神经-体液模式，ACEI、受体阻断剂,心力衰竭药物治疗的演变,51,55,强心苷的药理作用和临床应用？ 强心苷中毒的表现和防治？ 受体阻断药抗心衰的机制？,思考题,
