1、Chapter 5 肿 瘤 ( tumor, neoplasm ),医 学 名 词,肿瘤 tumorneoplasm 癌 carcinoma 肉瘤 sarcoma 癌肉瘤 carcinosarcoma 癌症 cancer 异型性 atypia,目 的 要 求,掌握肿瘤的大体和组织学形态特点。 熟悉肿瘤的生长方式和转移途径。 掌握肿瘤的分级和分期。 了解癌前病变、非典型增生和原位癌,我国常见的十大肿瘤,呼吸：肺癌、鼻烟癌 消化：食管癌、胃癌、肝癌、结肠癌 生殖：乳腺癌、子宫颈癌 造血：淋巴瘤、白血病 以死亡率排列：胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大肠癌、白血病、淋巴瘤、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌。,发病
2、年龄：随着年龄增加，发病率增加。 超过40岁，恶性肿瘤的发病率显著增加。 防 治 原 则： 1、预防为主，治疗为辅； 2、抓三早：早发现、早诊断、早治疗。 3、减少病人痛苦，提高病人生活质量。,肿瘤的概念,肿瘤：机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失掉了对其生长的正常调控，导致异常增生而形成的新生物 (neoplasm) 。 多以肿块 (tumor) 形式出现。 肿块并非都是肿瘤，肿瘤亦非都是肿块，例如：白血病。,肿瘤细胞的特点： 肿瘤细胞由正常细胞转变而来 相对自主性 (autonomy) 失去了分化成熟的能力 单克隆性 (monoclonality) 遗传：异常可传给子代细
3、胞，致瘤因素消除以后，肿瘤仍能继续生长。 肿瘤性增生与非瘤性增生的区别,第一节 肿瘤的形态和结构,大体形态 肿瘤的数目：良、恶性，转移瘤 大小 生长时间 发生部位 性质,形 状 近表面：乳头状 (papillary)、菜花状(cauliflower)、绒毛状 (villiform)、蕈伞状 (fungating)、息肉状 (polypous)、溃疡状 (ulcerated) . 深 部：结节状 (nodular)、分叶状 (lobulated)、浸润性 (infiltrating)、溃疡状、囊状 (cystic) .,颜 色 组织来源：癌、肉瘤 血液供应 分泌物 色素 继发改变：出血、坏死,肿
4、瘤的质地 组织来源 实质与间质的比例 实性或囊性 继发改变,肿瘤的包膜 真包膜：纤维组织反应性增生 良性肿瘤的特征 恶性肿瘤多没有包膜 假包膜：压迫性萎缩,肿瘤的组织结构 肿瘤的实质 (parenchyma)：克隆性增生的肿瘤细胞的总和，是肿瘤的特异性成分，是肿瘤的主要成分。 肿瘤的间质 (mesenchyma, stroma)：由结缔组织和血管、数量不等的巨噬细胞和淋巴细胞。不具特异性，只有量的不同，无质的差异。起支持和营养肿瘤实质的作用。,肿瘤的分化与异型性,概念 肿瘤组织与其发源的正常组织在细胞形态和组织结构上差异，称为异型性atypia。 分化differentiation ：相似性
5、分化程度：指肿瘤组织与某种正常组织在形态和功能上的相似程度，即肿瘤的成熟程度。,异型性小者，分化程度高，低度恶性。 异型性大者，分化程度低，高度恶性。 区别这种异型性的大小是诊断肿瘤，确定其良、恶性的主要组织学依据。,肿瘤的异型性 细胞 + 异型性 组织结构,肿瘤的细胞异型性 比相应正常细胞大 大小形态不一致，可出现巨核细胞 核浆/质比增大 核多形性明显 核仁大而明显 核分裂像增多，并出现病理性核分裂像 细胞质：少、嗜碱性,良性肿瘤的异型性 细胞形态的异型性：小 组织结构的异型性：肿瘤组织在空间排列方式上与其来源的正常组织的差异。 大,恶性肿瘤的异型性 细胞形态的异型性和组织结构的异型性都比较
6、明显。,正常食管鳞状上皮 上皮细胞具有极向，细胞间可见丰富的细胞连接,胃腺癌,第2节 肿瘤的生长与扩散,肿瘤的生长单克隆性增生：X性连同工酶标记葡萄糖6磷酸脱氢酶 (G6PD)，发现子宫平滑肌瘤只含一种G6PD的同工酶，而正常平滑肌含两种。 B细胞来源的淋巴瘤细胞只产生一种免疫球蛋白的轻链 (或者轻链)，而反应性增生的B细胞淋巴细胞则产生和二种轻链。,肿瘤的生长与扩散,肿瘤的生长 肿瘤的生长速度 良性肿瘤生长慢，一定体积后不再长。（如突然加快恶变。） 恶性肿瘤生长快，易发生坏死、出血。 生长方式 (growth pattern) 膨胀性生长(expansive growth) 外生性生长(ex
7、ophytic growth) 浸润性生长(invasive growth),1、膨胀性生长,大多数良性肿瘤的生长方式。 生长缓慢，肿瘤增大，推挤四周组织。 呈结节状，有完整的包膜，分界清楚。 活动度好，易手术摘除，不易复发。 对局部器官、组织的影响主要为挤压或阻塞。,2、外生性生长,在体表、体腔表面或管道器官表面的肿瘤，常向表面生长，形成突起的肿物。称为外生性生长。 良性、恶性肿瘤均可。 恶性肿瘤在外生性生长的同时，其基底部往往也呈浸润性生长，容易发生坏死脱落而形成癌性溃疡。,胃息肉状腺癌,3、浸润性生长,大多数恶性肿瘤的生长方式。 瘤细胞侵入周围组织间隙、淋巴管或血管内，如树根之长入泥土，
8、浸润并破坏周围组织。 无包膜，无明显界限。肿瘤固定不活动。 不易切净，易复发。,具有局部浸润和远处转移能力是恶性肿瘤细胞特有的性质。 具有局部浸润和远处转移能力是恶性肿瘤威胁病人健康与生命的主要原因。,肿瘤生长的动力学,肿瘤生长的生物学 典型的恶性肿瘤的自然生长史可以分成几个阶段： 恶性转化细胞的内在特点和宿主对肿瘤细胞或其产物的反应共同影响肿瘤的生长与演进。,影响肿瘤生长速度的因素,肿瘤细胞的倍增时间 (doubling time)：生长周期一般2448h，与正常细胞相似或更长。 如肠上皮：13天，肠癌：2.5天；白细胞：1天，白血病细胞：24天。 生长分数 (growth fraction
9、)：指肿瘤细胞群体中处于增殖阶段的比例（S+G2），转化初期生长分数高，以后瘤细胞分化大多处于G0期。,瘤细胞的生成和丢失：生长分数高，生成丢失，生长速度快。但即使是生长迅速的肿瘤其生长分数也只在20左右。 生长速度决定于生长分数、生成丢失之比，与倍增时间关系不大。 在化疗上的意义：高生长分数肿瘤敏感。,肿瘤干细胞 (tumor stem cell),指肿瘤内的具有启动和支持肿瘤生长能力的细胞，也称为肿瘤始动细胞 (tumor stem cell, T-IC)，可能来源于正常的组织干细胞或者成熟的细胞通过转化过程获得自身更新能力的细胞。 乳腺癌、结肠癌、急性粒细胞白血病等肿瘤中分离、鉴定出TS
10、C。这些TSC比例少(0.12%)、标志物差异，但均具有自我更新、多潜能分化和启动与重建肿瘤组织表型能力，并对化疗药物的耐受性和对放疗的抵抗性等特性。,TSC提出的意义：,TSC对于肿瘤的维持是必不可少的，所以要治愈恶性肿瘤，就必须全部清除TSC； 但由于TSC的极低的细胞分裂和表达，用常规治疗手段很难杀灭全部TSC，常规肿瘤治疗难尽人意。 测定肿瘤的干细胞数量、制定针对性的治疗方法可能成为治愈恶性肿瘤的关键。 对TSC研究可能是今后肿瘤治疗的突破口。,肿瘤的血管生成 (angiogenesis),无血液供应：瘤细胞仅长到12mm，约107个细胞 血管生成因子(angiogenesis fac
11、tor)：瘤细胞和炎细胞产生 血管内皮细胞生长因子：VEGF 碱性成纤维细胞生长因子：b-FGF,肿瘤的血管生成,生成因子可与纤维母细胞、内皮细胞表面的受体特异性结合。 作 用：促血管内皮细胞分裂和毛细血管出芽生长、诱导蛋白水解酶生成，利于内皮细胞穿透基质等。,肿瘤的血管生成,抗血管生成因子 野生型P53基因可抑制肿瘤血管形成，突变失活后，血管生成增加 内皮静止素、血管静止素：荷瘤小鼠注射内皮静止素使肿瘤缩小。,肿瘤的血管生成,新生的毛细血管既为肿瘤的生长提供了营养，又为肿瘤的转移准备了条件。 治疗肿瘤的新途径抗血管生成 (antiangiogenesis), 抑制肿瘤的血管生成。,肿瘤的演进
12、,概念 恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象称为肿瘤的演进（progression）。 生长加快 侵袭性 浸润周围组织 远处转移等,肿瘤的异质化 (heterogeneity),概 念: 由一个克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中形成不同亚克隆，这些亚克隆在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面存在差异 。 原 因: 在肿瘤的生长过程中，可能有附加的基因突变作用于不同的瘤细胞，使得瘤细胞的亚克隆获得不同的特性。,肿瘤的异质化,生长过程中能保留适应存活、生长、浸润、与转移的亚克隆。,肿瘤的扩散 (spreading of tumor),1. 直接蔓延 (direct spr
13、ead) 2. 转移 (metastasis) 淋巴道转移 (lymphatic metastasis) 血道转移 (hematogeneous metastasis) 种植性转移 (transcoelomic metastasis),1. 直接蔓延 (direct spread),瘤细胞常常连续不断地沿着组织间隙、淋巴管、血管 或神经束衣 侵入并破坏邻近正常器官或组织，并继续生长，称为直接蔓延。,2. 转 移 (metastasis),概念：瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，被带到他处而继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤，这个过程称为转移。所形成的肿瘤称为转移瘤或继发瘤。 良性肿瘤不
14、转移，只有恶性肿瘤才可能发生转移。,1) 淋巴道转移 (lymphatic metastasis),途径：瘤细胞侵入淋巴管后，先到达局部淋巴结、远处淋巴结。 瘤细胞先聚集于淋巴结边缘窦，以后生长繁殖而累及整个淋巴结。淋巴结：肿大、质硬，切面灰白色，可互相融合。 可经胸导管进入血流再继发血道转移。 前哨淋巴结 (sentinel LN)：承接原发肿瘤淋巴引流的区域淋巴结群中的第1个LN。,2) 血道转移,血道转移：瘤细胞侵入血管（静脉）后可随血流到达远隔器官继续生长，形成转移瘤。 转移瘤的特点：多发、界清、癌脐 血道转移的运行途径与血栓栓塞栓子运行过程相同： 体循环静脉的肿瘤细胞肺 门静脉系统的
15、肿瘤细胞肝 肺静脉的瘤细胞全身各器官,故：血道转移虽然可见于许多器官，但最常见的是肺，其次是肝。,肺小血管腺癌细胞转移,3) 种植性转移,概念：体腔内器官的肿瘤蔓延而于器官表面时，瘤细胞可以脱落并象播种一样，种植在体腔和体腔内各器官的表面，形成多数的转移瘤。称为种植性转移或播种。 部位 ：体腔、 胸腔 、 浆膜腔,种植性转移,Krukenberg瘤：双侧卵巢受累，富含印戒细胞，间质反应性增生。也可经淋巴道、血道转移来。 肺癌：胸腔种植 浆膜腔种植形成血性积液，细胞学检查可查见癌细胞。,恶性肿瘤的浸润机制,癌细胞表面黏附分子减少，细胞黏附分子介导的瘤细胞间的黏附力减弱。 如编码上皮粘连素的DNA
16、插入癌细胞基因组中可使其丧失转移和浸润能力。,恶性肿瘤的浸润机制,癌细胞与基底膜的附着力增加：正常细胞只有基底面有层粘连蛋白 (laminin, LN)的受体，而瘤细胞整个细胞表面都有。 细胞外基质的降解：癌细胞可分泌蛋白溶解酶（如型胶原酶）。 癌细胞的移出：癌细胞可作阿米巴运动，还可分泌移动因子介导其移动。,恶性肿瘤细胞的转移机制,血行播散： 单个瘤细胞入血被免疫细胞消灭，而和血小板凝集成团的瘤细胞（瘤栓, neoplastic embolus）不易被消灭，与栓塞处内皮黏附、移出。 研究发现：进入血管的癌细胞形成新的转移灶的可能性小于千分之一。 由于肿瘤的异质化而选择出的高侵袭性的瘤细胞亚克
17、隆，尤其容易形成广泛的血行播散。,血行转移的部位和器官分布有明显的器官倾向性： 肺癌：肾上腺、脑； 甲状腺癌、肾癌和前列腺癌：骨； 乳腺癌：肺、肝、骨、卵巢和肾上腺等,与肿瘤具有对某些器官的特殊亲和性有关： 器官的血管内皮上有能与癌细胞表面的粘附分子特异性结合的配体 靶器官能释放某些吸引癌细胞的趋化物质（如胰岛素样生长因子和） 转移瘤在某些组织或器官中不易形成，可能与这些器官或组织的环境不适合肿瘤的生长有关 ，如脾脏、横纹肌等。,肿瘤转移的分子遗传学 目前尚未发现一个单独的转移基因 已发现一种肿瘤抑制基因nm23的表达水平与肿瘤的侵袭和转移能力有关。,分级(grading)依据： 分化程度的高
18、低 异型性的大小 核分裂像的多少,第3节 肿瘤的分级和分期,三级分级法: 级：分化良好，属低度恶性； 级：分化中等，属中度恶性； 级：分化低，属高度恶性。,肿瘤的分级,肿瘤的分级,优点 简明、较易掌握 对临床治疗和判断预后有一定意义 缺点 缺乏定量标准 不能排除主观因素的影响。,分期 (staging)依据: 原发肿瘤的大小 浸润的深度、范围 是否累及邻近器官 有无局部和远处淋巴结的转移 有无血源性或其他远处转移等。,肿瘤的分期,TNM分期系统： T肿瘤的原发灶大小（T1T4） N淋巴结（N0N3） M血行转移（M0M1）,肿瘤的分期,TNM classification of breast,
19、肿瘤对机体的影响,良性肿瘤对机体的影响；相对较小 局部压迫和阻塞症状。 继发性改变：出血 坏死 感染 内分泌 垂体的嗜酸性腺瘤-巨人症或肢端肥大症。（生长激素） 胰岛细胞瘤分泌过多的胰岛素，-阵发性血糖过低等。,恶性肿瘤对机体的影响,局部压迫和阻塞症状： 出血、穿孔： 顽固性疼痛： 合并感染，引起发热。 恶病质 (cachexia)，是指机体严重消瘦、无力、贫血和全身衰竭的状态。,恶性肿瘤对机体的影响,异位内分泌综合征 (ectopic endocrine tumor)：非内分泌腺肿瘤产生和分泌激素或激素样物质，如促肾上腺皮质激素、甲状旁腺素、胰岛素、抗利尿激素、人绒毛膜促性腺激素、促甲状腺激
20、素、生长激素、降钙素等十余种，可引起内分泌紊乱的临床症状。 如肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌等，纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤和未分化肉瘤等。,副肿瘤综合征 (paraneoplastic syndrome)：由于肿瘤的产物或异常免疫反应（包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉着等）或其他不明原因，引起神经、消化、造血、骨关节、肾及皮肤等系统发生一些病变和临床表现。不是原发肿瘤或转移灶直接引起的，而是通过上述途径间接引起。,恶性肿瘤对机体的影响,意义： 它可能是隐匿肿瘤的早期表现，可发现早期肿瘤。 不要误认为这些系统的改变是由肿瘤转移所致，而放弃对肿瘤的治疗。与之相反，如肿瘤治疗有效，这些综
21、合征可减轻或消失,第四节 癌前病变、非典型增生和原位癌,癌前病变：指具有癌变潜在可能性的良性疾病。如长期不治愈有可能转变为癌。,癌前病变 (preneoplastic conditions),1、粘膜白斑 ( leukoplakia )： 好发部位：食管、口腔、子宫颈及外阴等处粘膜 大体：粗糙的白色斑块 组织学：鳞状上皮过度增生、角化，有异型性。,常见的癌前病变,2、慢性子宫颈炎(chronic cervicitis)伴子宫颈糜烂(cervical erosion)： 好发部位：鳞柱交界 与人乳头瘤病毒(HPV)感染有关。,3、乳腺增生性纤维囊性变： 由内分泌失调引起，常见于40岁左右的妇女。
22、 表现为乳腺小叶导管和腺泡上皮细胞的增生、大汗腺化生及导管囊性扩张，间质纤维组织也有增生。 伴有导管内乳头状增生者易癌变。,4、结、直肠息肉状腺瘤： 单发或多发，均可发生癌变。 多发性者常有家族史，更易发生癌变: 家族性结肠多发性息肉病100%在50岁前可发生癌变；绒毛状腺瘤的癌变率可达50%。,5、慢性萎缩性胃炎伴肠化和胃溃疡： 慢性萎缩性胃炎时，胃粘膜腺体可有肠上皮化生 溃疡边缘的粘膜因受刺激而不断增生，其癌变率大约为1。,6、慢性溃疡性结肠炎(chronic ulcerative colitis)： 在溃疡反复和粘膜增生的基础上可发生结肠腺癌，25%的癌变率。 7、皮肤慢性溃疡： 经久不
23、愈的皮肤溃疡和瘘管，特别是小腿的慢性溃疡，由于长期慢性刺激，表皮鳞状上皮增生，有的可发生癌变。 8、肝硬化 (cirrhosis of the liver)： HBV肝炎引起的肝硬化患者，一部分可进展为肝细胞性肝癌。,非典型性增生(dysplasia, atypia),概念：主要指上皮细胞异乎常态的增生，表现为增生的细胞大小不一，形态多样，核大而浓染，核浆比例增大，核分裂可增多但多呈正常核分裂像。细胞排列较乱，极向消失。 可发生于皮肤或粘膜表面的被覆上皮，也可发生于腺上皮。,非典型增生,增生上皮有异型性，未到癌。根据异型性和/或累及范围可分为： 轻 度非典型增生 中 度非典型增生 重 度非典型
24、增生：多不可逆 上皮内瘤变 (intraepithelial neoplasia, IN)：将轻、中度非典型增生分别称为上皮内瘤变、级，而IN 级则重度非典型增生和CIS。,原位癌 (carcinoma in situ, CIS),定义： 指黏膜上皮层内或皮肤表皮层内的非典型增生（重度）累及上皮的全层，未侵破基底膜而向下浸润生长者。 属于IN 级。,图注：导管原位癌 筛状型，管内癌细胞密集，排列呈圆形筛孔状。HE100,图注：乳腺导管原位癌 管内乳头状癌，管内细胞形成乳头状结构，乳头分枝短，癌细胞聚集成小丘状或乳头状突向腔内。HE100,图注：乳腺导管原位癌 癌细胞分化较好。轻度异型性，癌细胞大，核大圆形深染，肌上皮细胞生长活跃。HE400,免疫组化 (immunohistochemistry, IHC)可以检测肿瘤细胞表面或细胞内的一些特定的分子，这也是现代肿瘤诊断的重要手段。 免疫组化在诊断中的意义： 结蛋白desmin：肌肉组织肿瘤表达 CD：淋巴细胞 CK：上皮细胞中的细胞角蛋白 HMB45：恶性黑色素瘤细胞表达 Ki-67：可检测肿瘤细胞的增殖活性,AFP-用于检测肝癌； CEA-检测腺癌； 胎儿硫糖蛋白-胃癌; 结蛋白-肌细胞来源的肿瘤； 波形蛋白-间叶组织来源的肿瘤。 胶质原纤维酸性蛋白GFAP-胶质细胞 降钙素-甲状腺髓样癌 PSA-前列腺特异性抗原,
