1、第三十七章 肾上腺皮质激素类药物 广东医学院 付晖,激 素：,为内分泌腺或散在的内分泌细胞所分 泌的高效能的生物活性物质。 作用强大、活性高、用量小，具有 广泛的生理调节作用。,肾上腺皮质激素（adrenocortical hormones）是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，属甾体类化合物。,球状带15%: 盐皮质激素: 醛固酮 Mineralocorticoids: aldosterone,束状带78%: 糖皮质激素: 可的松 Glucocorticoids: cortisone,网状带7%: 性激素 Androgens,髓质: 释放肾上腺素,简介 Introduction,生理来源,甾核(C
2、3酮基,C20羰基,C4-5双键)是保持生理功能所必需,盐皮质激素化学结构,C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH，C11上有= O或-OH, C 1-2为双键的抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,重点讲述 糖皮质激素，包括生理、药理作 用，作用机制，临床应用和不良反 应。 自学 促肾上腺皮质激素及皮质激素抑 制药，盐皮质激素,第一节 糖 皮 质 激 素 (Glucocorticoids, GCs),根据糖皮质激素作用时间分为： 短效： 氢化可的松、可的松 中效： 泼尼松、泼尼
3、松龙、 曲安西龙 长效： 地塞米松、倍他米松,维持 时间,*,*,10,72,72,体外无效，体内可转化为活性代谢产物,半衰期,1.糖代谢: 增加肝糖原、肌糖原含量，并 升高血糖 加重或诱发糖尿病 机制：1)促进糖异生 2)减慢葡萄糖分解 3)减少机体组织对葡萄糖摄取和利用 4)允许作用,生理效应 影响物质代谢、水盐代谢,2.蛋白质代谢: 促进蛋白质分解；抑制蛋白质 合成 “负氮平衡” 儿童生长减慢，肌肉萎缩，皮肤变薄，骨质 疏松，伤口愈合不良。 3.脂肪代谢：促进脂肪分解，抑制合成，使血中 甘油和非酯化脂肪酸含量增高。 使脂肪重新分布 向心性肥胖,4.水盐代谢：,5.促进钙、磷排泄，抑制钙吸
4、收 骨质脱钙,弱盐皮质激素的作用,脂肪重新分布，形成向心性肥胖,满月脸,水牛背,青蛙肚,15,炎症初期 炎症后期 利 弊,强，非特异性，各种原因所致炎症（物理、化学、免疫、感染）反应均有效。,药理作用 (三抗三增，退热，骨质疏松),一. 抗炎作用：最主要，最重要,降低机体防御机能,1、抑制炎症介质的产生和释放,炎症介质： 细胞活化,血管扩张,渗出 急性炎症 白三烯（LT) 前列腺素（PG) 缓激肽 血小板活化因子（PAF), 抑制白三烯和前列腺素的生成（使脂皮素合成增加）,抗炎作用机制：,膜磷脂 花生四烯酸 LTs PGs （趋化作用） （致炎）,GCs,脂皮素1,（炎症抑制蛋白）,PLA2,
5、1、抑制炎症介质的产生和释放,缓激肽: 引起血管舒张和致痛 GCs通过诱导ACE，促进缓激 肽降解而产生抗炎作用。 GCs抑制血小板活化因子 （PAF）的基因表达，抑制其作用。,19,2、调节细胞因子的生成,致炎作用的细胞因子IL1、IL3、IL4、IL5、IL6、IL8，TNF、巨噬细胞集落刺激因子 抗炎作用的细胞因子IL10、IL1-受体拮抗药,决定炎症性质与持续时间 慢性炎症,GCs 抑制致炎细胞因子 增加抗炎细胞因子,抗炎,3、抑制一氧化氮合酶的活性,NO 炎性部位血浆渗出，水 肿形成及组织损伤，加重炎症 症状 GCs抑制巨噬细胞一氧化氮合 酶（NO synthase, NOS)，减少
6、 NO而发挥抗炎作用。,GCs作用机制,基因效应（经典）：GCs与细胞内的糖皮质激素受体（GR）结合，影响了基因转录从而影响了某些蛋白质、细胞因子的生成。,1.糖皮质激素受体功能区,C 端：与GCs结合后活化受体 中央锌指：与靶基因DNA结合部位 N 端：活化或抑制基因转录,Fig The molecular mechanisms of the action of glucocorticoid,GC反应元件,正性GC反应元件或 负性GC反应元件,CBG：皮质激素转运球蛋白；GR：糖皮质激素受体；HSP：热休克蛋白；IP：免疫亲和素,非经典作用原理快速效应,非基因受体介导效应,快速、短暂，数分钟
7、起效 (如大剂量GC抗过敏，) 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体,二、抗免疫作用,小剂量抑制细胞免疫,抑制免疫反应的全过程,特点：,大剂量抑制体液免疫,免疫过程： 感应期-巨噬细胞处理抗原 增殖分化期-免疫细胞分化繁殖 效应期-炎症反应,抑制巨噬细胞对抗原的处理与加工,抑制T细胞的增殖，抑制B细胞转化为浆细胞的过程，使抗体生成减少,细胞免疫和体液免疫均受抑制,GCS抗免疫作用机制,1)抑制巨噬细胞处理抗原,GCS抑制巨噬细胞对抗原的吞噬与处理,2)抑制淋巴细胞的DNA、RNA和蛋白质的生物合成，淋巴细胞破坏、解体；淋巴细胞移行血管外，减少血中淋巴细胞,3)诱导淋巴细胞凋亡,GCS抗免疫作
8、用机制,4)干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖,5)干扰补体参与的免疫反应,6)强大的抗炎作用+抑制免疫反应的最终后果 抑制炎症,-与抑制核转录因子NF-B有关,(1)抗炎、免疫抑制、增加机体对细菌内毒素的耐受力 (2)稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子(MDF)的形成 (3)舒张痉挛血管，改善微循环 (4)加强心肌收缩力，增加心输出量和肾血流量,药理作用,三、抗休克作用（超大剂量）,机制：,休克发生时的血流动力学过程,毒素,血管痉挛,心肌收缩力,微循环血流动力学紊乱,休克,缩血管活性物质,心肌抑制因子MDF,溶酶体,提高机体对细菌内毒素耐受力,四、其他作用,(1)血液与造血系统：刺激骨髓造血
9、1)红细胞、血红蛋白、血小板含量增加 2)中性粒细胞含量增加，但降低其功能 3)淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞含量减少,药理作用,(2)退热作用,（3）中枢神经系统：增加中枢神经系统兴奋性 欣快、激动、失眠，精神失常。儿童易发生惊厥。 （4）消化系统： 胃酸、胃蛋白酶分泌 ，胃粘膜粘液分泌 ，上 皮细胞更换率 ，胃粘膜自我保护与修复能力 利：提高食欲，促进消化 弊：诱发、加重溃疡，溃疡出血、穿孔,4.其他作用,（5）骨质疏松,抑制成骨细胞活性，抑制骨胶原合成，使骨盐不易沉着 抑制肠内Ca2+吸收，增加Ca2+、P排出 促进骨髓脂肪组织分化，成骨细胞凋亡，引起激素性骨坏死,往往是
10、停用激素的指征！,吸收：口服、注射均可吸收 分布：90%与血浆蛋白结合 代谢：肝 可的松 氢化可的松 泼尼松 泼尼松龙 与酶诱导剂合用时需加大GCs用量。,80%与皮质激素转运球蛋白（CBG）结合 10%与白蛋白结合,肝,起效,排泄：肾,体内过程：,临床应用,1.替代疗法 慢性肾上腺皮质功能不全 小剂量替代疗法 肾上腺危象 较大剂量 肾上腺次全切除术后 脑垂体前叶功能减退,2.严重感染及炎症 大剂量突击疗法,（1）严重急性感染 用药原则： 与足量强效的抗感染药物合用。 早期应用、足量、短疗程。 病毒、真菌性炎症一般不用。 除外非典型肺炎、严重病毒性肝炎 流行性腮腺炎、乙型脑炎,（2）防止某些炎
11、症后遗症,结核性脑膜炎 心包炎、风湿性心瓣膜病 损伤性关节炎、睾丸炎 尽早应用,3自身免疫性和过敏性疾病 一般剂量长程疗法,（1）自身免疫性疾病 系慢性病，必需应用时才用 起始剂量要足，后渐减量至最小维持量，并长期治疗。,（2）过敏性疾病 GCs可作为辅助用药。,（3）异体组织、器官移植 足量长期应用,4.抗休克,感染中毒性休克，在有效抗菌药物治疗下，及早、短时间突击使用大剂量GCs疗效好。 过敏性休克，与首选药肾上腺素合用。 心源性、低血容量性休克，对因对症治疗后,大剂量突击疗法,5.血液病 急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症,溶血性贫血等.,6.局部应用：,接
12、触性皮炎，湿疹、牛皮癣：氟轻松（肤轻松），氢化可的松霜剂，软膏，洗剂等。 眼部炎症：虹膜炎、角膜炎和虹膜炎 （局部点眼和结膜下注射） 脉络膜炎和视网膜炎（全身或球后给药）,7. 其它系统应用,急性淋巴细胞性白血病 再障、粒细胞和血小板减少症,呼吸系统疾病 支气管哮喘和慢阻塞性肺疾患,慢性肾炎（首选）,严重心肌梗死、顽固性心力衰竭,GCs的不良反应：,长期大量应用引起的不良反应,停药反应,药源性肾上腺皮质功能不全,反跳现象,不良反应 1.长期大量应用引起的不良反应: 类肾上腺皮质功能亢进综合症 Cushing综合征 水盐代谢紊乱排钾留钠高血压,低血钾,浮肿 脂肪代谢紊乱高脂血症、动脉粥样硬化、满
13、月脸，水牛背，向心性肥胖 糖代谢紊乱血糖升高，糖尿 蛋白质代谢紊乱 皮肤变薄, 紫纹, 肌萎缩, 骨质疏松、伤口愈合延缓,处理 停药后可自行消退，必要时对症处理，降压，降糖，补钾，补钙，低盐低糖高蛋白饮食等。,1. 长期大量应用引起的不良反应:,抑制机体的免疫功能，无抗菌作用 体内潜在的感染病灶扩散、静止病灶复发 感觉良好，掩盖症状 长期使用前应该先排除潜在的感染,刺激胃酸、胃蛋白酶分泌 抑制胃粘液分泌，降低胃黏膜抵抗力 掩盖溃疡的初期症状 易出现突发出血和穿孔,消化系统并发症 诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。,骨质疏松及椎骨压迫性骨折,发生于所有年龄， 骨折发生率达30
14、%50% 肋骨和脊椎骨影响最严重 严重并发症、停药指证,诱发或加重感染,神经精神失常、诱发癫痫,高血压、动脉粥样硬化,白内障和青光眼,骨缺血性无菌性坏死（进展性）,糖皮质激素长期大量应用所致不良反应,骨质疏松,消化性溃疡（有时有）,2. 停药反应 （1）医源性肾上腺皮质功能不全： 长期应用减量过快或突然停药可引起,原因： 长期大剂量使用GCs 反馈性地抑制脑垂体前叶ACTH的分泌 肾上腺皮质废用性萎缩。停用GCs后，垂体分泌ACTH的功能需经3-5月恢复,肾上腺皮质对ACTH起反应约需6-9月或更久,下丘脑,垂体前叶,肾上腺,生物效应,CRH 促皮质激素释放激素,ACTH 促肾上腺皮质激素,G
15、CS,长负反馈,短负反馈,应激,长期使用GCs的病人应 注意： 不可骤然停药 采用隔日疗法 停药后如发生应激情况， 及时补充GCs预防肾上腺危象 的发生。,反跳现象：因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。,2 停药反应,禁忌证,精神病和癫痫 活动性消化性溃疡，新近胃肠吻合术 骨折，骨质疏松、创伤修复期 严重高血压，糖尿病，孕妇 角膜溃疡 抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。 当禁忌症和适应症同时存在时， 是否使用GCS,糖皮质激素临床用法及疗程,临床GCS有多少种用法？各自适应症是什么？ 什么叫“隔日疗法”？其理论依据是什么？,用法及疗程,小剂量
16、替代疗法 针对病因的治疗,须长期应用。用于垂体前 叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除 术后。一般维持量，氢化可的松 10-20mg/日。早上给全日量的2/3，中午给1/3 大剂量突击疗法 严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松iv 一日量可1g，疗程不3天。,一般剂量长期疗法 用于慢性疾病，目的在于较长时期内控制疾病症状，防止疾病急性发作或加重。 泼尼松 口服 10-20mg，3次/日，渐减至最小维持量，持续数月。,用法及疗程,隔日疗法 GCs分泌受下丘脑(CRH)-垂体(ACTH) -肾上腺皮质(GCs)轴激素水平调节,每日上午8-10点是皮质激素分泌高峰期。 为符合生理分泌的节律性，减
17、少对肾上腺皮质功能的影响，将两日总量于隔日早晨一次给予，称隔日疗法，此法适用于需长期服药的某些慢性病。对肾上腺皮质功能的抑制作用较小,用法及疗程,57,糖皮质激素分泌的昼夜规律,最高：早晨 8 10 时 最低：午夜12时,25 20 15 10 5 0,4 8 4 8 4,血浆氢化可的松,（ug/100ml）,局部用药 眼科、皮肤科等疾病 内科疾病:支气管哮喘吸入丙酸倍氯米松气雾剂 局限性骨关节炎可用GCs类药作关节 内注射，如醋酸氢化可的松混旋液。 目的：让患病部位直接接触药物，减少药物用 量及吸收，减少全身作用和不良反应。,用法及疗程,临床合理应用,目的：根据实际情况调整剂量，减少不良反应
18、 大剂量冲击疗法：使用于危重病人的抢救，最多使用5天 短程疗法：中毒情况较重，反应较强患者疗程1个月 中程疗法：病情较长的患者，疗程23个月 长程疗法：反复发作的慢性病，疗程较长,临床合理应用,合理停药 大剂量冲击疗法可以突然停药，短程疗法和中程疗法分为治疗阶段和减量阶段，长程疗法：则分为治疗阶段、减量阶段和维持阶段 治疗阶段： 视病情而定量，治疗时间以病情控制为准 减量阶段： 35天减一次，每次减20%，密切观察病情变化 维持阶段：以病情而定尽量少 每晨给药：短效适用，隔晨给药：中效适用,常用药物,全身用药 氢化可的松、泼尼松、可的松、地塞米松 局部外用药 氟氢可的松、氟轻松、氟倍他索 吸入
19、性药物 布地耐德、环索耐德,氢化可的松（Hydrocortisone） 天然、短效 临床应用 静脉：100300mg/iv drip 肌注：12.550mg 制剂规格 片剂、注射剂、软膏,泼尼松（Prednisone）,人工合成、中效、常用 临床应用 1、各种急性细菌感染引起的中毒症状 2、自身免疫性疾病 3、严重变态反应性疾病 4、肾上腺皮质功能不全 5、某些严重皮肤病等,地 塞 米 松,抗炎、抗过敏、抗休克作用比泼尼松更强 对水盐代谢作用很轻 长效、临床应用广泛 主要用于过敏性与自身免疫性疾病 肾上腺皮质疾病的诊断：地塞米松抑制试验,GCS抗炎作用基本机制总结,GCS与靶细胞GCS受体结合
20、，释放 使GR活化, GCS-GR复合物进入 内与DNA 上 结合,通过增加或减少 (对细胞因子,炎症介质的影响)而抑制 ,炎症介质主要参与 ,细胞因子在炎症发生发展及 炎症起作用。故糖皮质激素对 和 炎症都有 作用。,思 考 题,1、糖皮质激素类药物抗炎、抗免疫和抗休克作用的药理机制 2、糖皮质激素不良反应和禁忌症 3、长期应用糖皮质激素类药物因减量过快或突然停药可引起哪些反应?其原因是什么? 4、糖皮质激素类药物的疗程及适用情况,Summary 1,Anti-inflammatory effect,immunity suppression,anti-toxin,antishock,hema
21、tological system,Physiological and Pharmacological effects:,digestive system,excite CNS,Clinical applications,severe infection,autoimmunity disease,allergic disease,shock,hematopathy,external use,substitution therapy,substance metabolism,Summary 2,Anti-inflammatory effect,immunity suppression,anti-t
22、oxin,antishock,hematological system,Physiological and Pharmacological effects:,digestive system,excite CNS,substance metabolism,Adverse effects:,Cushing syndrome,Induce or aggravate infection,CNS complication,withdrawal symptom,peptic ulcer,谢 谢！,脂肪重新分布，形成向心性肥胖,满月脸,水牛背,青蛙肚,71,影响血液与造血系统,三多三少,红细胞多、血红蛋白
23、增多,中性粒细胞多,血小板多、提高纤维蛋白原浓度,嗜酸性粒细胞少,单核细胞少,淋巴细胞少,糖 代 谢,升高血糖，增加肝、肌糖原含量 促进糖原异生 减慢葡萄糖分解 减少组织对葡萄糖的利用、糖尿,骨质疏松,抑制成骨细胞活性 抑制骨基质蛋白质合成 增加Ca2+、P的排出 抑制肠内Ca吸收 增加骨细胞对甲状旁腺 的敏感性,往往是停用激素的指征！,对中枢神经系统的影响,影响认知能力及精神行为 提高中枢兴奋作用 诱发癫痫发作和精神失常 儿童易发生惊厥,对胃肠道的作用,增加胃酸和胃蛋白酶的分泌 胃粘液分泌减少、上皮更换率减少，诱发加重消化性溃疡,类肾上腺皮质功能亢进症（库欣综合征）,诱发或加重感染,诱发或加
24、重溃疡,神经精神失常、诱发癫痫,高血压、动脉粥样硬化,骨质疏松及椎骨压迫性骨折,白内障和青光眼,骨缺血性无菌性坏死（进展性）,类肾上腺皮质功能亢进症,糖皮质激素生理功能的延续和加强 物质代谢和水盐代谢紊乱 与药物种类、剂量和疗程有关 停药后可自行消退,诱发或加重感染,抑制机体的免疫功能，无抗菌作用 体内潜在的感染病灶扩散、静止病灶复发 感觉良好，掩盖症状 长期使用前应该先排除潜在的感染,消化系统并发症,刺激胃酸、胃蛋白酶分泌 抑制胃粘液分泌，降低胃黏膜抵抗力 掩盖溃疡的初期症状 易出现突发出血和穿空,骨质疏松及椎骨压迫性骨折,发生于所有年龄， 骨折发生率达30%50% 肋骨和脊椎骨影响最严重
25、非常严重并发症、停药指证,大剂量突击疗法,大剂量 氢化可的松首剂200300mg 每日量可达1 g以上,疗程3 天 超大剂量 每次静脉注射1g，46次/天 脉冲疗法 每天1次静脉注射氢化可的松3g，疗程3天,一般剂量长期疗法,泼尼松1020 mg，3次/天 有效后，逐渐减量，减5mg10mg/57天 最小维持量，持续数月 疗程约为612月,小剂量替代疗法,糖皮质激素分泌的昼夜规律 每日给予维持量可的松12.525 mg或氢化可的松1020 mg 早上给全日量的2/3，中午给1/3,隔日疗法,隔日清晨顿服两日总量 对肾上腺皮质功能的抑制作用较小 先采用每日分次给药，等病情控制后再改用此法,糖皮质激素分泌的昼夜规律,最高：早晨 8 10 时 最低：午夜12时,25 20 15 10 5 0,4 8 4 8 4,血浆氢化可的松,（ug/100ml）,
