1、女性生殖系统肿瘤,卵巢肿瘤 输卵管及子宫韧带肿瘤 子宫体肿瘤 子宫颈肿瘤 阴道肿瘤 外阴肿瘤,WHO卵巢肿瘤组织学分类,WHO输卵管肿瘤组织学分类,WHO子宫体肿瘤分类（续）,WHO子宫颈肿瘤组织学分类,WHO子宫颈肿瘤组织学分类（续）,Ewing肿瘤 9260/3 造血组织和淋巴组织肿瘤 恶性淋巴瘤（特殊类型） 白血病 转移肿瘤,WHO外阴肿瘤组织学分类（续）,子宫颈癌 (carcinoma of cervix ),概述,女性生殖系统中常见的恶性肿瘤之一。 全世界约有19万人死于子宫颈癌，中国每年约有5万人死于子宫颈癌。 发病年龄19-90岁，以40-60岁最多。且有年轻化趋势。,组织起源,
2、宫颈阴道部或移行带的鳞状上皮(宫颈糜烂发源点)； 柱状上皮下的储备细胞； 子宫颈管粘膜柱状上皮。,子宫颈的组织学,子宫颈阴道部 子宫颈颈管部 子宫颈移行部,宫颈的局部解剖学:1=未产妇 2=多产妇（A：宫颈外口，粉红色区域=非角化的鳞状上皮，紫色区域=腺上皮（为一层粘液细胞和纤毛细胞组成）,宫颈组织学结构： CT=结缔组织 BM=基底膜 L1=基底细胞（一层） L2= 副基底细胞（两层） L3=中间层细胞（约8层） L4=表层细胞（约5至6层） L5=脱落的表层鳞状细胞,正常宫颈管：由粘液分泌细胞组成的上皮，并可见极少储备细胞（箭头）,有轻微宫颈炎的移行区，可见鳞状上皮细胞和宫颈管上皮分界鲜明
3、,宫颈癌的病因 早婚、早育，多产，性生活紊乱； 宫颈外翻、宫颈裂伤； 包皮垢； HPV感染。,HPV与宫颈癌的关系,HPV与宫颈癌的发生有95%以上的相关性 高危型HPV的持续性感染，是女性宫颈癌发生的主要原因。潜伏期在1.5到5年左右 宫颈病变CINIII组织切片中HPV的检出率为99.7,目前已经确定高危型HPV的持续性感染是宫颈癌患病的关键病因,HPV的特性,人乳头瘤病毒（human papillma virus,HPV） 双链DNA无包膜病毒 环状DNA，约8Kb 病毒颗粒直径为5055nm。 依靠宿主细胞进行 转录和翻译。 广泛分布在高等脊椎动物 有很高的种属特异性 定向感染皮肤及粘
4、膜的复层扁平上皮,人乳头瘤病毒HPV的基因结构按功能可分为早期区（E区）、晚期区（L区）和非编码区（LCR）三个区域 E区分为E1E7开放阅读框架，主要编码与病毒复制、转录、调控和细胞转化有关的蛋白（HPV无E3） L区分L1和L2，分别编码主要衣壳蛋白和次要衣壳蛋白 LCR是E区与L区间-6.41.0Kb的DNA片段，可负责转录和复制的调控,HPV的基因结构,HPV基因结构模式图,HPV大家族，超过100个亚型: 根据是否会诱发宫颈癌可分为 低危主要有：6、11、42、43、44 高危主要有：16、18、31、33、35、39、45、 52、56、58、59、66及68型 低危HPV基因组不
5、能整合进宿主细胞染色体(游离形式); 高危HPV基因组能整合进宿主细胞染色体(整合形式)。,HPV的亚型,游离形式：“游离基因”： 病毒DNA位于宿主染色体之外,侵犯鳞状上皮底层细胞,呈低度复制状态。在炎性病变、CINI中主要以游离形式存在。 整合形式： 病毒基因整合到宿主细胞的DNA中,侵犯鳞状上皮由底层向中表层细胞.在CIN II/III、宫颈癌中以整合形式为主。,HPV的感染特点,疾病 HPV亚型 扁平疣 3、10、27、28、41 寻常疣 1、2、4、7、27、29、40、54 疣状表皮发育不良 5、8、12、14、15、17、19、25、 38、46、47、49、50 尖锐湿疣 6、
6、11、16、18、31、33、34、35、39、51、 6468、70、73 鲍温样丘疹病 16、18、39、42 宫颈上皮内瘤变 6、11、 16、18、31、33、35、43、44、51、 56、58、61 浸润性宫颈癌 16、18、31、33、 35、39、45、51、52、56、 58、59、68 阴茎癌 16、18 女阴癌 16、18,传统巴氏细胞学涂片； 薄层液基细胞学检测 （TCT）； 阴道镜检查（colposcopy）取活检进行 组织学观察及HPV 的检测 ： 组织学 免疫组化（HPV蛋白） PCR检测法 原位杂交（HPVL-1） 基因芯片（多点杂交）等,HPV检测诊断方法,基
7、因芯片的基本构造,DNA芯片的组成： 1: 支持物：如玻片、硅片、硝酸纤维素膜、尼龙膜 2: 探针：高密度的探针序列按照一定的次序固定在支持物上，每个位点的序列是已知的,外观,探针,支持物,剖面图,平面局部放大,基因芯片原理,玻璃芯片与膜芯片,玻璃芯片 优势：高通量（可高达数万点阵/片） 应用：主要用于科学研究领域如基因表达谱分析、基因多态性分析、寻找新基因、大规模序列分析、基因诊断、药物筛选等，代表基因水平研究的重要前沿和发展方向 市场应用局限性： 制作工艺相对复杂 信号检测需专门的仪器设备（激光扫描仪） 成本局限（费用高昂）,膜芯片 优势：高通量（几个至数千点阵/片） 应用领域：高密度阵列
8、主要用于科研领域 中、低密度芯片主要用于市场领域 市场应用可行性：制备成本相对廉价，工艺相对简便 信号检测无需昂贵的仪器设备，简便、费用较低 经验：在市场应用中，往往不需要科研中使用到的大规模探针阵列。中、低密度膜芯片（几个至几十个探针）在高通量的同时保证了成本低廉。,特点 快速诊断HPV的感染，并鉴定HPV亚型 可用于临床诊断和女性常规体检 技术先进性 应用PCR技术和膜杂交技术可同时检测18种高危型和 5种低危型HPV,人乳头瘤病毒分型基因快速诊断试剂盒,HPV33、35,HPV16、43,基因芯片检测阅读系统直接输出的检测报告单,理想的宫颈癌的筛查方案,HPV检测（） 细胞学检查（） 5
9、8年复查 HPV检测（） 细胞学检查() HPV检测() 细胞学检查（） 阴道镜检查 每年复查 组织学检查 HPV检测（） 细胞学检测（）,子宫颈癌,阴道不规则流血、触血 子宫颈上皮内肿瘤（cervical intraepithelial neoplasia）CIN,鳞癌发展过程,慢性子宫颈炎 伴宫颈糜烂,CIN,早期浸润癌,浸润癌,子宫颈上皮内瘤变（CIN）,属癌前病变，子宫颈上皮细胞呈现程度不等的异型性，表现为细胞大小形态不一，细胞核增大浓染，核浆比例增大，核分裂象增多，细胞极性紊乱，病变由基底层逐渐向表层发展，依其病变程度不同分为三级 ，即CIN I级、 CIN II级、CIN III级
10、。,CIN I级：病变局限在上皮层的1/3内，即轻度宫颈不典型增生,II级：病变局限在上皮层的下2/3，即中度宫颈不典型增生,CIN III级：病变几乎累及全部上皮层，即重度宫颈不典型增生及宫颈原位癌,图注：宫颈原位癌累及腺体 鳞状细胞癌癌细胞由表面沿基底膜侵入腺体，尚可见正常腺体与肿瘤移行，并可见游离的癌细胞团于腺腔中 。,CIN的危险性,CINI级：可逆转 CINII级及CINIII级：特别是伴有持续两年以上HPV阳性病例，癌变率增高。,肉眼分型,糜烂型：颗粒、触血-原位癌/早期癌 外生菜花型 内生浸润型 溃疡型：深部浸润，表面坏死,糜烂型（溃疡型）,外生菜花型,内生型浸润性,组织学类型,
11、约90%为鳞状细胞癌。其次为腺癌。,根据Hamperl的分类：I=CIN2，II=原位癌累及腺体，III=早期间质浸润，IV=微小浸润癌， IV a= 明显间质浸润，IVb= 明显向 外生长的肿块(见 TNM 和 FIGO分类),上皮内癌突破基底膜向固有层浸润，浸润深度不超过基底膜下5mm，在固有层中形成一些不规则的癌细胞条索或小团,常见组织学类型,鳞癌 角化型 非角化型 基底细胞样 疣状 湿疣状 乳头状 淋巴上皮瘤样等,浸润癌,浸润深度超过5mm。 大体：主要表现为内生浸润型、溃疡状或外生乳头状、菜花状。 镜下观：,中分化鳞癌（ II级）,低分化鳞癌（III级）,鳞状细胞癌，角化型,鳞状细胞
12、癌，非角化型,基底细胞样鳞癌,子宫颈腺癌,高、中、低分化 低分化腺癌与鳞癌不易鉴别 腺鳞癌,腺 癌,腺癌（高分化）,腺癌,黏液腺癌 宫颈型 肠型 印戒细胞型 微小偏离型 绒毛腺型等,绒毛状管状腺癌,腺鳞癌,腺鳞癌：腺癌成分中存在鳞癌成分； 腺棘癌：腺癌成分中有正常鳞状上皮成分。,宫颈腺鳞癌,神经内分泌肿瘤,类癌 非典型类癌 小细胞癌 大细胞神经内分泌癌,小细胞癌,大细胞神经内分泌癌,子宫颈癌扩展和转移,直接蔓延 扩展和转移 淋巴道转移 转移 血道转移,子宫颈癌的扩散与转移,直接蔓延：晚期可侵犯膀胱和直肠。 淋巴道转移： 宫旁闭孔髂内、髂外髂总深腹股沟或骶前淋巴结。 晚期可至锁骨上淋巴结。 血道
13、转移：很少见，肺、骨及肝最多。,子宫颈癌淋巴道转移示意图,临床分期（依据癌组织累及范围）,期：原位癌； I期：癌组织局限于子宫颈内； II期：肿瘤超出子宫颈，但未累及盆腔壁，侵及阴道但未累及阴道下/； III期：癌组织扩展至盆腔壁及阴道下/； IV期：癌组织已超越骨盆，或累及膀胱或直肠。,临床病理联系,阴道不规则出血及接触性出血、排液、疼痛 白带增多、异味； 下腹痛、腰骶部疼痛-侵及压迫盆内神经 子宫膀胱瘘、子宫直肠瘘等。,临床病理联系,碘试验：正常上皮含糖原着棕色。癌组织不含糖原不着色。 醋酸使CIN区呈白色斑块。,预后,原位癌与早期浸润癌预后良好； 浸润癌预后差。,妊娠滋养细胞疾病 （ge
14、stational trophblastic disease,GTD）,妊娠滋养细胞疾病是一组异质性的滋养细胞起源的妊娠性及肿瘤性病变，包括葡萄胎和滋养细胞肿瘤等。,WHO分类,水泡状胎块 完全性水泡状胎块 部分性水泡状胎块 侵袭性水泡状胎块 转移性水泡状胎块 滋养细胞肿瘤 绒毛膜癌 胎盘部位滋养细胞肿瘤 上皮样滋养细胞肿瘤 非肿瘤非水泡状胎块性滋养细胞病变 胎盘部位结节或斑块 超常反应胎盘部位,P275图,转移性GTD分低度、中度和高级风险 每个预后因素的计分相加的总分； 4分，考虑为低风险，生存率约100% 5-7分，考虑为中风险， 8分，考虑为高风险，生存率85-95%,滋养层细胞的种类
15、,合体滋养层细胞(ST)：合体滋养细胞体积大、胞浆红染并互相融合，核椭圆形。 细胞滋养层细胞(CT)：细胞滋养细胞胞浆丰富、淡染，细胞境界清楚，核空泡状。 中间型滋养层细胞(IT)：多角形细胞，浆丰富，多透明。,ST：syncytiotrophoblast 合体滋养细胞 CT：cytotrophoblast 细胞滋养细胞 IT：intermediate trophoblast中间滋养细胞,三种滋养细胞的比较 ST CT IT 细胞形态 大，多种形状 一致卵圆/多角形 圆、多角、梭形 细胞核 多核 单核 多单核，偶多核 细胞浆 致密嗜酸 稀疏透明 丰富嗜双色 核分裂 无 存在 存在 细胞和轮廓
16、不规则 平滑 中等 细胞表面绒毛 丰富 无 较少 HCG + - +/- CK + + + HPL + - +,滋养层细胞是 “假恶性”细胞 浸润性 迅速的生长 血源性扩散,葡萄胎水泡状胎块 hydatidiform mole,水泡型葡萄胎/水泡状胎块 完全性（90%） 部分性（约10%）,水泡状胎块/葡萄胎 hydatidiform mole,伴有绒毛水肿及不同程度的滋养细胞增生的异常胎盘；不属于肿瘤范畴? 发病 经产妇略多于初产妇。 有明显的地区差异，欧美国家比较少见，而东南亚国家的发病率约10倍于欧美国家。 我国1/1290次妊娠。,病因,良性，可能与卵巢功能不足或衰退有关，故20岁、4
17、0岁多见。 病理性妊娠，可能是胚胎缺陷或胚胎早期死亡后绒毛产生继发性退变的结果。 风险因素：病人二次发生该病的风险更高；饮食中维生素A含量过低；A型血妇女与O型血男子结婚生育等。,父 23X,母 空卵,自我复制,46 xx 90%,母 空卵,自我复制,46 XY 约10%,完全性葡萄胎发病机制,部分性葡萄胎发病机制,父 46XY,母 23X,自我复制,69 xxY,母 23X,自我复制,69 XXY,完全性水泡状胎块：累及绝大多数绒毛，二倍体核型，所有染色体全部来自父系。 部分性水泡状胎块：两种绒毛，一种正常大小，一种水肿的绒毛；典型的三倍体核型。水池形成；绒毛间质血管中含有核的胎儿红细胞。,
18、P57,有丝分裂抑制因子，通过阻断细胞周期中G1/S期的转换，实现对细胞周期的负调控，阻止细胞的增殖和肿瘤的形成，它是母源等位基因表达，父源等位基因阴性表达。 30%滋养细胞、绒毛间质细胞核阳性，合体滋养细胞阴性。 完全性葡萄胎P57阴性，三倍体的部分性葡萄胎，因有母源基因而P57阳性。,大体：宫腔内薄壁透明囊性葡萄样物，内含清液。大小不一，直径0.52cm。 完全性葡萄胎：所有绒毛都形成葡萄状，无正常绒毛，没有胎儿或其附属物； 部分性葡萄胎：两种绒毛，常伴有/不伴有胎儿或其附属物。,镜下： 绒毛因间质高度水肿而增大，水池形成； 间质血管消失或稀少（CD34有助于诊断）； 滋养层细胞不同程度的
19、增生：增生细胞可为合体细胞或细胞滋养层细胞，大多两者混合存在，并有一定的异型性。 完全性葡萄胎往往增生明显。 部分性葡萄胎常为局限性、轻度增生。,Complete Hydatidiform Mole,Grape like vesicles,Grape like vesicles,A 经典的完全性水泡状胎块。注意扩张的绒毛膜毛，具有典型的“葡萄串”表现。B 胎块绒毛呈空腔状，周围的滋养细胞增生并具有非典型性。,Complete Hydatidiform Mole,Cistern formation,Partial Mole,Partial Hydatidiform Mole,Molar vill
20、i + Relatively normal sized villi,临床病理联系,子宫明显增大。 妊娠3月后听不到胎心音、无胎动。 血、尿中HCG增多。 子宫反复不规则出血，偶有葡萄状物流出。,临床病理联系 每周进行系列性血清和尿人绒毛膜促性腺激素(HCG)检查 持续性妊娠滋养叶细胞疾病(PTD)是指在清宫后通过静止性或者升高的hCG水平证实有滋养叶细胞活性存在,预后,经彻底刮宫可治愈。HCG持续升高，有恶变倾向。 约10可恶变为侵袭性水泡状胎块； 约2.5恶变为绒癌。,Ki-67阳性表达的意义,绒毛水肿 9% 部分性水泡状胎块性 65% 完全性水泡状胎块性 85%,侵袭性水泡状胎块 （inv
21、asive hydatidiform mole）,在子宫肌层或其血管中出现水泡状胎块的绒毛。 特点 水泡状绒毛侵入子宫肌层并形成紫蓝色出血坏死结节。 滋养层细胞增生，异型性更明显伴出血坏死。 生物学行为：介于水泡状胎块与绒癌之间。,侵袭性水泡状胎块 （invasive hydatidiform mole）,多继发于水泡状胎块之后。 大体： 水泡状绒毛侵入子宫肌层，且往往侵入肌层深层，引起组织破坏，甚至穿破肌壁引起大出血，并可转移至邻近或远处器官。 镜下： 绒毛因间质水肿而增大； 间质血管消失或稀少； 滋养层细胞增生及异型程度显著，常有出血坏死。 血管内有绒毛或滋养细胞浸润不是诊断指标。,图注：
22、侵蚀性葡萄胎 切除子宫标本。显示宫体及宫底处壁间葡萄状物浸润。子宫壁破坏，并有出血。,侵袭性完全性水泡状胎块。A 切面显示扩张的绒毛并有肌层侵犯（箭头）；B 注意子宫肌层静脉内的胎块绒毛(V),临床病理联系,葡萄胎排出后，血或尿妊娠试验持续不正常； 阴道持续或间继不规则流血； 胸片示肺、脑内往往有转移灶； 有时阴道/外阴可出现紫蓝色结节，破溃时可发生反复大出血。,预后,对化疗敏感，疗效较好。,绒 癌 Choriocarcinoma,滋养层细胞的高度恶性肿瘤。 30岁左右青年女性多见。 约50继发于葡萄胎，可继发于自然流产、正常妊娠、早产或异位妊娠等。,主要临床表现,在葡萄胎、流产或足月产后阴道
23、持续不规则流血；子宫增大；血、尿HCG浓度显著升高。,病 变,子宫不规则增大，柔软，可见紫蓝色结节。 肿瘤暗红色、出血坏死，浸润子宫肌层，常达浆膜，子宫体积显著增大，或息肉状布满子宫内膜面。,图注：绒毛膜上皮癌 子宫底部巨大肿物，向腔内突出并浸润宫壁。肿瘤组织灰白色，有明显出血坏死。,Choriocarcinoma,组织学特点,由分化不良的细胞滋养层细胞、合体细胞滋养层细胞及中间型细胞组成； 肿瘤无间质、无血管、无绒毛； 多有出血及坏死。,A妊娠性绒癌。细胞有非典型性。B 胎盘内绒癌。在右下方母体绒毛间隙中可见恶性双向性的滋养细胞，左侧为成熟绒毛，两者之间分界明显。,Choriocarcino
24、ma,绒 癌 瘤组织由细胞滋养细胞和合体滋养细胞组成，坏死明显。由于瘤性滋养层细胞侵入肌层并破坏血管，常有明显出血。,转移 多经血道转移，最多见转移至肺，其次为阴道、脑、肝、脾、肾、肠等； 少数病例原发灶切除后，转移灶可自行消失。 预后 侵袭性强，死亡率高； 以前以手术治疗为主，但术后一般1y内死亡； 对化疗敏感，预后较好，可治愈，即使转移治愈率也可达70%。,胎盘部位滋养细胞肿瘤 （placental site trophoblastic tumour）,是一种由中间滋养细胞和细胞滋养细胞组成的单向形肿瘤，无明显合体滋养细胞。 瘤细胞中等偏大、单核/多核，有不同程度的异型性，核仁明显，浆嗜酸
25、/透明，散在核分裂，偶见核内包涵体。细胞可穿透肌层和血管。,WHO图,A 胎盘部位滋养细胞肿瘤。冠状切面显示肿瘤弥漫浸润子宫壁。B 肿瘤细胞有明显的细胞学非典型性及大量分裂象。,预后,罕见，生物学行为不同。 主要预后因素：从最后一次妊娠到此次病变的间隔时间，超过4年时，多死于此病。 分裂指数增高预示预后不良。,上皮样滋养细胞肿瘤 （epithelioid trophoblastic tumour）,由类似绒毛的单一的中间滋养细胞组成的肿瘤。相当少见。 肿瘤呈结节状生长，细胞小，无明显多形性。 常发生在宫颈，应与玻璃样变性的鳞癌鉴别。,免疫学标记,PLAP局灶阳性； E-cadherin、EGF
26、R强阳性； 生物学行为类似于胎盘部位滋养细胞肿瘤。,非肿瘤非水泡状胎块性滋养细胞病变,胎盘部位结节或斑块 超常反应胎盘部位,胎盘部位结节或斑块 placental site nodule or plaque,边界清楚，玻璃样变性的间质中散在中间滋养细胞，细胞无明显异型，有退变表现，可出现个别核分裂像。,WHO图,胎盘部位结节。注意边界清楚的嗜酸性内膜肌层样的结节。,超常反应胎盘部位 （exaggerated placental site,EPS）,指胎盘部位（内膜和肌层）有大量增生的中间滋养细胞浸润。旧称合体滋养细胞性子宫内膜炎，但既无炎症也不局限于子宫内膜,同时也无合体滋养层细胞； 可发生于正常妊娠或妊娠头3个月的流产； 无坏死，Ki-67几乎为零； 无需特别治疗，一般也不需随访。,应与胎盘部位滋养细胞肿瘤进行鉴别 超常反应胎盘部位与胎盘部位滋养细胞肿瘤鉴别特别困难，低表达或阴性表达的Ki-67应考虑超常反应胎盘部位； Ki-67阳性表达5%应考虑胎盘部位滋养细胞肿瘤。,谢谢聆听,
