1、系统性红斑狼疮 (Systemic Lupus Erythematosus,SLE),北京医院风湿免疫科 陈颖娟 2014.11,概念(掌握) 病因和发病机制(了解) 病理:血管炎(熟悉) 临床表现(掌握) 实验室检查(掌握) 诊断（掌握） 治疗（掌握）,大纲,临床诊疗,明确诊断 评估疾病的活动性和严重程度 制定常规诊疗方案 处理难控制的病情 抢救SLE的危重症 处理和预防药物不良反应 处理SLE的特殊情况：妊娠，手术等,一 系统性红斑狼疮的概念,概念：是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的 弥漫性结缔组织病。,OOOOOOO,二 病因和发病机制,二 病因和发病机制,病因,遗传素质： 家族
2、聚集倾向，HLADR2、DR3 环境因素： 紫外线、化学药品、感染等 性激素：女性患病明显高于男性,三 病理改变,血管炎:中,小血管免疫球蛋白和补体沉积, 纤维蛋白变性,坏死,血栓形成,流行病学,发病率 4250/10万人，我国70/10万人，其中女性113/10万人 男：女 1：710，育龄妇女多见 发病同性别、年龄、种族、社会环境和经济状况有关,临床特点,育龄期女性 多系统受累 以ANA为代表等多种自身抗体阳性,消化系统,眼,抗磷脂抗 体综合征,血液系统,神经、精 神症状,肺脏,心血管,肌肉骨骼,皮肤粘膜,浆膜炎,肾脏,全身症状,干燥 综合征,SLE,发热,乏力、疲倦、消瘦,四临床表现,发
3、热： 低中度热 疲乏、体重下降： 常见，不特异 往往早于其它症状出现 可能与免疫性炎性因子的生成有关,（一）全身表现,（二）皮肤与粘膜损害 （出现）,颊部蝶形红斑（57%）,皮肤与粘膜损害,盘状红斑（18%）,皮肤与粘膜损害,光敏感（43%）,皮肤与粘膜损害,口腔溃疡（27%）,皮肤与粘膜损害,脂膜炎,皮肤与粘膜损害,脱发,皮肤与粘膜损害,雷诺现象,（三）关节和肌肉,86关节痛/关节炎，但呈游走性，非侵蚀性关节炎，累及两个或更多外周关节。 肌痛、肌无力，肌酶不增高。,（四）狼疮性肾炎(LN) SLE最具有特征受累的脏器,临床发生率5070,以肾炎,肾病综合征为首发表现,肾活检显示几乎100,肾
4、功能衰竭为主要死因之一,ISN/RPS狼疮肾炎分型（2003年）,狼疮肾炎病理,I型 轻微系膜性狼疮肾炎 II型 系膜增殖性狼疮肾炎 III型 局灶性狼疮肾炎 IV型 弥漫节段性/弥漫性球性LN(严重系膜毛细血管内, 或系膜毛细血管性增生,新月体形成) V型 膜性肾病 VI型 晚期硬化性狼疮肾炎,(五) 神经精神狼疮(25%),精神 障碍(性格改变, 记忆力减退, 认知障碍),头痛,意识 障碍,癫痫,偏瘫(卒中),为狼疮危象,主要死因之一,脑血管炎是病变的基础, 多表现癫痫和精神症状,美国风湿病学院(ACR)所列19种神经精神狼疮表现,(六) 血液系统,血小板减少， 首发或严重表现,溶血性贫血
5、,白细胞减少，占50%,淋巴细胞减少,(七) 呼吸系统,胸膜炎,胸腔积液(17-60%),间 质 性 肺 病,慢性间质性肺病11%,急性狼疮性肺炎1-4%,弥漫出血性肺泡炎2%,肺动脉高压(10%),(八) 循环系统,无症状性心包炎(37%), 与胸腔积液一起称为浆膜炎,心肌活检证实有心肌炎,主动脉瓣关闭不全， 疣状心内膜炎,传导:窦速，传导阻滞,冠状动脉受累,(九) 消化系统(45%),非特异性症状,急腹症:胰腺炎、肠坏死、肠梗阻， 常是SLE发作和活动的信号， 易延误诊断导致死亡。,病理:与肠壁和肠系膜的血管炎有关,一般检查,自身抗体,补体,狼疮带试验,肾活检病理,影像学检查,血常规 尿常
6、规 尿沉渣 24h尿蛋白量 肝肾功,抗磷脂抗体 抗核抗体谱 抗组织 细胞抗体,C3 C4 CH50,诊断 治疗 预后,MRI CT,实验室和其他辅助检查,SLE50% 代表SLE 活动性,抗核抗体谱,抗核抗体,抗dsDNA抗体,抗ENA抗体,rRNP,Sm,RNP,SSB,SSA,1997版LUPUS分类标准（MD+SOAPBRAIN） 满足4/11条,MD,SOAP,BRAIN,1.Malar rash 2.Discoid lesions,3.Serositis 4.Oral ulcer 5.Arthritis 6.photosensitivity,7.Blood disorder 8.di
7、sorderRenal disorder 9.antinuclear antibody 10.Immunological disorder 11.Neurological disorder,2009年SLICC分类标准,临床标准： 1.急性或亚急性皮肤狼疮 2.慢性皮肤狼疮 3.口腔/鼻溃疡 4.不留瘢痕的脱发 5.炎症性滑膜炎，内科医生观察到的两个或两个以上关节肿胀或伴晨僵的关节触痛 6.浆膜炎 7.肾脏：用尿蛋白/肌酐比值（或24小时尿蛋白）算，至少500mg/24小时，或有红细胞管型 8.神经系统：癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎（急性精神混乱状态） 9.
8、溶血性贫血 10.白细胞减少（至少一次4000/mm3） 或淋巴细胞减少（至少一次 1000/mm3） 11.至少一次血小板减少(100,000/mm3),2009年SLICC分类标准,免疫学标准 1.ANA高于实验室参考值范围 2.抗ds-DNA高于实验室参考值范围（ELISA法除外，用此法检测，需两次高于实验室参考值范围） 3.抗sm阳性 4.抗磷脂抗体 狼疮抗凝物阳性 梅毒血清学试验假阳性 抗心磷脂抗体-至少两倍正常值或中高滴度 抗b2 糖蛋白1阳性 5.低补体 低C3 低C4 低CH50 6.在无溶血性贫血者，直接coombs试验阳性,2009年SLICC分类标准,患者如果满足下列条件
9、至少一条，则归类于系统性红斑狼疮： 1.有活检证实的狼疮肾炎，伴有ANA阳性或抗ds-DNA阳性； 2.患者满足分类标准中的4条，其中包括至少一条临床标准和一条免疫学标准 。 在入选的患者中应用此标准，较ACR标准有更好的敏感性(94% vs. 86%)，并与ACR标准有大致相同的特异性(92% vs. 93%)，同时明显减少误分类(p=0.0082),SLE-DAI,抽搐 精神异常 脑器质性症状 视力下降 颅神经受累 脑血管意外 狼疮头痛 血管炎,发热1分 血小板减少 白细胞减少,关节炎 肌炎 管型尿 血尿 蛋白尿 脓尿,新出皮疹 脱发 粘膜溃疡 浆膜炎 低补体血症 dsDNA滴度增加,8分
10、,4分,2分,多系统 多器官 受累,SLE的特征,血清内出 现以抗核 抗体为代 表的多种 自身抗体,病例一,女性，35岁，习惯性流产3次，妇产科就诊，查ANA H 1:640、 dsDNA阳性、抗RNP抗体阳性、ACL阳性。诊断？,病例二,女性，45岁。五年前因蛋白尿、皮疹、白细胞减低、ANA阳性、dsDNA阳性诊断SLE。起病后，发生脑梗塞两次。突发左上腹痛。腹痛原因？ 腹CT 腹MRI UCG,病例三,男性，32岁。左股骨头坏死入骨科，无其他不适。查ANA S 1:320，抗Sm抗体阳性。诊断？,病例四,女性，27岁。查体发现双侧输尿管扩张，白细胞减少，ANA S 1:320,抗sm抗体阳
11、性。诊断？,特点,系统性群体 异质性个体 自身免疫,SLE 诊疗思路,诊断依据是什么 是否符合SLE的分类标准 判断疾病活动程度 SLEDAI 评估脏器受累 制定诊疗方案 随诊计划,SLE活动主要指标,SLE病情严重程度,重型狼疮：重要脏器受累并影响其功能； 狼疮危象：急性危及生命的重型狼疮。,明确诊断,评估SLE疾病严重程度和活动性,七 治疗,治疗的药物 方案的选择,对症治疗,免疫治疗,宣教,SLE是慢性炎症性自身免疫病，并非不治之症。 长期坚持合理治疗，病情可以长期缓解，可从事正常人生活、工作。 SLE是高度异质性疾病，应早诊早治，个体化治疗。,祛除各种危险因素保护各器官，维持正常功能,治
12、 疗,轻症或缓解期NSAIDs、抗疟药、小剂量激素 免疫抑制糖皮质激素CTXHCQ CTX AZA MMF CsA FK506 生物制剂 免疫重建,红斑狼疮的一般治疗,心理治疗 急性活动期卧床休息，避免过劳 及早发现和治疗感染 避免使用可能诱发狼疮的药物 避免阳光暴晒和紫外线照射 缓解期才可作防疫注射,狼疮的治疗,药物治疗 NSAIDs 糖皮质激素 抗疟药 免疫抑制剂 丙种球蛋白 生物制剂 血浆置换 干细胞移植,糖皮质激素类药物的比较,糖皮质激素（强的松）剂量,糖皮质激素的减量,在疾病的急性期，大剂量糖皮质激素（60-80 mg/日）有时可挽救生命，但应用2-3个月后肯定会出现副作用。 为避免
13、激素副作用，病情基本控制后，可开始逐渐减量，轻症病人这段时间可为1-2周，重症病人一般需4-6周。,糖皮质激素减量的指征,应根据病情，考虑效益/风险进行调节，一般减量的指征是： 病情已控制； 对糖皮质激素治疗无反应； 出现严重毒副反应； 出现机会菌感染不能控制等。,HCQ治疗SLE的机制,干扰自身抗原的加工和递呈：提高巨噬细胞胞浆内及胞浆小体内的pH值，下调针对自身抗原肽的免疫反应能以剂量依赖性方式阻断与T细胞受体相交联的钙依赖性信号途径，从而阻断T细胞的激活； 抑制细胞因子：主要通过改变细胞内环境中pH值，使单核、巨噬细胞和T细胞来源的细胞因子的产生受到抑制。羟氯喹在体外更偏向于抑制单核细胞
14、来源的白细胞介素(IL)-1和IL-6的产生； 阻断DNA与抗DNA抗体的反应：从而抑制DNA的复制和RNA的转录。,HCQ在LE治疗中的应用,治疗LE光敏反应和皮肤损害 治疗关节炎/肌炎 减少糖皮质激素的副反应与剂量， 降血糖、血脂、预防OP、癌症 延缓SLE的进展 长期使用延长SLE生命,免疫抑制剂,免疫抑制剂,控制病情,减少爆发,减少激素用量,环磷酰胺,霉酚酸酯,硫唑嘌呤,甲氨蝶呤,环孢素,FK506,适应症 狼疮肾炎 狼疮脑病 肺部病变 浆膜炎,不良反应 胃肠道反应 骨髓抑制 出血性膀胱炎 性腺抑制 脱发 肝损害,用法 小剂量:400mg/周 静脉滴注； 冲击剂量：0.5-1.0g/m
15、2 BSA每4周冲击 一次,冲击6-12次， 改为每3个月冲击 一次。累积剂量4g， 9-12g无效换药。,作用机制 烷化剂 细胞周期非特异性药物 主要作用于S期 杀死T、B淋巴细胞,环磷酰胺（CYC）,不良反应 消化道反应 感染 骨髓抑制,霉酚酸酯（MMF）,用法 2-3g/日，分2-3次服用,作用机制 肌醇单磷酸脱氢酶 X X MMF MPA,鸟苷酸,甲氨蝶呤（MTX）,竞争性抑制二氢叶酸还原酶，抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸形成，干扰细胞增殖： 7.5mg15mg/周 骨髓抑制、肝功能异常、生殖抑制、肺间质病变,硫唑嘌呤（AZA）,不良反应 胃肠道反应 骨髓抑制 感染,用法 1-2.5mg/(k
16、g.d) 禁止与别嘌呤醇合用,作用机制 干扰嘌呤从头合成 结合DNA抑制DNA、RNA合成,环孢素A（CsA）,不良反应 治疗窗窄，监测浓度 肝毒性 肾毒性 神经毒性 高血压 齿龈增生、座疮、多毛,用法 小剂量开始（2mg/kg.d） 逐渐加量至最大剂量（4mg/kg.d） 缓解后缓慢减量（0.5mg/kg.m）,维持1-2年 6个月无缓解换药,作用机制 抑制钙调磷酸酶 抑制促炎因子基因表达 抑制钙离子依赖的T细胞活化,免疫球蛋白(IGIV)冲击治疗,用于危重LN、难治性LN、LN并发血小板减少、 LN并发妊娠且出现抗磷脂抗体综合征者、体质极差并发严重感染者。 IGIV(400mg.kg-1.
17、d-1)，连用3-5天一疗程。 病情改善后仍应选用免疫抑制剂。,血浆置换（PP与免疫吸附疗法）,适用于重型肾病综合征、急进性肾炎、合并抗磷脂抗体综合征、特发性血小板减少性紫癜者，对上述治疗无效或有禁忌症者有效，但只能作为诱导缓解的辅助治疗。,造血干细胞移植（HSCT）,治疗重症LN，用正常的造血干/祖细胞代替患者的病态造血干/祖细胞，重建其免疫和造血功能，可能会成为治疗难治性LN的重要手段。 欧洲报告68例SLE患者HSCT治疗，2/3患者移植后随访一年显示病情缓解，1/3患者复发，但复发病情较移植前轻且对原来无效的药物治疗有效。,美罗华（CD20单克隆抗体）,SLE 无激素化治疗探讨,调整平
18、衡,短期疗效,长期疗效,调整平衡二,风险,效益,EULAR系统性红斑狼疮专家共识,Ann Rheum Dis 2008;67:195,SLE与妊娠,病情处于缓解期达半年以上 无中枢神经系统、肾或心脏严重损害,而病情处于缓解期达半年以上者,一般能安全妊娠,并产出正常婴儿。 非缓解期患者应避孕 CTX、MTX、硫唑嘌呤 停用3个月以上方能 妊娠。 有习惯性流产病史或抗 磷脂抗体阳性者，妊娠时应服小剂量阿司匹林。,影响SLE预后的因素,出现下列表现者预后不佳: 血肌酐已升高 高血压 心肌损害伴心功能不全 严重NP狼疮,1年 10年 5年 20年,96% 75%,85% 68%,狼 疮 的 存 活 率,SLE的死亡原因,肾功衰竭 脑损害 心力衰竭 感染:细菌、结核、真菌引起的肺、皮肤、泌尿道、脑和血液感染。,谢谢,
