1、南 京 医 科 大 学 第 二 临 床 医 学 院 儿童医院,The Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University The Second Clinical Medical School of Nanjing Medical University,黄杰,Email:huang999_999,结 核 病,tuberculosis, TB,结核病(tuberculosis, TB)是由结核杆菌引起的慢性感染性疾病，全身各个脏器均可受累，但以肺结核最常见。 近二十年来，许多国家的结核发病率有所回升。 MDR-TB(Multi Drug
2、 Resistance) 耐多药结核菌 我国结核病疫情在全球属于高流行区，0-14岁小儿平均感染率为96%。,概 述,WHO结核病控制战略： 控制传染源 +DOTS（directly observed therapy short couse）； March 24 World TB Day 世界结核病日,概 述,结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis） 具抗酸性，需氧菌，G+，繁殖慢。 Acid-Fast bacillus, AFB 抗酸染色为红色-抗酸杆菌,病 因,对人类致病的结核杆菌主要为人型和牛型，其中人型是人类结核病的主要病原体。 呼吸道为主要传染途径；少数经
3、消化道传染者；经皮肤或胎盘传染者少见。,病 因,流行病学,传染原 病人,易感人群,传播途径,直接、间接,传染源：主要为开放性结核病病人；其家庭成员或密切接触者。 传播途径：主要呼吸道直接传播，少数间接传播。 人群易感性：未接种过结核疫苗或免疫失败的人群普遍易感。,transmission,儿童发病的主要因素,结核菌的毒力及数量； 机体抵抗力量的强弱； 遗传因素。,结核菌是细胞内寄生菌，免疫主要是细胞免疫； 发病不仅取决于细菌的数量、菌群和毒力，更重要的是与机体免疫功能有关，尤其T辅助细胞(CD4)的数量和功能； 机体感染结核菌后，在产生免疫力的同时，也产生变态反应； 结核变态反应对免疫的影响有
4、双重作用： 适度变态反应时的机体抵抗力最强； 变态反应过弱，说明机体反应性差、细胞免疫功能低下; 当变态反应过强时，可加剧炎症反应，甚至干酪坏死。,发病机制,结核菌,巨噬细胞,快速繁殖,初次,48周,T细胞致敏,细胞因子,细胞免疫,激活,巨噬细胞,巨噬细胞,细菌量少而组织敏感性高形成肉芽肿;,细菌量和组织敏感性高，产生干酪样物质；,细菌量多而组织敏感性低，导致播散和局部组织破坏,机体初次感染结核菌后：,90%终身不发病； 5%免疫力低下，当时发生原发性肺结核； 5%日后免疫力低下时发病，继发性肺结核。,诊断包括发现病灶、决定性质、范围和是否排菌； 病史+临床症状+体格检查+结核菌素试验+辅助检
5、查 诊断,诊 断,病史 主要包括: 结核接触史(History of contact with pulmonary patients) ： 开放性结核接触史； 卡介苗接种史(History of BCG vaccination) 接种卡介苗能提高抵抗力； 既往病史（History of other infection illness）发病前有无急性传染病史；,诊 断,临床症状 儿童患者多表现为结核中毒症状（mild fever / 低热 night sweat / 盗汗 fatigue / 乏力 poor appetite / 食欲减退 weight loss / 消瘦） ；呼吸系统症状多不明
6、显。 如出现咳嗽、多痰、咯血或呼吸困难等，多为病情严重的表现。 体格检查 肺部体征与肺内病变不成比例。 浅表淋巴结轻度或中度肿大，肝脾可轻度肿大。 结节性红斑、疱疹性结膜炎等过敏表现。,结核菌素试验 属于迟发型变态反应，结核感染后48周，致敏淋巴细胞和巨噬细胞积聚在真皮的血管周围，且血管通透性增高，在注射局部形成硬结所致。 试验方法 ： 常用的结核菌素试验为皮内注射01ml的PPD， 一般在人左前臂掌侧面中、下1/3交界处皮内， 48-72小时后观测反应结果. 结果观察：测定硬结的直径，取纵、横平均直径. 硬结直径不足5mm为阴性; 硬结直径59mm为+; 硬结直径1019mm为+; 硬结直径
7、20mm为+; 硬结20mm或除硬结外，还可见水疱和局部坏死者为强阳性反应。,结核菌素试验临床意义 结核菌素试验阳性反应: 接种卡介苗后； 年长儿无明显临床症状仅呈一般阳性反应者，表示曾感染过结核; 婴幼儿尤其是未接种卡介苗者的阳性反应多表示体内有新的结核病灶，年龄愈小，活动性结核的可能性愈大; 强阳性反应者示体内有活动性结核病; 由阴性反应转为阳性反应，或反应强度由原来10mm，且增幅6mm时示新近有感染。,结核菌素试验阴性反应: 未感染过结核; 结核变态反应前期(初次感染后4-8周内); 假阴性反应，由于机体免疫功能低下或受抑制所致， 部分危重结核病患者; 急性传染病如麻疹、水痘、百日咳等
8、; 体质衰弱者如重症营养不良，严重脱水; 应用肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂治疗; 原发或继发免疫缺陷病等; 技术误差或所用结核菌素已失效。,接种卡介苗后的阳性反应与自然感染者的区别: 自然感染反应强，硬结硬，颜色红，边缘清，直径一般多在10-l5mm以上，硬结消退后遗留色素沉着； 接种卡介面者反应弱，硬结直径多为5-10mm，少有l5mm者，质地较软，浅红色，边缘不整; 自然感染阳性持续时间较长，可达7-10天以上; 接种卡介苗后的阳性反应时间短，2-3天消失; 自然感染阳性反应变化少，持续若干年， 接种卡介苗后的反应逐年减弱，3-5年内逐渐消失。,辅助检查 结核菌检查：涂片及培养法， 免疫
9、学诊断及分子生物学诊断： 酶联免疫吸附试验(ELlSA)：用于检测结核患者血清、浆膜腔液、脑脊液等的抗结核的抗体， 酶联免疫电泳技术(ELIEP DNA探针 聚合酶链式反应(PCR)。 血沉 多增快。结合临床表现及X线检查可协助判断结核病的活动性。,辅助检查 X线检查 结核病的范围、性质、类型和病灶活动或进展情况。 必要时可作CT扫描，可发现局灶性结核病变。 纤维支气管镜检查 有助于支气管内膜结核和支气管淋巴结结核的诊断。 周围淋巴结穿刺液涂片检查 可发现特异性结核改变，如结核结节或干酪性坏死等。,一般治疗 注意营养，选用富含蛋白质和维生素的食物。 居住环境应阳光充足，空气流通。 治疗过程中应
10、定期复查随诊。 抗结核药物治疗 治疗原则: 早期治疗; 适宜剂量; 联合用药； 规律用药; 坚持全程; 分段治疗。,治 疗,常用的抗结核药物 杀菌药物 全杀菌药：如异烟肿(isoniazid,INH)和利福平(rifampin,RFP)，对细胞内外酸性和碱性环境中生长繁殖期及代谢缓慢的细菌均有杀灭作用， INH：为小儿结核的首选药物。每日I0一20mg/kg， RFP：与INH配合，每日l0 15mg/kg。 半杀菌药：如链霉素（streptomycin,SM)和吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA)，SM能杀灭在生碱性环境中细胞外的结核菌，PZA能杀灭在酸性环境中细胞内结核菌。 抑菌药
11、物:常用者有乙胺丁醇(ethambutol，EMB)和乙硫异烟胺。,标准疗法:无明显症状的原发型结核病。每日服用INH，RFP和(或)EMB，疗程12个月。 两阶段疗法:活动性原发型肺结核病、急性粟粒性结核病和结核性脑膜炎。 强化治疗阶段:联用3-4种杀菌药物， 巩固治疗阶段:联用2种抗结核药物， 短程疗法:为结核病现代疗法的重大进展。机制是快速杀灭机体内处于不同繁殖速度的细胞内、外结核菌群，使痰菌早期转阴并持久阴性，且病变吸收、消散快，远期复发少。,化疗方案,控制传染源 普及卡介苗接种 是预防小儿结核病的有效措施。 新生儿卡介苗接种，7岁、12岁时各复种1次。 下列情况禁止接种卡介苗: 先天
12、性胸腺发育不全或严重联合免疫缺陷病； 急性传染病恢复期； 注射局部有湿疹或患全身性皮肤病； 结核菌素试验阳性。,预 防,预防性化疗 适应证: 密切接触家庭内开放性肺结核者; 03岁婴幼儿末接种卡介苗而结核菌素试验阳性者; 结核菌素试验新近由阴性转为阳性者; 结核菌素试验阳性伴结核中毒症状者; 结核菌素试验阳性，新患麻疹或百日咳小儿; 0结核菌素试验阳性小儿需较长期使用肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂者。 方法:INH每日l0mg/kg，疗程6-9个月。,预 防,原发性肺结核 （Primary Pulmonary Tuberculosis）,原发型肺结核是原发性结核病中最常见者，为结核菌初次侵入肺
13、部后发生的原发感染，是小儿肺结核的主要类型，原发型肺结核包括原发综合征（Primary Complex）和支气管淋巴结结核Tuberculosis of tracheobronchial lymph） 。 原发综合征由肺原发病灶、局部淋巴结病变和两者相连的淋巴管炎组成; 支气管淋巴结结核以胸腔内肿大的淋巴结为主，原发病灶X线片无法查出。 实际上这两个疾病是同一疾病的两种表现。,概 述,原发病灶多位于胸膜下、肺上叶底部和下叶的上部，右侧较多见。 基本病变为渗出、增殖、坏死。 渗出以炎症细胞、单核细胞和纤维蛋白为主要成分; 增殖以结核结节和结核性肉芽肿为主; 坏死的改变为干酪样病变， 结核性炎症的
14、主要是上皮样细胞结节和Langerhans细胞浸润。 典型的原发综合征呈“双极”病变，即一端为原发病灶，一端为肿大的肺门淋巴结。,病 理,吸收好转 病变吸收、钙化或硬结。此种转归最常见， 钙化表示病变至少已有6-12个月。 进展 原发病灶扩大，产生空洞; 支气管淋巴结周围炎，支气管内膜结核或干酪性肺炎； 支气管淋巴结肿大，造成肺不张或阻塞性肺气肿； 结核性胸膜炎。 恶化 血行播散，导致急性粟粒性肺结核或全身性粟粒性结核病。,病理转归,结核中毒症状：低热、纳差、盗汗等，婴幼儿可高热； 呼吸系统症状：干咳和轻度呼吸困难最为常见； 全身症状：婴儿可体重不增或生长发育障碍。 过敏症状：疱疹性结膜炎，结
15、节性红斑 或关节炎。 压迫症状: 压迫气管分叉处出现类似百日咳样的痉挛性咳嗽; 压迫支气管使其部分阻塞时可引起喘鸣; 压迫喉返神经可致声嘶； 压迫静脉可致颈部一侧或双侧静脉怒张。 体检 可见周围淋巴结有不同程度的肿大。 肺部体征可不明显，婴儿可伴肝脏肿大。,临床表现,病史 卡介苗接种史、结核接触史和传染病既往史； 临床表现； 结核菌素试验 呈强阳性或由阴性转为阳性者，应检查； X线检查 正、侧位胸片是诊断肺结核的重要方法； 原发综合征 淋巴结较大而肺部的原发灶较小； 支气管淋巴结结核 炎症型:肺门向外扩展的高密度阴影， 结节型:表现为肺门区域圆形或卵圆形致密阴影， 微小型:仅表现为肺纹理紊乱，
16、肺门形态异常。 纤维支气管镜检查； 其它检查。,诊 断,X线检查前，应与上呼吸道感染、支气管炎、百日咳、风湿热、伤寒等相鉴别; X线检查后应与各种肺炎、支气管扩张相鉴别; 胸内淋巴结肿大明显，与纵隔良性或恶性肿瘤相鉴别。 X线表现为肺不张、肺实变或肺段性结核病者需与异物吸人鉴别。 鉴别方法为寻找结核菌、结核菌素试验、实验室检查、X线摄片动态观察和淋巴结活检等。,鉴别诊 断,治 疗,小儿结核病活动性的参考指标,结核菌素试验大于20mm; 03岁、尤其是1岁婴儿末接种卡介苗而结核菌素试验阳性者; 有发热及其他结核中毒症状者; 排出物中找到结核菌; 胸部X线检查显示活动性原发型肺结核改变者; 血沉加
17、快而无其他原因解释者; 纤维支气管镜检查有明显支气管结核病变者。,结核性脑膜炎 （Tuberculous meningitis）,结核性脑膜炎是小儿结核病中最严重的一型。 常在原发感染后1年尤其在3-6个月最易发生。 多见于3岁以内婴幼儿，约占60%。 卡介苗接种和应用抗结核药物，发病率、死亡率降低， 早期诊断和合理治疗是改善本病预后的关键。,概 述,血行播散：婴幼儿血脑屏障功能不完善易发病。 破溃侵入：脑实质结核病灶破溃，结核菌进人 蛛网膜下腔 及脑脊液中所造成。 直接蔓延：偶也见于脊椎、颅骨或中耳与乳突 的结核灶直接蔓延侵犯脑膜。,发病机制,病理生理,早期(前驱期) 历时12周。 性格改变
18、：少言、懒动、易倦、烦躁、易怒等; 全身症状：发热、纳差、盗汗、消瘦、呕吐、便秘； 中枢神经系统症状：年长儿头痛，婴儿凝视、嗜睡； 中期(脑膜刺激期) 约12周。 颅高压症状：剧烈头痛、喷射性呕吐、嗜睡惊撅; 脑膜刺激征：幼婴可前因膨隆、颅缝裂开； 颅神经障碍，最常见者为面神经瘫痪； 脑炎体征，如定向障碍、运动障碍或语言障碍。 晚期(昏迷期) 约13周。 频繁发作阵挛性或强直性惊撅; 半昏迷进人昏迷。 患儿极度消瘦，呈舟状腹。 常出现水、盐代谢紊乱。,临床表现,分型 浆液型：疾病早期，病情较轻，预后好。 脑底脑膜炎型：最常见，疾病中期，预后较 浆液型差 ，仍可恢复。 脑膜脑炎型：病程长，迁延不
19、愈，常留后遗症。 脊髓型：常见年长儿，病程长，恢复慢，常留后遗症。,临床表现,病史 结核接触史；卡介苗接种史；既往结核病史， 急性传染病史、 临床表现 凡有上述病史的患儿出现性格改变、头痛、 呕吐、便秘嗜睡或烦躁不安相交替等时 脑脊液检查 ：最可靠依据是脑脊液中查见结核杆菌。 常规检查 外观： 压力增高，毛玻璃样，静置薄膜形成，取之涂片作抗酸染色，结核菌检出率较高; 白细胞数多为50X106/L-500X106/L分类以淋巴细胞为主， 糖含量减少，氯化物亦降低，两者同时减低为结脑的典型改变; 蛋白含量增高，一般多为 1030g/L，,诊 断,脑脊液检查其它检查 结核菌抗原检测：以ELISA双抗
20、体夹心法检测； 抗结核的抗体测定：PPD-IgM为早期诊断依据； 腺苷脱氨酶活性测定：活性升高为早期诊断依据； 脑脊液淋巴细胞亚群 ； 免疫球蛋白测定； 脑脊液乳酸盐测定： 脑脊液结核菌培养:是诊断结脑的可靠依据； 聚合酶链反应(PCR）。 X线检查 ； 脑CT 或磁共振(MRI)扫描； 结核菌素试验 。,诊 断,在明显脑膜刺激症出现之前与上呼吸道感染 肺炎、伤寒、手足搐搦等鉴别。 在出现脑膜刺激症后，甚至在脑脊液检查后与一系列神经系统疾病鉴别。 化脑 病毒性脑膜炎 新型隐球菌性脑膜炎,鉴别诊断,并发症,脑积水 脑实质损害 脑出血 颅神经障碍,最常见的神经系统后遗症:,developing r
21、etardation / 发育迟缓 cranial nerve palsies / 颅神经瘫痪 hydrocephalus / 脑积水 optic atrophy / 视神经萎缩 deafness / 耳聋 palsies / 瘫痪 coma / 昏迷 convulsion / 惊厥，抽搐 pituitary disturbances / 垂体功能紊乱,两个重点环节，一是抗结核治疗，二是降低颅内高压。 一般疗法 抗结核治疗 强化治疗阶段 疗程3-4个月。联合使用INH、RFP、PZA及SM，其中INH每日15-25mg/kg，在开始治疗的1-2周内，将INH全日量的一半加入10%葡萄糖液中静脉
22、滴注，余量口服，待病情好转改为全日量口服。 巩固治疗阶段 继用lNH，RFP(或EMB)。抗结核药物总疗程不少于12个月，或待脑脊液恢复正常后继续治疗6个月。,治 疗,降低颅内高压 脱水剂 常用20%甘露醇，0.51g/kg,q6h,710天； 利尿剂 乙酰唑胺，一般于停用甘露醇前加用该药，可服用1-3个月或更长，可减少脑脊液的产生。 侧脑室穿刺引流 腰穿减压和鞘内注药 分流手术 糖皮质激素 机理：降低颅内压、减轻中毒症状和脑膜刺激症状，并可减少粘连，减轻脑积水。 常用泼尼松，每日1一2mg/kg，1个月后逐渐减量，疗程8-12周。,对症治疗 惊撅的处理 水、电解质紊乱的处理 稀释性低钠血症:
23、丘脑下部视上核和室旁核受渗出物的刺激，使垂体分泌ADH增多，远端肾小管回吸收水增加造成。出现尿少、头痛、频繁呕吐、反复惊撅甚至昏迷。治疗宜用3%氯化钠液静滴，同时控制入水量。 脑性失盐综合征:间脑或中脑发生损伤，使醛固酮分泌减少;或因促尿钠排泄激素过多，大量Na由肾排出，造成脑性失盐综合征。可用2:1等张含钠液补充部分失去的体液后，酌情补以3%氯化钠液以提高血钠浓度。 低钾血症 随访观察,预后主要与下列因素有关： 治疗早晚 年龄:年龄愈小，愈严重，病死率愈高; 病期和病型： 结核菌耐药性 治疗方法:剂量不足或方法不当时可使病程迁延。 并发症和后遗症： 多为脑积水、肢体瘫痪、智力低下、失明、失语、和尿崩症等。,预 后,定义： 由结核杆菌感染引起的结核菌素试验阳性和(或)血清PPD-IgM抗体或IgG抗体阳性，而全身找不到结核病灶者，称为结核感染。 诊断要点： 病史:多有结核接触史。 临床表现:有或无结核中毒症状，体检无阳性发现。 胸部X线检查正常。 结核菌素试验阳性和(或)PPD-IgM阳性或IgG阳性。 治疗 口服INH每日l0mg/kg(不大于03g/d)，疗程6-9个月;结核中毒症状明显者，可配合使用RFP或EMB，后两者疗程为69个月。,结核感染,2020/4/7,南医大二附院儿童医院,62,谢谢聆听！,
