1、第十一章 激素,Hormones,概述,天然激素是人体内源性活性物质 激素药物主要用于内分泌失调引起的疾病,经典的“激素”,“激素”是由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质，被血流带到体内特别部位-靶器官发挥作用,“激素”的发展,但现在发现很多神经递质事实上也起着激素的作用 如肾上腺素及前列腺素 它们在起作用的过程中不被消耗，是维持机体正常生命的“催化剂”，本身通过酶的作用代谢失活 目前又发现许多细胞因子也起着激素的作用。,激素的影响,生长激素,胰岛素,甲状腺素,激素分泌的调节,分泌过程由神经-内分泌双重调节 下丘脑分泌 “促激素释放激素” 使垂体前叶分泌 “促激素” 靶器官
2、 “激素” 经过长短两种反馈机制进行调节,内分泌激素的产生及双重调节,激素类药物分类,按照药理作用类型可分为两大类： 拟激素药（激动剂） 抗激素药（拮抗剂，酶抑制剂）,激素类药物分类,按照结构可分为： 前列腺素类；终止妊娠和催产；治疗胃溃疡； 抗血栓药。 肽类激素类：胰岛素、降钙素 甾体激素类：雌激素、雄激素、孕激素、皮质激素,第一节 前列腺素,Prostaglandins,基本化学结构,20个碳的酸,前列腺素的结构与命名,命名,根据分子中五元脂环上取代基（主要是羟基及氧）的不同将PG分为A、B、C、D、E、F等类型，用PGA、PGBPGF表示,命名,分子中侧链的双键数则标在E或F等的右下角
3、如上侧链和下侧链分别有一个双键，则称为PGF2和PGE2脂环上9位的立体情况在命名时加上、在数字之后,前列腺素的结构与命名,发现-确定结构,1957年Bergstorm及其瑞典同事分出两种PG纯品（PGF1，PGF2）并确定了化学结构。,全合成,1964年E.J.Corey用全合成法制备PG成功 所有天然PG已能用全合成法制取 还合成出许多PG类似物 有更好的临床应用范围及效果,药理作用,PGE和PGF类衍生物可使妇女子宫强烈收缩 可用于终止妊娠和催产 PGE1、PGE2和PGA能抑制胃液的分泌，保护胃壁细胞 可以用于治疗胃溃疡、出血性胃炎及肠炎 PGI2对血小板功能有多种生理作用 是当前抗血
4、栓形成药物研究的重要对象,非甾类抗炎药的药理,在研究花生四烯酸生物合成及PG的衍生物代谢时发现 PG与导致炎症有关 血栓素TXA2则是促使血小板凝聚形成血栓的原因 发现非甾体抗炎药的作用机理 开发Aspirin作为预防血栓的用途,前列腺素的生物合成,米索前列醇,Misoprostol,结构和化学名,（）-11，16-二羟基-16-甲基-9-氧前列烷-13-（反式）烯酸甲酯,用消旋体,Misoprostol药用品是两对消旋体的混合物（1：1） 药效成分为11R、16S构型,结构特点,Misoprostol是PGE1类似物,PGE1易失活,天然PGE1因为通过血液流过肺和肝脏一次，失活80%，半衰
5、期只有1 min。 主要原因是在15-羟基前列腺素脱氢酶的作用下，C-15的羟基被氧化成酮基而失活。再进一步受13还原酶的作用使双键还原，再进行及氧化成代谢产物从尿中排泄，,PG 通常的代谢方式,Misoprostol 的优点,为了防止PGE1在体内代谢快的现象而进行的结构改变 当C-15羟基移位到C-16之后，同时又引入了甲基，使该碳上的羟基因位阻增加，C-15羟基已不可能受酶的影响而氧化,稳定性,Misoprostol在室温下性质很不稳定 经差向异构化形成C-8差向异构体 在酸、碱条件下，11羟基与临近氢脱水成PGA类化合物并可以异构化成PGB类衍生物，,临床应用,抑制胃酸分泌，保护胃粘膜
6、 用于消化道溃疡和妊娠早期流产,第二节 肽类激素,Peptide Hormones,肽类激素,由氨基酸通过肽键联接而成 最小的肽类激素可由三个氨基酸组成,如促甲状腺激素释放激素（TRH） 多数肽类激素可由10个，几十个或乃至上百及几百个氨基酸组成,肽类激素的分泌,主要分泌器官 丘脑下部脑垂体 在其它器官中也发现肽类激素 如胃肠道、脑组织、肺及心脏 多数处于研究阶段,分类,按分子量大小分 (分子量5000) 多肽激素 (分子量 5000) 蛋白质激素,生产,用脏器为原料提取 大分子量的蛋白质激素，目前只能依靠天然来源 用全合成法制得 20肽左右的多肽激素全合成法则越来越重要,如降钙素,表示方法,
7、一级结构式 将氨基酸的英文名缩写自左至右排列 左为氨基末端（N-末端） 右边为羰基末端（C-末端） 环状结构 可通过肽键或通过半胱氨酸巯基成二硫键而环合 从环状接头的氨基酸为第一个氨基酸,给药方式,不作口服用药 多肽激素药物在胃肠道中难以吸收 且会受酶的作用而失活,常用的多肽类药物,胰岛素* 降钙素* 绒促性素 促黄体激素 释放素缩宫素 后叶加压素 促皮质素 生长激素,胰岛素（Insulin）,分子量5807.69 （分子量 5000),牛胰岛素结晶,来源,不同种族动物（人、牛、羊、猪等）Insulin分子中的氨基酸种类稍有差异 猪的与人的Insulin最为相似，仅B链C-末端一个氨基酸的差别
8、 猪的末端为Ala (丙氨酸） 人的为Thr （苏氨酸）,结构,Insulin由A、B两个肽链组成,结构,人胰岛素（Insulin Human）共16种51个氨基酸组成 A链有11种21个氨基酸 B链有15种30个氨基酸,理化性质,1，酸碱性 2，稳定性,酸碱性,典型的蛋白质性质 两性 等电点pH 5.355.45 在矿酸或氢氧化碱溶液中易溶 因为在Insulin分子的51个氨基酸组成的肽中，有6个自由羧基及两个自由碱基，它们与酸、碱都可成盐，,稳定性,在微酸性（pH2.53.5）中稳定 注射用偏酸水溶液 在室温情况下保存不易被降解 但冷冻下由于会有一定程度的变性，生物活性有所下降 在碱性溶液
9、中及遇热不稳定,发现,1926年首次从动物胰脏中提取得到Insulin结晶 1955年阐明其全部氨基酸序列的一级结构,全合成,“世界上第一次用人工方法合成的蛋白质已经于1965年在中华人民共和国诞生了，是我国科学工作者在理论科学研究方面争得的一项世界冠军它标志着人工合成蛋白质的时代已经开始。” 科学通报17卷3期1966年,活性和应用,在体内起调节糖代谢作用，是治疗糖尿病的有效药物 与其它药物如三磷酸腺苷（ATP）辅酶A制成复合制剂用于治疗消耗性疾病,机制-调节糖代谢,Insulin受体存在于各种细胞膜上 Insulin与受体结合后抑制苷酸环化酶活性，增强磷酸二酯酶的作用 从而减少ATP转化为
10、cAMP，同时加速cAMP的分解使细胞膜的通透性增加 促进葡萄糖进入细胞内，加快葡萄糖磷酸化、氧化及糖元合成起调节糖代谢的作用,机制-脂肪合成和蛋白质合成,Insulin能促进脂肪细胞中6-磷酸葡萄糖生成，使乙酰辅酶A增加，有利于脂肪合成. 通过促进氨基酸活化，也增进蛋白质合成.,药品-猪胰岛素,临床上用得最多 对某些病人会产生免疫反应及一系列副作用 自发性低血糖、耐药性、改变药物动力学方式 加重糖尿病人微血管病变 加速病人胰功能衰竭 引起过敏等,猪胰岛素的杂质,产品中常杂有来自胰脏中的其它多肽成分 胰高血糖素 胰多肽（Pancreatic polypeptide） 血管肠多肽（VIP） 及P
11、roinsulin等不纯物质 和因种族差异所致,高纯度胰岛素,药典已将上述多肽杂质列为检查项目 有关蛋白质 大分子蛋白质 高纯度Insulin 允许含量规定在相当低的限度内如10ppm 过敏反应已显著减少,药品-人胰岛素,将猪胰岛素用酶化学和半合成法，使B链C-末端的丙氨酸转变成苏氨酸，成为人胰岛素 已实现了工业化生产并有商品上市 “人胰岛素”已经收入美国药典（XXIII版）和英国药典（1993版） 中国药典（2000年版）已收入重组人胰岛素是基因工程获得的产品,降钙素,Calcitonin 一级结构,发现,哺乳动物甲状腺中的甲状腺滤泡旁细胞（C-细胞）中分泌的多肽激素 1967年分离出人降钙
12、素 1968年分离出鲑鱼降钙素 均于1年后合成成功,药品和作用,现在商品应用 人降钙素鲑鱼及鳗鱼降钙素 Asu1,7-鳗鱼降钙素（ECT）最常用的是人和鲑鱼降钙素 均用合成法制得用于治疗高血钙症及骨质疏松症,结构特点,由14种32个氨基酸组成,商品,冻干制剂 含有3mol/L的盐酸，10%的醋酸和10%的水 在水、稀酸及稀碱中易溶 不能口服,活性差异,生物活性，因种属不同有很大差异，,Asu 1,7-鳗鱼降钙素,半合成多肽,构效关系研究,所有32个氨基酸残基都必需存在 尚未发现与活性相关的特殊位点,第三节 甾体激素,Steroidal Hormones,甾体,四环脂烃化合物 环戊烷多氢菲母核,
13、甾体激素-结构分类,雌甾烷类 雄甾烷类 孕甾烷类,甾环构型,位取代 位取代 反-反-反 顺-反-反 顺-反-顺,（一）与甾环相连的原子或基团的构型表示法,1.将两个角甲基定为构型（伸向环平面上方）。 2.用实线表示原子或基团以构型与核相连，称为键。,（一）与甾环相连的原子或基团的构型表示法,3.用虚线表示原子或基团以构型与核相连（伸向环平面下方），称为键。 4.用波线表示构型未定，称为键,(二)甾类命名的基本甾环 （5-系列）,甾类命名时规定了几个最基本的碳环母体烃的名称， 例如：5-雄甾烷，5-雌甾烷，5-孕甾烷。 命名甾类化合物时，可看作相应碳环母烃的衍生物来命名。用烯表示部分未饱和甾类化
14、合物,（三）命名举例,睾酮的化学名：17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮 雌二醇的化学名： 雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇 黄体酮的化学名：孕甾-4-烯-3,20-二酮,简介,甾体激素，是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，具有极重要的医药价值 在维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用。,甾体激素的生产,20世纪30年代，分离得到天然甾体激素 处理过程： 15000升尿 15mg雄甾酮 20000个母猪卵巢 20mg黄体酮 500kg小牛肾上腺 20mg醛固酮,甾体激素的生产,1946年，经30步合成路线，加工575kg胆汁酸，才
15、可得到938mg可的松 时价 $1200万/kg,生产原料-薯蓣皂苷元,在5年的短时间内，将孕酮的价格降低到原来的1%，从而使所有的病人都能用上它，这就是我的贡献。 -杜塞尔.马克尔,40年代，杜塞尔.马克尔发明了用薯蓣皂苷元作为甾体激素类药物的原料，合成各种激素的工业方法，使甾体激素药物的普遍应用成为现实。,氢化可的松成本,1946年，经30步合成路线，加工了575kg胆汁酸，才可得到938mg可的松 $1200万/kg 1949年 每克价值200多美元 1951年 每克10美元 1955年 每克3.5美元 目前，每克￥4.5元 归功于合成方法的改进,甾体激素的生物合成,胆固醇是甾体激素生物
16、合成的主要前体 从血浆中摄取， 从乙酸开始进行合成。 性激素分别在两性的性腺中合成；在肾上腺皮质部分，既可合成肾上腺皮质激素，也合成少量性激素。,一、甾体雌激素,Steroidal estrogen,概述,最早被发现的甾体激素 天然雌激素 雌二醇（Estradiol） 雌酮（Estrone） 雌三醇（Estriol） A环芳香类甾体化合物,作用,用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松， 激素替代疗法(HRT) 作为口服避孕药 对预防放射线损伤、对脂质的代谢都有十分有利的作用,分类,甾体雌激素 及非甾体雌激素,雌二醇,Estradiol,结构和化学名,雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，
17、17-二醇,结构特点,以雌甾烷为母环 A环为芳香环 C-10上无甲基取代,天然雌激素的活性,Estradiol Estrone Estriol 活性比1：0.3：0.1 在酶的作用下三者互相可转化,代谢,在体内以硫酸酯钠盐或葡萄糖醛酸苷的形式 成为水溶性化合物从尿中排出,Estradiol作用的模式,1,Estradiol的结构改造,目的 炔基化 成醚 成酯,结构改造的目的,Estradiol有极强的生物活性 10-810-10mol/L对靶器官即能表现出活性 为使用方便 能够口服 能够长效 其它的专一用途,乙炔雌二醇,口服有效 口服活性是Estradiol的1020倍 因17位引入乙炔基后，
18、在肝脏中17羟基的硫酸酯化代谢受阻 在肠胃道中可抵御微生物的降解作用,乙炔雌二醇-3-环戊醚,口服及注射长效雌激素 醚化产物的脂溶性增大 能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解后离解出3-羟基化合物而起作用,尼尔雌醇,雌激素活性小于炔雌醚 口服一片5mg可延效一个月 药物进入体内后缓慢地进行脱烷基，产生3-羟基后发挥作用,类似化合物-酯化产物,二、非甾体雌激素及抗雌激素,Nonsteroidal estrogen and estrogen antagonists,简介,非甾体雌激素主要是二苯乙烯类化合物抗雌激素主要是三苯乙烯类化合物,己烯雌酚,Diethylstilbestrol,结构和化学名,（E
19、）-4，4-（1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚,结构特点,反式己烯雌酚有效，顺式无效 分子中两个苯环取代相对称 含有两个酚羟基 与FeCl3能呈色反应,简介,Diethylstilbestrol是人工合成的非甾体雌性激素 早期，雌激素来源很困难 结构简化、制备方便的合成代用品,雌激素结构活性的基本要求,Schueler（1946年）提出 刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH、=O、-NH等）之间的距离应在0.855nm 分子宽度应为0.388nm。,一些非甾体雌激素结构类型,枸椽酸他莫昔芬,TamoxifenCitrate,结构和化学名,（Z）-2-4-（1，2-二苯基-1-丁烯）苯氧
20、基 -N，N-二甲基乙胺枸椽酸盐,结构特点,三苯乙烯类 以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物 具有二苯乙烯的基本结构 双键一端碳上二甲氨基乙氧苯基,发现,发现简单的化合物2-二苯乙烯和三苯乙烯在鼠体内具有弱的雌激素作用后，激发了科学家们的研究兴趣 从构效关系入手，以期找到更具潜力和作用时间更长的化合物,发现,在寻找更好的化合物的过程中，发现了三苯乙烯衍生物 氯米芬 Tamoxifen因没有严重的不良反应而被广泛应用于不育症和乳腺癌的治疗,Tamoxifen的构效关系,类似物-枸椽酸氯米芬,选择性地对卵巢的雌激素受体具亲和力 与受体竞争结合，阻断雌激素的负反馈 引起LH及FSH分泌，促进排卵治疗
21、不孕症成功率20-80% 对乳腺的雌激素受体的亲和力很小,类似物-雷洛昔芬,三苯乙烯类化合物 具有更好的刚性,对受体的亲和力,对雌激素受体的亲和力比较强 噻吩苯环及C-6及乙苯基的对位分别有羟基取代,雷洛昔芬的作用,拮抗卵巢、乳腺雌激素的受体 激动骨雌激素受体 雷洛昔芬用于治疗骨质疏松,抗雌激素药物靶器官的选择性,三、雄性激素和蛋白同化激素,Male Hormones And anabolic hormones,简介,雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。 蛋白同化激素 化学结构修饰的结果得到一些雄性活性很微，而蛋白同化活性增强的新化合物,结构特点：雄甾烷母核（10，13位角甲基） 17-OH
22、4-烯-3-酮（ ）（UV吸收）,（一）、雄激素,睾丸素,用途：1.男性缺乏睾丸素的补充疗法 2.女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌,甲睾酮,17-甲基-17-羟基雄甾-4-烯-3-酮,3.口服，肝毒性，女性男性化,理化：水（-） UV吸收（ ） 用途：睾酮的长效制剂，注射一次， 24天,丙酸睾酮,苯丙酸诺龙,17-羟基雌甾-4-烯-3-酮- 17 -苯丙酸酯 用途:为最早使用的同化激素 有男性化倾向及肝脏毒性副作用,（二）、同化激素：雄激素结构专属性强,19位去甲,特点：弱雄激素，兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用 （作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，降低体内雄激素水平，抑制子宫内膜内膜及异位子宫内膜组
23、织生长。） 用途：治疗子宫内膜内膜异位，纤维性乳腺炎，性早熟等,达那唑,17乙炔基取代 A环骈环含有异恶唑环,蛋白同化激素的主要副作用,雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用 雄性活性的结构专一性很强 对Testosterone的结构稍加变动，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加 如19去甲基 A环取代 A环骈环等修饰 未能得到无雄性活性的药物,常见的雄性激素及蛋白同化激素,雄激素生物合成抑制剂,（二氢睾酮）,鉴于5-还原酶可使Testosterone转变为生理活性更强的双氢睾酮，后者能促使前列腺增生，引起良性前列腺增生和前列腺癌，以及雄激素源性脱发、痤疮等疾病。,非那雄胺,第一个用于治疗良性前列腺
24、增生的5-还原酶抑制剂。 小剂量（1mg/d）能促进头发生长，临床上用于治疗雄激素源性脱发。,跟踪畅销药物研发新药实例,良性前列腺增生治疗药爱普列特及其片剂 1.属行政保护品种的5还原酶抑制剂 2.为国家与江苏省“九五” 重点科技攻关项目 3.研发十年后正式投产并列入国家基本医疗保险药品目录,四、孕激素,Progesterone,简介,天然来源的孕激素 Progesterone及17-Progesterone 孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征 目前孕激素主要与雌激素配伍用作口服避孕药， 也用在雌激素替补治疗中，减少副作用,黄体酮,结构和化学名 孕甾-4-烯-3，20-酮 （Pr
25、egn-4-ene-3，20-diole）,结构特点,具有4-3-酮的C-21-甾体,黄体酮孕酮类,孕甾-4-烯-3，20-二酮 性质：1.两种晶型,性质,2. 甲基酮：与亚硝基铁氰化钠反应生成蓝紫色阴离子复合物 3.羰基：与异烟肼反应形成浅黄色的异烟腙 4. 用途：注射，用于黄体功能不足引起的先兆流产，习惯性流产，月经不调等,醋酸甲羟孕酮、安宫黄体酮,结构：黄体酮母核 17-乙酰氧基（防止20位羰基代谢） 6 -甲基（防止6位羟基化代谢）,醋酸甲地孕酮,用途：口服为黄体酮的75倍，注射时为50倍 与雌激素配伍用作高效避孕药,结构：黄体酮母核 17-乙酰氧基 6-烯-6-甲基,睾酮类,妊娠素,
26、炔诺酮,左炔诺孕酮,炔诺酮睾酮类,17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮 结构：17乙炔基 孕甾烷母核，19去甲 4-烯-3-酮17羟基20炔,口服孕激素- 17-黄体酮,口服孕激素 在研究皮质激素生物合成过程中，发现17-黄体酮，但无口服活性 经乙酰化后口服活性增加 其口服活性仅有炔诺酮（Norethisterone）的1/100 从此开辟出一类黄体酮类口服孕激素,口服孕激素-己酸羟孕酮,己酸羟孕酮（17-Hydroxyprogues-terone Caproate），为长效孕激素 油剂注射一次延效1月,Progesterone的代谢途径,进入体内后通过还原酶的作用进行
27、代谢而失效,黄体酮的结构改造,孕酮类化合物失活的主要途径 是6位羟基化、16位和17位氧化 或3，20二酮被还原成二醇 结构修饰在C6及C16位上进行 用烷基、卤素、双键等进行取代,衍生物-强效口服孕激素,17-乙酰氧基黄体酮的6-甲基衍生物 醋酸甲羟孕酮 6-6-甲基衍生物，即醋酸甲地孕酮 6-6-氯衍生物，即醋酸氯地孕酮,17-乙酰氧基黄体酮 6 位取代基对活性的影响,炔诺酮,结构和化学名 17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4烯-20-炔-3酮,结构特点,19去甲基雄甾烷 （将17乙炔基作为取代基） 或19去甲基孕甾烷 （将17-乙炔基作为母核一部分） 雌甾烷 （19位本来就没有甲基）
28、A环保持4-3-酮特征,炔诺酮的衍生物,醋炔诺酮和庚酸炔诺酮 双醋炔诺醇 醋炔醚,五、甾体避孕药,SterodialContraceptive,复合避孕药的发现,1956年Pincus 利用19-去甲雄甾烷衍生物异炔诺酮作为 服甾体避孕药，临床试验获得成功 混合物比用纯的异炔诺酮用于临床时有效,复合避孕药的发现,后来人们就有意识地在孕激素中加入少量雌激素，结果与最初进行的试验一致 发明了复合避孕药 生殖生理研究证实，配伍是合理的,甾体避孕药分类-药理作用,（1）抗排卵 （2）改变宫颈粘液的理化性状 （3）影响孕卵在输卵管中的运行 （4）抗着床及抗早孕几种类型,甾体避孕药分类-剂型及方式,1，复
29、合避孕药 2，单纯孕激素避孕药（低剂量或缓释剂型） 3，事后避孕药等前节介绍的多数强效和长效孕激素同时也是避孕药,左炔诺孕酮,Levonorgestrel,结构和化学名,D-（-）17-乙炔基-17-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮,结构特点,C-13是乙基取代（即C-18甲基取代） 余与Norethisterone的化学结构一致 具光学活性,C-18甲基的作用,使孕激素活性 其它激素活性 且血浆清除率明显比Norethisterone慢,六、抗孕激素,Antiprogestationalsteroids,简介,1982年法国Roussel-Uclaf公司推出米非司酮（Mifepristo
30、ne）作为抗早孕药物 促进了抗孕激素及抗皮质激素药的的发展 甾体药物研究历史上的一个里程碑,米非司酮,结构和化学名,11-（4-二甲氨基苯基）17-羟基-17-（-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮,发现-抗雌激素的启示,具三苯基乙烯基的结构 双键碳上连接的两个苯环，相当甾体的A环和D环 第三个苯环所处位置，相当于甾体母核中的侧的C-11位,发现- 11取代的甾体激素,20世纪70年代，由于“11-环氧化法”的引入，使得合成11取代的甾体激素相对地容易 合成出的几种甾体化合物并发现对甾体受体具有高的亲和力 从而促使Roussel-Uclaf制药公司从中寻找抗甾体皮质激素药物,作用靶点,竞争性
31、地作用于PR和GR，而具有抗孕激素和抗皮质激素的作用 与子宫内膜上孕激素受体的亲和力比孕酮高出倍左右 体内作用部位在靶器官，不影响垂体下丘脑内分泌轴的分泌调节,结构特点,与Norethisterone相比 在三个位置上进行了修饰,各基团的作用,C-11二甲氨基苯基导致孕激素转变为抗孕激素， 丙炔基使其保持口服活性和稳定 9,10使整个甾体母核共轭性增加,临床应用,Mifepristone在靶细胞上竞争性抑制孕激素 黄体期和妊娠期的激素 妊娠早期使用可诱发流产 抗早孕时与前列腺素类药合用 如口服200mg后再口服mg 对早孕妇女可获得90%95%的完全流产率,Mifepristone 的构效关系
32、,七、肾上腺皮质激素,AdrenalCortical Hormone,天然肾上腺皮质激素的结构特点,孕甾烷基本母核和含有4-3，20-二酮、21-羟基功能基，11-位含有羟基或氧 17位含有羟基时为可的松类化合物 无羟基时为皮质酮类化合物,按生理作用分类,盐皮质激素 糖皮质激素,盐皮质激素,醛固酮及去氧皮质酮 主要调节肌体水、盐代谢和维持电解质平衡， 本身的临床用途不确切 代谢拮抗物作为利尿剂,糖皮质激素,主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系 还有影响水、盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿 副作用,糖皮质激素的临床用途,肾上腺皮质功能紊乱 自身免疫性疾病 如肾病型慢性肾
33、炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎 变态反应性疾病 如支气管哮喘、药物性皮炎、感染性疾病、休克、器官移植的排异反应、白血病、其它造血器官肿瘤、眼科疾病及皮肤病等疾病,糖皮质激素的临床用途,钠潴留 引起一些并发症，产生皮质激素增多症（柯兴氏综合症） 诱发精神症状、骨质疏松等 临床使用时普遍比较谨慎,结构修饰,集中在如何将糖、盐两种活性分开，以减少副作用 几十年来，在甾环上引进过可能进入的各种基团 找到了活性强、副作用小的、令人相当满意的药物,醋酸氢化可的松 (Hydrocortisone Acetate),化学名： 11,17,21-三羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯,性质：,1
34、.醋酸氢化可的松具右旋光性。 2.醋酸氢化可的松溶于硫酸后即显黄至棕黄色并带绿色荧光。 3.醋酸氢化可的松与乙醇制氢氧化钾试液一起加热，21位醋酸酯结构被水解，再与硫酸一起加热即发生醋酸乙酯香味。,醋酸地塞米松,结构和化学名,9-氟-11，17，21-三羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3-20二酮-21-醋酸酯,结构特点,在孕甾烷的母核上，几乎在可能被取代的位置上都引入了取代基,1. C-21 位的修饰,用常规方法进行酯化时， 只有C-21羟基能被酯化 位阻使不能形成酯 C-11羟基因C-10及C-18角甲基 C-17羟基因侧链,C-21 酯前体药物,作用时间延长以及稳定性增加 一系列酯类
35、前药 长链脂肪酸酯, 可延长作用时间 多元酸单酯盐，可制成水溶液供注射用 C-21位的修饰不改变糖皮质激素的活性,2. C-1位的修饰,以Hydrocortisone acetate为先导化合物 在C 1-2位脱氢（在A环引入双键后）得到醋酸氢化泼尼松,结果和解释,抗炎活性比其先导物大4倍，而钠潴留作用不变 解释: 认为A环构型从半椅式变成船式，能提高与受体的亲和力,3. C-9位的修饰,强效皮质激素几乎都有C-9F取代 9a-氟代氢化可的松作用强抗炎活性和糖元沉积活性比皮质醇大10倍 未能成为内用药物，只能作为外用皮肤病治疗药由于钠潴留作用增加更多（50倍）,4. C-16 位的修饰,发现在
36、C-9引入氟的同时再在C-16上引入基团可消除钠潴留的作用 在患肾上腺癌病人的尿中发现Hydrocortisone的16羟基代谢产物 它的糖皮质激素活性依旧保留，而钠潴留的副作用明显降低,C-16 位的修饰,发现C-16甲基的引入使17羟基及C-20羰基在血浆中的稳定性增加 其抗炎活性比Hydrocortisone大20倍、抗风湿性大30倍,5. C-6位的修饰,在C-6位引入氟原子后可阻滞C-6氧化失活其抗炎及钠潴留活性均大幅增加，而后者增加得更多 只能用于外用作为皮肤抗过敏症 醋酸肤轻松（FluocinonidAcetate）,皮质激素类药物结构与活性的关系,合成路线,Dexamethasone的构效关系,练习题,1 写出甾类化合物的基本结构，标示出环上的编号。 2 写出丙酸睾酮的化学结构式，并说明与睾酮的化学结构有何不同？对生物活性有何影响？ 3 甲睾酮与睾酮的化学结构有何不同，改进了睾酮的什么缺点？,练习题,4 苯丙酸诺龙属哪类激素，与睾酮的化学结构有何不同？ 5 炔雌醇的化学结构与雌二醇有何不同？对活性有何影响？ 6 己烯雌酚为什么有顺反异构体，哪种异构体作用强？ 7 写出黄体酮的化学结构式、甲地孕酮、甲羟孕酮化学结构与黄体酮有何异同？对活性有何影响？,
