1、验证工作研讨 内容：内容：一、验证法律依据一、验证法律依据 二、验证工作的由来验证工作的由来 三、验证工作的意义和目的验证工作的意义和目的 四、组织机构、参与部门及相关职责组织机构、参与部门及相关职责 五、验证文件内容验证文件内容 六、验证工作程序验证工作程序 七、需要验证的项目以及建议完成期限需要验证的项目以及建议完成期限 八、验证注意事项验证注意事项 2022-12-101验证的定义 验证定义：WHO1992年版的GMP对验证作了如下的定义：系指能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的行为。美国FDA把工艺验证定义为“一个有文件和记录的方案，它能使一
2、项专门的工艺过程确实始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品。2022-12-102一、验证工作的法律依据一、验证工作的法律依据 1、体外诊断试剂生产实施细则（试行）1.1第五章设计控制与过程验证 第三十九条：应当围绕产品的安全有效要求，对产品主要性能、生产环境、设施设备、主要原辅材料、采购、工艺、检验及质量控制方法进行验验证证，应当提供相应的验证资料验证资料。自行研发设计、生产的产品应着重提供产品的研发和验证记录；分装产品应着重提供原材料的来源和质量控制方式。2022-12-103一、验证工作的法律依据一、验证工作的法律依据 第四十条应当根据验证对象验证对象提出验证项目验证项目、制定验证
3、方案验证方案，并组织实施。验证工作完成后应当写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件验证文件应当包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。第四十一条 生产一定周期后，应当对关键项目进行再验证再验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，质检或用户反馈出现不合格项时，应当进行相关内容的重新验证重新验证。2022-12-104一、验证工作的法律依据一、验证工作的法律依据 第四十二条 生产车间停产超过十二个月，重新组织生产前应当对生产环境及设施设备、主要原辅材料、关键工序、检验设备及质量控制
4、方法等进行重新验证重新验证。在标准检查条款中涉及到的38；39；40.1 40.2；41；42等6个条款。2022-12-105一、验证工作的法律依据一、验证工作的法律依据 2、ISO13485的规定 7.5.2生产和服务提供过程的确认 7.5.2.1总要求 当生产和服务提供过程的输出不能由后续的监视或测量加以验证时,组织应对任何这样的过程实施确认确认。2022-12-106二、验证工作的由来二、验证工作的由来 验证是美国FDA对污染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。1)20世纪50年代至60年代，污染的输液曾导致各种败血症病例的发生；2)1970年至1976年爆发了一系列的败血
5、症病例。1971年3月第一周内，美国7个州的8所医院发生了150起败血症病例，一周后激增到350人，到3月27日总数达到了405个病例，调查确认污染菌为欧文氏菌或阴沟肠杆菌。3)1972年，英国德旺波特医院污染 葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例。4)1976年据美国会计总局的统计，1965年7月1日至1975年11月10日期间从市场上撤回大容量注射剂产品事件超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972年至1986年的15年间，从市场撤回输液产品的事件高达700多起。2022-12-107二、验证工作的由来二、验证工作的由来 频频发生的败血症案例以及民众的强烈呼声促使FDA成立了特别
6、工作组，对美国的输液生产厂家进行全面的调查，调查内容涉及以及以下几个方面：水系统；厂房以及空调净化系统；灭菌柜的设计、结构以及运行管理；产品的最终灭菌；氮气、压缩空气的生产、分配以及使用；与产品质量相关的公用设备；仪表、仪器以及实验室管理；注射剂生产作业以及质量控制的全过程。2022-12-108二、验证工作的由来二、验证工作的由来 经过几年的调查，结果表明，与败血症病例相关的批并不是由于企业没做无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放市场，而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差以及问题，如厂房、净化系统、水系统、生产设备、工艺等。调查发现存
7、在箱式灭菌柜设计不合理、安装在灭菌柜上部的压力表以及温度显示仪并不能反映灭菌柜不同部位被灭菌产品的实际温度、产品密封完好性存在缺陷、操作人员缺乏培训等。2022-12-109二、验证工作的由来二、验证工作的由来 FDA将这类问题归结为“过程失控”，企业在投入生产运行时，没有建立明确的控制全过程的运行标准，或在实际生产运行中缺乏必要的监控，当工艺发生偏差危害产品质量时，企业并没有察觉，所以也谈不上采取必要的纠正措施。FDA深切体会到产品需要检验，但是检验并不能确保药品质量！从而从质量系统控制工程的观念出发，制订了一个新的文件，及以“通过验证来确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控
8、制整个工艺过程，从而确保质量。”验证文件的制订被认为是GMP发展史上的新的里程碑。2022-12-1010三、验证工作的意义三、验证工作的意义 1、以验证结果为基础，确定生产设备、方法、规程以及工艺等的运行标准，从而做到有章可循，照章办事；2、按照标准要求对各种过程进行控制，实现过程确实受控的目标；3、过程管理遵循动态管理的法则。在对标准加以监控的同时，通过统计分析来评估标准制订是否合理以及有效，或对已验证状态是否发生了漂移作出评估，通过再验证等手段对标准进行必要的适当的修订，所以过程标准依托于过程并最终为过程受控服务。2022-12-1011三、验证工作的意义三、验证工作的意义 可以说验证质
9、量可以说验证质量质量、安全性以及有效性必须予以设计并 贯穿于产品当中产品质量不能够依靠产成品检验来加以确定工艺过程的每一个步骤均须进行控制，以 使得产品能够有效符合其一切品质特性及 设计规范要求2022-12-1012三、验证工作的三、验证工作的目的目的保证产品质量 -良好的商业意识（如：用户/患者满意）-检验/取样不能全面反映产品质量有利于全面理解设备、系统和工艺过程 -比如：设备故障检修、工艺过程改进、研发产品技术的转移、后续相关产品的投入生产2022-12-1013三、验证工作的三、验证工作的目的目的降低成本 -效率提高 -废品减少 -延长设备寿命（在设备规定的指标下）-减少过程检验 -
10、最终产品检验法规要求 -产品质量一项有效的检查方法 -产品批准的重要依据 -产品出口能力省钱啦！2022-12-1014三、验证的目的三、验证的目的 通过验证的定义，理解验证工作的另外通过验证的定义，理解验证工作的另外一层目的一层目的 证的目的：证的目的：建立一套文件系统为产品生产提供高度的保证通过一种特定的过程持续稳定持续稳定地生产出一种符合其预期规格和品质属性的产品符合法规符合法规费用节省费用节省/保证设备性能保证设备性能保证产品质量保证产品质量2022-12-1015四、组织机构、参与部门及相关职责四、组织机构、参与部门及相关职责 1、公司验证工作领导小组：公司拟设置的验证工作领导小组，
11、组长王建清，副组长：张昆、唐建国、张文祥；组员：质管部全体成员、于雷、万立中。验证工作领导小组负责公司整体验证工作的协调和管理工作。2、验证执行工作小组：根据不同的验证对象，由相关部门负责人或技术人员组成验证执行工作小组，并由验证工作领导小组指定1名验证执行工作组长，负责具体验证工作的实施。2022-12-1016四、组织机构、参与部门及相关职责四、组织机构、参与部门及相关职责 3、公司验证工作领导小组组长职责：3.1 负责召开验证工作会议，制定年度验证工作计划；3.2 批准验证项目；3.3 批准验证方案以及验证报告；4、公司验证工作领导小组副组长职责 4.1 审核修订各部门提出的验证项目、验
12、证工作计划；4.2 监督验证项目的实施；4.3 协调本部门人员积极参与其他部门的验证项目的验证工作。2022-12-1017四、组织机构、参与部门及相关职责四、组织机构、参与部门及相关职责质控室主要工作内容：成品取样和质量检验；中间体取样和质量检验；原材料取样和质量检验；分析方法的接收、建立和确定；分析仪器的使用和维护；留样管理；工艺用水以及环境监测2022-12-1018四、组织机构、参与部门及相关职责四、组织机构、参与部门及相关职责 质控室职责 5.1 参与相关验证方案和验证报告的起草工作；5.2 负责验证方案中涉及到的检测方法的建立以及检测工作，并出具相关数据。5.3 负责检测方法的验证
13、以及检测仪器的验证工作；5.4 负责制订本部门的年度验证工作计划；2022-12-1019四、组织机构、参与部门及相关职责四、组织机构、参与部门及相关职责 生产部门的主要工作内容产品的大规模生产生产工艺的局部调整、摸索生产区域的使用和维护；设备的使用和维护清洁和消毒人员培训2022-12-1020四、组织机构、参与部门及相关职责四、组织机构、参与部门及相关职责 生产部的职责 1 负责起草清洁验证、工艺验证等的验证方案；2 负责收集有关验证资料并编写相关验证报告；3 人员培训 4 负责制订本部门的年度验证工作计划；2022-12-1021四、组织机构、参与部门及相关职责四、组织机构、参与部门及相
14、关职责 研发部门主要工作内容新产品的开发与设计；老产品的质量改进；工艺规程的编制；产品接收标准的建立；原料接收标准的建立；中间体的接收标准的建立；2022-12-1022四、组织机构、参与部门及相关职责四、组织机构、参与部门及相关职责 研发部门的职责 1 负责起草相应验证项目的验证方案，确定新产品所需验证工艺条件、接受标准、接受限度以及相关检测方法等；2 收集验证资料，编写相关验证报告；3 参与指导其他部门验证工作的实施；2022-12-1023四、组织机构、参与部门及相关职责四、组织机构、参与部门及相关职责 工程部主要工作内容 设备档案管道和设备图纸竣工图设备/工程规格标准流程图设备操作手册
15、等仪器仪表的计量校正公用系统的使用维护；人员培训2022-12-1024四、组织机构、参与部门及相关职责四、组织机构、参与部门及相关职责 工程部相应职责 1 负责公用工程系统、生产设备的验证工作，起草相应的验证方案；2 负责收集验证资料，编写相应的验证报告；3 根据验证结果确定设备操作以及维护保养方面的标准操作规程；4 负责根据验证结果培训相关操作人员；5 根据需要参与其他部门的验证工作。2022-12-1025四、组织机构、参与部门及相关职责四、组织机构、参与部门及相关职责 质管部主要工作内容法规的贯彻执行；质量体系的建立、维护和完善；异常情况的调查处理2022-12-1026四、组织机构、
16、参与部门及相关职责四、组织机构、参与部门及相关职责 质管部职责 1 负责公司验证工作的日常管理，参与公司各项验证项目的验证工作；2 参与起草验证方案；3 负责验证方案以及报告的初步审核；4 负责所有验证文件的管理工作，并负责保管。2022-12-1027五、验证文件内容五、验证文件内容 1、验证方案 验证方案一般包括这样的内容：1.1 概述：及对所要验证的对象进行简单概括和介绍；1.2 验证目的：阐述验证所要达到的结果；1.3 验证的范围：明确验证验证的种类和应用范围；1.4 验证内容：包括验证内容、验证方法、可接受标准、验证结果等，并编制验证记录；验证方案遵循“谁用谁起草”的原则。2022-
17、12-1028五、验证文件内容五、验证文件内容 2、验证报告 验证小组要对于每个验证结果进行汇总，作出涵盖了以下内容的验证实施结果报告。质管部确认汇报的内容达到了所规定的结果，得到验证小组组长的批准以及向质量总监汇报后，做成验证文档。2022-12-1029五、验证文件内容五、验证文件内容 验证报告构成 项目名称内容验证项目名称品种名称/设备名称等；实施的种类（IQ、OQ、清洗验证、工艺验证、引进新品种新方法、定期等）验证目的该验证项目的验证目的以及与其他验证的相关性验证时间（实际）年月日 年月日验证小组成员组员签字验证结果的汇总评价对所规定结果的判定所有偏差处理的建议、采取措施报告的汇总是否
18、合适的整体性评价、建议其他认为必要的事项仪表的校验记录等的原始数据和所期待结果不同时的措施实施情况记录（设备、工艺等的整改等）验证文件的文件号等2022-12-1030五、验证文件内容五、验证文件内容 特别说明：如果出现了与实现计划不同的操作或结果，得到了与规定不符合的结果，验证实施小组也要作出实施结果报告，并进行必要的汇报。然后，相关人员查找原因，采取必要的纠正措施。验证方案的执行出现偏差时，要说明正当的理由。由于验证工作推迟、验证项目的追加、再次验证等，要变更验证实施方案时，验证小组要尽快更新相关文件，重新明确各个部门的分工。2022-12-1031六、验证工作程序六、验证工作程序 公司验
19、证工作领导小组根据验证对象提出验证项目成立验证执行小组起草验证方案报公司验证小组组长组织实施方案的修订和补充报告的编制报公司验证小组组长审核批准实施和文件归档2022-12-1032七、需要验证的项目以及完成周期七、需要验证的项目以及完成周期 1、公用系统 验证名称项目完成周期 责任部门协助部门备注*IQ1个月OQ2个月*IQ1个月OQ2个月 纯化水系统验证IQ1个月OQ1个月2022-12-1033七、需要验证的项目以及完成周期七、需要验证的项目以及完成周期 2、工艺验证以及主要生产设备验证验证名称项目完成周期责任部门协助部门备注*OQ2月*OQ2月*OQ2月*IQ1月OQ2月混合均匀度验证
20、IQ1月OQ2月*OQ2月计算机IQ2周OQ2月2022-12-1034七、需要验证的项目以及完成周期七、需要验证的项目以及完成周期 3、清洁/消毒验证验证名称项目完成期限责任部门协助部门备注2月2月1月洁净区消毒验证2月2022-12-1035七、需要验证的项目以及完成周期七、需要验证的项目以及完成周期 4、检验仪器的验证：系统校准 验证名称项目完成周期 责任部门 协助部门备注IQ/OQ1月IQ/OQ1月IQ/OQ1月2022-12-1036七、需要验证的项目以及完成周期七、需要验证的项目以及完成周期 5、产品工艺验证 6、检验方法验证2022-12-1037八、验证注意事项验证注意事项 1、制定详细的验证计划，积极有效的开展工作。由于部分验证工作是在生产停止的情况下进行，所以要充分考虑与生产的衔接，严格执行验证计划进度。2、验证必须按照顺序进行，在前面的验证工作没有结束之前不得进行后续的验证工作，例如OQ必须在IQ进行之后再开展，验证所使用的仪器设备必须经过校验合格，保证没有问题后方可用于验证工作等。3、验证过程中应当采用科学的、最新的技术水平，验证的次数应充分。验证过程中的验证项目、检测方法、接受标准等要具有科学性，并且能够满足国内外相关部门所要求的最新的技术水平。2022-12-10382022-12-10392022-12-1040
