1、多粘菌素应用提纲多粘菌素抗菌谱和药敏测试多粘菌素B的PK和剂量推荐多粘菌素在MDR/XDRO感染的应用联合用药药问题吸入治疗问题 多粘菌素抗菌谱J Intensive Care(2015)3:3 Colistin and polymB interpretative breakpoints in(mg/mL)recommended by the CLSI and the EUCAST guidelines美欧均推荐肉汤稀释为标准方法，但折点有差异美欧均推荐肉汤稀释为标准方法，但折点有差异！CLSI不不主张培养基加入主张培养基加入Tween80Journal of Global Antimicro
2、bial Resistance 12(2018)124136Colistin and Polym B Susceptibility Testing for Carb-Resistant and mcr-Positive Enterobacteriaceae:Comparison of Sensititre,MicroScan,Vitek 2,and Etest with BMD（1）EA基本一致率：两种方法基本一致率：两种方法MIC 1稀释度稀释度n相符的比例相符的比例CA(按折点）分类一致率：两种方法敏感、中介和耐药相符的比例按折点）分类一致率：两种方法敏感、中介和耐药相符的比例VME重大误
3、差：耐药判为敏感；重大误差：耐药判为敏感；ME 主要误差：敏感判为耐药；主要误差：敏感判为耐药；mE次要误差：中介判为敏感或耐药次要误差：中介判为敏感或耐药可接受的误差范围：可接受的误差范围：CA和和EA 90%，VME1.5%1.5%，MEME3%3%，mE10%mE10%J Clin Microbiol.2017 55(9):2609-2616Colistin and Polym B Susceptibility Testing for Carb-Resistant and mcr-Positive Enterobacteriaceae:Comparison of Sensititre,M
4、icroScan,Vitek 2,and Etest with BMD（2）The use of a lower breakpoint of 1 mg/liter further improves detection of mcr-1 for all testing methods.However,further data on the correlation between MICs and clinical outcome are required to determine the most suitabl breakpoint to guide clinical managementJ
5、Clin Microbiol.2017 55(9):2609-2616檼无多粘菌素无多粘菌素生理盐生理盐水水敏感敏感耐药耐药杀菌试验杀菌试验Rapid Polymyxin NP Test:检测染色体编码和质粒检测染色体编码和质粒mcr-1介导耐药，敏感性介导耐药，敏感性99.3%，特异，特异性性95.4%；PolymE&B均适用；操作时间均适用；操作时间 2h.Emerg Infect Dis2016,22(6):1038提纲多粘菌素抗菌谱和药敏测试多粘菌素B的PK和剂量推荐多粘菌素在MDR/XDRO感染的应用联合用药药问题吸入治疗问题 多粘菌素B与多粘菌素E 体内过程与代谢 制剂与药代/药效
6、颜可.多黏菌素研究及治疗策略进展J.西部医学.2016,28(7):1034-1037.Elizabeth A.Neuner and Jason C.Gallagher.VIRULENCE.2016 Aug 9:1-13Soon-Ee Cheah,et al.Antimicob Agents chemother 2016,60(7):3921-3033Polym尿液浓度低于尿液浓度低于1%，不适合治疗泌尿系感染，不适合治疗泌尿系感染T有效有效 (鲍曼鲍曼,下同下同）3h 1h 浓度浓度*杀菌杀菌 4log10 48h 1hAntimicrob Agents Chemother 2017,61（
7、3）:e2319-16 CMS与与PBM治疗治疗患者患者AKI发生率发生率多粘菌素B&E剂量单位与换算多粘菌素B和多黏菌素E的表达习惯存在差异.并用mg及国际单位（IU）：北美、南美、澳大利亚 单用国际单 位（IU）：欧洲国家、印度等多黏菌素E:多黏菌素E基质（CBA，colistin base activity）30mg相当于多黏菌素E甲磺酸 盐（CMS）80mg，相当于多黏菌素E100万IU 注意：CBA与CMS剂量差别（80/30=2.7倍）CMS的推 荐剂量当CBA使 用，可造成剂量过大，导致严重不良 反应多黏菌素B：1mg/kg=1万u/kg雅乐说明书雅乐说明书成人静脉给药：成人静脉
8、给药：每天每天50万万100万万单位单位（50mg100mg），分分2次给次给药药。该剂量显然低了！参考MIC推荐剂量Sandri et al，CID 2013:57(15 August)表表.PMB6种不同给药方案在种不同给药方案在d1和和d4的蒙特卡罗模拟的蒙特卡罗模拟结论：静脉结论：静脉PMB剂量与患者总体重成比例。剂量选择不需要依据肾功能。剂量与患者总体重成比例。剂量选择不需要依据肾功能。：Clin Infect Dis 2013,57（5）:524-531Dosing and PKs of Polymyxin B in Patients with Renal Insufficienc
9、yThamlikitkul V,et al.Antimicrob Agents Chemother 61:e01337-16.https:/doi.org/10.1128/AAC.01337-16.结论：尽管研究显示血肌酐水平与结论：尽管研究显示血肌酐水平与PMB清除之清除之间相关性低，但美国间相关性低，但美国FAD批准的药品说明书仍批准的药品说明书仍推荐按肾功能调整剂量。本研究表明肾功能正推荐按肾功能调整剂量。本研究表明肾功能正常和减退患者接受标准剂量常和减退患者接受标准剂量PMB后后AUC24是相是相似的。如果此结果能在大样本前瞻性研究进一似的。如果此结果能在大样本前瞻性研究进一步证实。则
10、按肾功能调整步证实。则按肾功能调整PMB剂量的意见需要剂量的意见需要重新审视。重新审视。CRGNB-BSI患者多粘菌素B治疗：剂量与结局Nelson BC,etal.Antimicrobiol Agents Chemother2015,59（11）:7000-7006Jan 2006-Dec 2013纽约两大医学中心纽约两大医学中心338例碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌、铜例碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌应用多粘菌素绿假单胞菌和不动杆菌应用多粘菌素B治疗的回顾治疗的回顾性性队列研究性性队列研究结论：多粘菌素较高剂量的获益与结论：多粘菌素较高剂量的获益与AKI风险增加之间应当平衡风险
11、增加之间应当平衡结论：结论：PMB总剂量与总剂量与AKI的危险性高度相关，而不论患者体重。发生的危险性高度相关，而不论患者体重。发生AKI患患者者30d病死率趋于增加。剂量、病死率趋于增加。剂量、AKI和病死率的关系需要进一步研究。和病死率的关系需要进一步研究。J Antimicrob Chemother 2010,65:2231-2237负荷剂量：必要性与合理性？多粘菌素B 多粘菌素甲磺酸盐（CMS）负荷剂量9-MIU,提前达到有效浓度3MU q8h5MUq8-24h负荷剂量对于负荷剂量对于CMS更为必要、合理，更为必要、合理，PMB在危重患者特别是在危重患者特别是MIC1-2mg/l时时负
12、荷剂量负荷剂量也是也是有意义的，有意义的，但也有但也有研究认为每日总剂量相同时不同剂量方案不影响杀菌作用研究认为每日总剂量相同时不同剂量方案不影响杀菌作用。Sandri et al，CID 2013:57(15 August)Gregoire N,et al.Antimicrob Agents Chemother 2014,58（12）:7324-7330Cheah S-E C,et alAntimicrob Agents Chemotherapy60:3921-3933Nazer LH,etal Am J Health Syst Pharm,2017;74:e9-16.关于负荷剂量有关于负荷
13、剂量有7篇文献报道，均属危重症患者篇文献报道，均属危重症患者小样小样 本本观察性观察性 研究，所用产品和剂量不一研究，所用产品和剂量不一。CMS转化转化为为 活性活性药物才有治疗作用，药物才有治疗作用，没有负荷剂量达到没有负荷剂量达到血药浓度血药浓度 需要需要2-3d。2项研究评价了项研究评价了负荷剂量的临床有效性，其中负荷剂量的临床有效性，其中1项项临床临床 治愈率治愈率和和 细菌清除率分别为细菌清除率分别为82.1%和和73.9%；另；另1项项临临 床床有效率有效率77%。2项研究与标准剂量方案比较，其中项研究与标准剂量方案比较，其中1 项项治愈率分别为治愈率分别为63.0%与与41.3%
14、（P=0.04）;另另1未报未报。结论结论：资料：资料很有限。可用的证据提示在严重和威胁很有限。可用的证据提示在严重和威胁生生 命命的的MDR-GNB感染负荷剂量可能是需要的。感染负荷剂量可能是需要的。Vardakas KZ,Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agent 2016,48（5）:475-484给予负荷剂量后早期血药浓度变化幅度大；给予负荷剂量后早期血药浓度变化幅度大；观察性的研究资料不支持疗效的提高；观察性的研究资料不支持疗效的提高；有有3个个RCT正在进行，以评价负荷剂量对病死正在进行，以评价负荷剂量对病死 率的影响；率的影响；直接使用多粘菌素
15、（直接使用多粘菌素（B）取代）取代CMS对预测临对预测临 床结果更可靠；床结果更可靠；需要时高剂量和局部给药可以提高疗效。需要时高剂量和局部给药可以提高疗效。Falagas 权威评论权威评论！Population pharmacokinetics of polymyxin B in acutely ill adult patients To evaluate PB exposure 22 differences in various load and non-loading strategies according to total body weight(TBW)and 23 adjuste
16、d body weight(ABW).Patients treated with PB had plasma samples obtained for clinical Pts。This is the first study to suggest that a weight based loading and fixed maintenance(i.e.weight independent)dosing strategy for polymyxin B may achieve 35 comparable efficacy thresholds while lowering the probab
17、ility for toxic exposures for most 36 patients.Scheetz MH,et al,AAC Accepted Manuscript Posted Online 8 January 2018 Antimicrob.Agents Chemother.doi:10.1128/AAC.01475-17 提纲多粘菌素抗菌谱和药敏测试多粘菌素B的PK和剂量推荐多粘菌素在MDR/XDRO感染的应用联合用药药问题吸入治疗问题 多粘菌素B治疗多重耐药革兰阴性菌感染袁喆,等。西部医学2017,29（1）:4-12）Colistin versus polym.B for
18、the treatment of patients with MDR-Gram-negative infections:a systematic review and meta-analysisColistin and polymyxin B(PMB)have different PK profiles and minor differences in antimicrobial activities.The relative colistin dose was lower than the relative PMB dose in included studies.There was no
19、significant difference in mortality between colistin and PMB.RR=0.71,95%CI 0.451.13.Colistin was associated with more episodes of nephrotoxicity than PMB.RR=1.55,95%CI 1.361.78.Loss of renal function and end-stage renal disease were uncommon.Int J Antimicrob Agents.2017,49(2):233-238提纲多粘菌素抗菌谱和药敏测试多粘
20、菌素B的PK和剂量推荐多粘菌素在MDR/XDR肺部感染的应用联合用药药问题吸入治疗问题 Antimicrob Resist Infect Control,2015，4（1）：1,article no.2Bactericidal activity of all monotherapy and polym B comb.treatments in XDR A.baum Comparison of polym.B comb.treatments in different outcomes PB:polymyxin B,CP:carbapenem,R:Rifampin,Ampi/Sul:Ampicil
21、lin/Sulbactam,and T:Tigecycline.Scand J Infecti Dise 2014,46,(1)：18,提纲多粘菌素抗菌谱和药敏测试多粘菌素B的PK和剂量推荐多粘菌素在MDR/XDRO感染的应用联合用药药问题吸入治疗问题 Inhaled colistin monotherapy for RTIs in adults without:a systematic review and meta-analysis12项研究(373 例RTI s)，10 项为肺炎（VAP 8,VAT 2）,病原体主要为 MDRA.baum and Pse.aer。各研究中Colistin
22、日剂量和疗程不一。全因病死率为33.8%(95%CI 24.6%43.6%)，临床成功率为70.4%(58.5%81.1%)，GNB 清除率71.3%(57.6%83.2%。安全性：肾毒性发生率 12%to38%;23例需要RRT。两臂研究显示吸 入组与非吸入组 无差异。1项研究吸入组与IV组比较肾毒性显著为低 (13/73 17.8%vs.30/76 39.4%,P=0.004)；需要RRT(4/13 30.7%vs.12/30 40%,P=0.032)。2项研究 显示吸入高剂量(12 MIU and 15 MIU)肾毒性（17.8%，12%）与低剂量（4MIU）肾毒性（1038%）没有差
23、异。神经毒性少见，但有1例停药。7例（1.8%）发生支气管痉挛，1例 停药。结论：Colistin单药吸入治疗MDR-RTIs的一种模式值得进一步研究。Int J Antimicrob Agents2018,51（1）:1-9Intravenous plus inhaled versus intravenous colistin monotherapy for LRTIs：A systematic review and meta-analysis13项研究（11项回顾性，2项前瞻性；1115例）。总体质量低或很低。吸入和IV剂量各不相同。静脉+吸入给药与单一静脉给药两组病死率无差异 （RR0.
24、94,95%CI 0.81-1.08)，仅当与低剂量静脉 给药比较时显示静脉/吸入给药组病死率显著低于 单一静脉给药组(0.65,0.45-0.94)。结论：Colistin静脉+吸入没有降低MDRGNB感染 的病死率，除非静脉给药剂量不足。J Infection,e online 8 Feb2018,http:/doi.org/10.1016/j.jinf2018.02.002Intravenous plus inhaled versus intravenous colistin monotherapy for LRTIs：A systematic review and meta-analy
25、sis13项研究（回顾性11,前瞻性2;1115例），总体质 量低或很低。Colistin吸入和IV剂量各不相同。静脉+吸入给药与单一静脉给药两组病死率无差异 （RR0.94,95%CI 0.81-1.08)，仅当与低剂量静脉 给药比较时显示静脉/吸入给药组病死率显著低于 单一静脉给药组(0.65,0.45-0.94)。结论：Colistin静脉+吸入没有降低MDRGNB感染 病死率，除非静脉给药剂量不足。J Infection,e online 8 Feb2018,http:/doi.org/10.1016/j.jinf2018.02.002Intravenous combined with
26、 aerosolised polym.（IV-AS）vs intravenous polym.alone（IV）in the treatment of pneumonia caused by MDR pathogens:a systematic review and meta-analysis.9项研究共672例MGR-GNB-NP患者被纳入分析。IV-AS组VsIV组:总有效率 OR=1.81,95%CI 1.30-2.53;P=0.0005；细菌清除率 OR=1.66,95%CI 1.11-2.49;P=0.01；全因病死率 OR=0.69,95%CI 0.50-0.95;P=0.02；肾
27、毒性 OR=1.11,95%CI 0.69-1.80;P=0.67.(5,N=383)结论：多粘菌素IV-AS给药优于单一IV给药。应当 鼓 励临床选择该方案治疗MDR-GNB-NP.Int J Antimicrob Agents.2015 Dec;46(6):603-9.doi:多粘菌素呼吸道吸入治疗：E or B?吸入治疗大多应用E（CMS）可能与系统性应用所需剂量高，肾毒性大 ，呼吸道吸入作为辅助（补充）治疗，更为重要。实验研究表明CMS吸入后ELF药物浓度高于血药浓度，为吸入治疗提供 了理论支持。体外或动物模型研究提升PMB呼吸道局部使用增加EOS聚集、组织胺释 放。但实验设计没有用C
28、MS对照。临床上应用CMS吸入同样有支气管痉 挛。E和B导致支气管痉挛的发生率没有对照研究。有报道PMB引起肺泡上皮细胞（A549）损伤。尚无活体研究。临床个案 报道，怀疑CMS吸入导致ARDS。PMB吸入治疗临床应用有少数报道，质量很低，结果不一。最近实验动物模型研究表明PMB吸入ELF药物浓度显著高于血药浓度，且浓度与杀菌作用相关系数高（杀菌曲线）。Clin Med Research 2006，4（2）：138-146Antimicrob Agents Chemother 2017，20（6）：e02690-16Salvage treatment of pneumonia and init
29、ial treatment of tracheobronchitis caused by MDR-GNBwith inhaled polymyxin B19例患者：14例肺炎先前多粘菌素IV治疗失败，5例气管支 气管炎。平均年龄69岁，89%患者住在ICU。16例感染由铜 绿假单胞菌、肺炎克雷白菌、产碱黄杆菌和伯克霍尔德菌 属引起。14例肺炎先前静脉多粘菌素B治疗中位数20天（0-32）,吸 入治疗平均14天（4-25）。治愈10例（53%），改善8例（42%），失败1例。住院期间 9例死亡（全部为肺炎）；铜绿假单胞菌气管支气管炎单用 吸入治疗也是有效的。不良事件4例，没有中断吸入治疗。Dia
30、g Microb Infect Dis2007,58（2）：235-240Aerosolized PMB against Psud.aur in Mouse Lung ModelAntimicrob Agents Chemother 2017,61（8）：e00211-17aAA1231不同不同剂量时剂量时 FLF药物浓度药物浓度2杀菌曲线杀菌曲线 （AUCELF/MIC）3 杀菌曲线杀菌曲线（fAUCplasma/MIC）个人建议PMB国内使用剂量普遍偏低，需要足量应用。初次或负荷剂 量不需参考肾功能。高剂量（200mg/d）PMB在非常危重患者或MIC2mg/l时可 以考虑，需参考和监测肾功能。重症肺炎特别有生命威协的患者给药宜同时IV+AS；单 一AS 可以用于支气管扩张和VAT，未危及生命的肺炎特别是基础 肾功能有所减退系统用药有担忧者也可考虑。PMB经AS给药 无禁忌，需要积累经验，在有慢性气道疾病基础者，应当先 吸人 支气管舒张剂。重症特别有生命威协的患者或MIC偏高时推荐 联合用药。有效者疗程10d左右，视临床病情调整，重症和XDR感染患者 可适当延长。
