1、 作者:赵晶单位:空军军医大学第五章 糖代谢-2Metabolism of Carbohydrates第五节 糖原的合成与分解第六节 糖异生第七节 葡萄糖的其他代谢途径第八节 血糖及其调节重点难点熟悉了解掌握糖原合成与分解的主要步骤、关键酶和生理意义；糖异生的原料、重要中间产物、关键酶和生理意义糖原合成与分解关键酶的调节；糖异生与糖酵解的底物循环调节；乳酸循环的概念和生理意义；血糖调节激素及其作用机制糖原累积症的发病机制；糖醛酸途径、多元醇途径的概念和生理意义；血糖的来源和去路；糖代谢异常所致疾病糖原的合成与分解第五节Glycogenesis and Glycogenolysis糖原（glyc
2、ogen）的概念：种类和功能：动物体内的葡萄糖多聚体，是可迅速动用的能量储备 肌糖原：180 300g，主要为肌收缩供能 肝糖原：70 100g，维持血糖水平糖原的结构特点：糖原的代谢概况：多分支状，一个还原性末端和多个非还原性末端 主要以-1,4-糖苷键连接，分支处为-1,6-糖苷键 葡萄糖单元的增减发生于多个非还原端，效率高葡糖-6-磷酸葡糖-1-磷酸葡萄糖肝糖原肌糖原UDPG糖原合成糖原分解乳酸肝糖原分解肌糖原分解一、糖原合成（glycogenesis）肝、肌的细胞质中，耗能将葡萄糖连接形成分支状多聚体概念：（一）葡萄糖活化为尿苷二磷酸葡萄糖葡糖-6-磷酸葡糖-1-磷酸葡萄糖UDPG葡糖
3、/己糖激酶ATP磷酸葡萄糖变位酶UTPUDPG焦磷酸化酶“活性葡萄糖”UTP尿苷 PPPPPiUDPG焦磷酸化酶2Pi+能量葡糖-1-磷酸 尿苷二磷酸葡萄糖（uridine diphosphate glucose,UDPG）OHHOOHHOHHOHHOHCH2OHHP P PHHOOHHOHHOHHOHCH2OHHP P PP尿苷P PO（二）糖原合成的起始需要引物（三）UDPG中的葡萄糖基连接形成直链和支链UDP引物（引物（-1,4-糖苷键糖苷键）糖原糖原蛋白蛋白（自身糖基化酶）（自身糖基化酶）+糖原引物+UDPG糖原直链延伸糖原合酶（glycogen synthase）分支酶UDP支链形成
4、耗能：糖原分子每延长1个葡萄糖基，需消耗 2 个ATPUDPUDPUDP-1,4-糖苷键糖苷键-1,6-糖苷键糖苷键分支酶的作用 分支酶(branching enzyme)-1,6-糖苷键 -1,4-糖苷键二、糖原分解（glycogenolysis）糖原分子从非还原性末端进行磷酸解而被机体快速利用概念：（一）糖原磷酸化酶分解-1,4-糖苷键释出葡糖-1-磷酸糖原磷酸化酶（glycogen phosphorylase）糖原n+1糖原n+葡糖-1-磷酸 分解产物主要为葡糖-1-磷酸，少量为游离葡萄糖（二）脱支酶分解-1,6-糖苷键释出游离葡萄糖脱支酶 （debranching enzyme）转移酶
5、活性 -1,6糖苷酶活性 脱支酶具有两种酶活性（三）肝利用葡糖-6-磷酸生成葡萄糖而肌不能葡糖-1-磷酸葡糖-6-磷酸磷酸葡萄糖变位酶葡萄糖（肝）葡糖-6-磷酸酶丙酮酸乳酸（肌）肝糖原分解为葡萄糖，补充血糖 肌糖原分解为乳酸，为肌收缩供能糖原的合成与分解全过程UDPG焦磷酸化酶 G-1-P UTP UDPG PPi 糖原n+1 UDP G-6-P G 糖原合酶 磷酸葡萄糖变位酶 己糖(葡糖)激酶糖原n Pi 磷酸化酶葡糖-6-磷酸酶（肝）糖原n 三、糖原合成与分解的调节彼此相反（一）磷酸化修饰对两个关键酶进行反向调节1.磷酸化的糖原磷酸化酶是活性形式 磷酸化酶b激酶磷酸化酶b（活性低）磷酸化酶
6、b激酶-磷酸化酶a-（活性高）（活性高）（活性低）糖原合酶（活性高）糖原合酶-（活性低）2.去磷酸化的糖原合酶是活性形式多种激酶磷蛋白磷酸酶-1磷蛋白磷酸酶-1（二）激素反向调节糖原的合成与分解1.肝糖原分解主要受胰高血糖素调节；肌糖原分解主要受肾上腺素调节腺苷环化酶（无活性）腺苷环化酶（有活性）激素（胰高血糖素、肾上腺素等）+受体ATPcAMP PKA(无活性)磷酸化酶b激酶糖原合酶 糖原合酶-P PKA(有活性)磷酸化酶b磷酸化酶a-P磷酸化酶b激酶-PPi 磷蛋白磷酸酶-1PiPi 磷蛋白磷酸酶-1磷蛋白磷酸酶-1 磷蛋白磷酸酶抑制剂-P磷蛋白磷酸酶抑制剂PKA（有活性）2.肝糖原和肌糖
7、原的合成主要受胰岛素调节 激活磷蛋白磷酸酶-1，催化广泛的去磷酸反应 抑制糖原合酶激酶，避免糖原合酶磷酸化，维持活化l 使糖原合酶去磷酸而活化l 使糖原磷酸化酶b激酶、糖原磷酸化酶去磷酸而失活磷蛋白磷酸酶-1受负调节磷蛋白磷酸酶抑制剂-P磷蛋白磷酸酶抑制剂PKA（有活性）磷蛋白磷酸酶-1（三）肝糖原和肌糖原分解受不同的别构剂调节1.肝糖原和肌糖原的合成受相同的别构剂调节葡糖-6-磷酸别构激活糖原合酶合成肝糖原和肌糖原2.肝糖原和肌糖原的分解受不同的别构剂调节 肝糖原磷酸化酶主要受葡萄糖的别构抑制 肌糖原分解主要受能量和Ca2+的别构调节l 能量调节磷酸化酶：受AMP激活；受ATP和葡糖-6-磷
8、酸抑制l 肌收缩Ca2+升高，别构激活磷酸化酶b激酶四糖原累积症(glycogen storage diseases)遗传性代谢病，先天性酶缺陷导致某些组织堆积糖原型别缺 陷 的 酶受害器官糖 原 结 构葡糖-6-磷酸酶肝、肾正常溶酶体-1,4-和-1,6-葡糖苷酶所有组织正常脱支酶肝、肌分支多，外周糖链短分支酶肝、脾分支少，外周糖链特别长肌磷酸化酶肌正常肝磷酸化酶肝正常肌磷酸果糖激酶肌正常肝磷酸化酶激酶肝正常糖原累积症分型糖异生第六节Gluconeogenesis糖异生的概念：在肝、肾细胞的胞质及线粒体，由非糖化合物（乳酸、甘油、生糖氨基酸等）转变为葡萄糖或糖原的过程一、糖异生不完全是糖酵解
9、的逆反应 糖酵解的3个关键酶反应不可逆，糖异生需由另外的酶催化 糖异生与糖酵解的大多数反应可逆（一）丙酮酸经丙酮酸羧化支路生成磷酸烯醇式丙酮酸1.丙酮酸羧化支路包括两步反应丙酮酸草酰乙酸磷酸烯醇式丙酮酸ATPADP+PiCO2 GTPGDPCO2 丙酮酸羧化酶(pyruvate carboxylase)，辅因子为生物素（反应在线粒体）磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（反应在线粒体、胞液）2.将草酰乙酸运出线粒体有两种方式丙酮酸丙酮酸草酰乙酸 丙酮酸羧化酶ATP+CO2ADP+Pi苹果酸NADH+H+NAD+天冬氨酸谷氨酸 -酮戊二酸 天冬氨酸苹果酸草酰乙酸 磷酸烯醇式丙酮酸磷酸烯醇型丙酮酸羧激酶GTP
10、GDP+CO2 线粒体胞液苹果酸转运：有NADH运出天冬氨酸转运：无NADH运出NADH+H+NAD+糖异生所需 NADH+H+的来源氨基酸糖异生脂肪酸-氧化或柠檬酸循环线粒体内产生NADH+H+经苹果酸转运草酰乙酸将NADH+H+带至胞质乳酸糖异生乳酸丙酮酸胞质NADH+H+NAD+1,3-二磷酸甘油酸3-磷酸甘油醛NADH+H+NAD+糖异生需NADH的反应胞质（二）果糖-1,6-二磷酸水解为果糖-6-磷酸（三）葡糖-6-磷酸水解为葡萄糖果糖-1,6-二磷酸果糖-6-磷酸Pi果糖二磷酸酶-1葡萄糖Pi葡糖-6-磷酸酶葡糖-6-磷酸葡萄糖葡萄糖 丙酮酸丙酮酸 果糖果糖-1,6-二磷酸二磷酸
11、3-磷酸甘油醛磷酸甘油醛 磷酸二羟丙酮磷酸二羟丙酮 磷酸烯醇式丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸 乳酸乳酸 甘油甘油 生糖氨基酸生糖氨基酸 草酰乙酸草酰乙酸 NADH 糖异生原料的入口一览图NADH 二、糖异生和糖酵解主要调节两个底物循环 底物循环（substrate cycle）：由不同的酶催化底物和产物的互变反应 A B 酶酶-1 酶酶-2 两酶活性不等：代谢向活性强的一方推进 两酶活性相等：不能向任一方向推进 （一）第一个底物循环调节果糖-6-磷酸与果糖-1,6-二磷酸的互变果糖-6-磷酸果糖-1,6-二磷酸ATPADP磷酸果糖激酶-1Pi果糖二磷酸酶-1果糖-2,6-二磷酸（主要调节信号）AMP（
12、二）第二个底物循环调节磷酸烯醇式丙酮酸与丙酮酸的互变磷酸烯醇式丙酮酸丙酮酸ATPADP丙酮酸激酶果糖-1,6-二磷酸丙氨酸乙 酰 CoA草酰乙酸丙酮酸羧化酶丙酮酸脱氢酶复合体胰高血糖素磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶胰岛素胰高血糖素（三）两个底物循环的调节相互联系和协调 通过中间代谢物协调两个底物循环 通过激素协调两个底物循环果糖-1,6-二磷酸第一个底物循环的磷酸果糖激酶-1第二个底物循环的丙酮酸激酶抑制第二个底物循环中丙酮酸激酶胰高血糖素减少第一个底物循环中果糖-2,6-二磷酸的生成三、糖异生的主要生理意义是维持血糖恒定（一）维持血糖恒定是肝糖异生最重要的生理作用肝内糖异生的主要原料为乳酸、生糖氨基
13、酸和甘油运动时，乳酸来自肌糖原分解饥饿时，氨基酸和甘油来自蛋白质和脂肪分解（二）糖异生是补充或恢复肝糖原储备的重要途径（三）肾糖异生增强有利于维持酸碱平衡三碳途径：进食后，大部分葡萄糖先在肝外细胞中分解为乳酸或丙酮酸等三碳化合物，再进入肝细胞异生为糖原 长期饥饿时，体液pH降低，促进肾小管中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成，导致-酮戊二酸因异生成糖而减少，从而促进谷氨酰胺两次脱氨，调节pH四、乳酸循环（Cori cycle）糖异生活跃有葡糖-6-磷酸酶肝肌葡萄糖葡萄糖葡萄糖糖酵解 丙酮酸乳酸NADH NAD+乳酸乳酸NAD+NADH丙酮酸糖异生 血液糖异生低下无葡糖-6磷酸酶 乳酸再利用 防止酸中
14、毒 葡萄糖的其他代谢途径第七节Other Metabolic Pathways of Glucose一、糖醛酸途径（glucuronate pathway）生成葡糖醛酸葡糖-6-磷酸葡糖-1-磷酸UDPGUDPGA1-磷酸葡糖醛酸葡糖醛酸L-古洛糖酸L-木酮糖木糖醇D-木酮糖木酮糖-5-磷酸磷酸戊糖途径活化的葡糖醛酸组成蛋白聚糖的糖胺聚糖参与生物转化的结合反应葡糖醛酸的功能二、多元醇途径（polyol pathway）生成少量多元醇葡萄糖代谢可生成一些多元醇，如木糖醇（xylitol）、山梨醇（sorbitol）此途径局限于某些组织，在葡萄糖代谢中所占比例极小多元醇本身无毒，不易通过细胞膜对肝
15、、脑、肾上腺、眼等具有重要的生理病理意义血糖及其调节第八节Blood Glucose and its Regulation血糖（blood sugar，blood glucose）的概念：指血中的葡萄糖 正常血糖浓度始终稳定在 3.96.0 mmol/L 肝是调节血糖的主要器官（肝糖原、糖异生）保证重要组织器官的供能（如脑、红细胞）一、血糖水平保持恒定是血糖来源和去路相对平衡的结果食物糖 消化吸收 肝糖原 分解 非糖物质 糖异生 氧化分解 CO2+H2O 糖原合成 肝（肌）糖原 磷酸戊糖途径等 其他糖 脂类、氨基酸合成 脂肪、氨基酸 血糖二、血糖稳态主要受激素调节l 降低血糖：胰岛素（insu
16、lin）等 l 升高血糖：胰高血糖素（glucagon）、糖皮质激素、肾上腺素等调节血糖的主要激素 激素调节的整合作用 l 糖、脂肪、氨基酸代谢相协调l 肝、肌、脂肪组织等各组织代谢相协调（一）胰岛素是降低血糖的主要激素l血糖升高时分泌增多l促进肌、脂肪组织等通过GLUT4摄取葡萄糖l激活磷酸二酯酶而降低cAMP水平，使糖原合酶活化、磷酸化酶抑制l激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶，使丙酮酸脱氢酶活化l抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成，同时因肌蛋白质合成加速而使糖异生原料减少，抑制肝内糖异生l糖分解产生乙酰CoA和NADPH增多，促进合成脂肪酸l促进糖原、脂肪、蛋白质合成特点：机制：（二）体内有多种升高血
17、糖的激素1.胰高血糖素是升高血糖的主要激素l血糖降低或血中氨基酸升高时，分泌增多l抑制糖原合酶而激活磷酸化酶，加速肝糖原分解l抑制磷酸果糖激酶-2、激活果糖二磷酸酶-2，减少果糖-2,6-二磷酸的合成，抑制糖酵解、促进糖异生l抑制肝内丙酮酸激酶，抑制糖酵解，同时促进磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成，促进糖异生l激活脂肪组织内激素敏感性脂肪酶，促进脂肪分解供能l促进肝糖原分解和糖异生，促进脂类供能特点：机制：两种激素的分泌彼此相反体内胰岛素和胰高血糖素的动态关系l 使胰岛素分泌的信号（如血糖升高）可抑制胰高血糖素分泌l 使胰岛素分泌减少的信号可促进胰高血糖素分泌 两种激素的作用相互拮抗l 调节三大营
18、养物代谢最主要的两种激素l 糖、脂肪、氨基酸代谢的变化主要取决于二者的比例2.糖皮质激素可升高血糖3.肾上腺素是强有力的升高血糖的激素促进肌蛋白质分解，分解产生的氨基酸转移到肝进行糖异生抑制丙酮酸的氧化脱羧，减少体内葡萄糖的分解利用协同增强其他激素促进脂肪动员的效应，促进利用脂肪酸供能经肝和肌内依赖cAMP的磷酸化级联激活磷酸化酶，加速糖原分解主要在应激状态下发挥调节作用 三、糖代谢障碍导致血糖水平异常糖耐量试验（glucose tolerance test）结果分析：正常：血糖在0.51h达到高峰，一般不出现糖尿；此后逐渐降低，约2h降至7.8mmol/L以下，约3h回落至接近空腹血糖水平。
19、糖尿病：空腹血糖高于正常值；服糖后血糖急剧升高，出现糖尿；此后缓慢降低，约2h后仍可高于11.1mmol/L。方法：先测量空腹静脉血糖，饮用75g无水葡萄糖后，分别于 30min、1h、2h测量静脉血糖值，绘制曲线（一）低血糖（hypoglycemia）指血糖浓度低于 2.8 mmol/L血糖过低影响脑功能，出现头晕、心悸等，严重时昏迷原因：胰性；肝性；内分泌异常；肿瘤；饥饿或不能进食等（二）高血糖（hyperglycemia）指空腹血糖高于 7 mmol/L遗传性胰岛素受体缺陷，导致高血糖肾对糖重吸收障碍引起高血糖，但血糖及糖耐量曲线均正常情绪激动时肾上腺素分泌增加，使肝糖原大量分解静脉滴注
20、葡萄糖速度过快，使血糖迅速升高（三）糖尿病是最常见的糖代谢紊乱疾病特征是持续性高血糖和糖尿部分或完全胰岛素缺失（1型）、胰岛素抵抗（2型）多种并发症，与血糖升高程度、病史长短相关四、高糖刺激产生损伤细胞的生物学效应不依赖酶的糖化作用（hemoglobin glycation）：高糖刺激使细胞生成晚期糖化终产物（advanced glycation end products，AGEs），与体内多种蛋白发生广泛交联，对肾、视网膜、心血管等造成损伤AGEs引起氧化应激：AGEs被其受体识别，激活多条信号通路，产生活性氧而诱发氧化应激，氧化细胞内多种酶类、脂质等而使之失活氧化应激促进AGEs的形成及交
21、联，二者共同参与糖尿病并发症的发生发展 糖原主要储存于肝和肌，肝糖原补充血糖，肌糖原为肌收缩供能 糖原的合成与分解主要受到糖原合酶和糖原磷酸化酶的磷酸化修饰反向调节 糖异生指非糖物质在肝和肾转变为葡萄糖或糖原，调节血糖或补充肝糖原 糖异生和糖酵解的调节主要针对两个底物循环，果糖-2,6-二磷酸是主要调节信号 乳酸循环指肌内糖无氧氧化和肝内糖异生偶联发生，对乳酸再利用以避免酸中毒 正常人血糖相对恒定，其来源和去路的动态平衡主要受激素调节 胰岛素降低血糖；胰高血糖素、糖皮质激素、肾上腺素可升高血糖 糖代谢紊乱导致高血糖或低血糖，糖尿病最为常见葡萄糖代谢葡萄糖代谢共同起始：共同起始：糖酵解糖酵解（胞
22、质中生成丙酮酸）（胞质中生成丙酮酸）产能少：产能少：无氧氧化无氧氧化（胞质中生成乳酸），关键酶同糖酵解（胞质中生成乳酸），关键酶同糖酵解产能多：产能多：有氧氧化有氧氧化（胞质、线粒体生成（胞质、线粒体生成CO2和和H2O）不产能：不产能：磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径（胞质生成（胞质生成NADPH和磷酸核糖）和磷酸核糖）分解分解糖异生糖异生糖原合成：糖原合成：UDPG、引物、糖原合酶、引物、糖原合酶糖原分解：直接生成葡糖糖原分解：直接生成葡糖-1-磷酸、糖原磷酸化酶磷酸、糖原磷酸化酶肝糖原肝糖原补充血糖（有葡糖补充血糖（有葡糖-6-磷酸酶）磷酸酶）肌肌糖原糖原为肌收缩供能（乳酸、乳酸循环）为肌收缩供
23、能（乳酸、乳酸循环）储存调节：主要受磷酸化修饰的反向调节储存调节：主要受磷酸化修饰的反向调节磷酸化的磷酸化酶、去磷酸化的糖原合酶是活性型磷酸化的磷酸化酶、去磷酸化的糖原合酶是活性型葡糖葡糖-6-磷酸磷酸枢纽枢纽场所：肝、肾的线粒体和胞质场所：肝、肾的线粒体和胞质原料：乳酸、生糖氨基酸、甘油等原料：乳酸、生糖氨基酸、甘油等关键酶：丙酮酸羧化酶（线粒体）、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、关键酶：丙酮酸羧化酶（线粒体）、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、果糖二磷酸酶果糖二磷酸酶-1、葡糖、葡糖-6-磷酸酶磷酸酶储存储存调节：调节：2个底物循环，果糖个底物循环，果糖-2,6-二磷酸是主要调节信号二磷酸是主要调节信号葡糖葡糖-6-磷酸脱氢酶，受磷酸脱氢酶，受NADPH供需调节供需调节己糖己糖/葡糖激酶、磷酸果糖激酶葡糖激酶、磷酸果糖激酶-1、丙酮酸激酶、丙酮酸激酶除糖酵解关键酶外，还有丙酮酸脱氢酶复合体、柠檬酸除糖酵解关键酶外，还有丙酮酸脱氢酶复合体、柠檬酸合酶、异柠檬酸脱氢酶、合酶、异柠檬酸脱氢酶、-酮戊二酸脱氢酶复合体酮戊二酸脱氢酶复合体激素调节激素调节血糖恒定血糖恒定紊乱：紊乱：低血糖低血糖高血糖高血糖糖尿病糖尿病酶缺陷：酶缺陷：乳糖不耐受乳糖不耐受果糖不耐受果糖不耐受蚕豆病蚕豆病糖原累积症糖原累积症本章知识点框架
