1、纯红细胞再障与促红素的应用纯红细胞再障与促红素的应用纯红细胞再障与促红素的应用(Pure red cell aplasia,PRCA)v纯红细胞再障概述，临床表现及诊断纯红细胞再障概述，临床表现及诊断v纯红细胞再障的系列报道纯红细胞再障的系列报道v促红素品名及区别促红素品名及区别v纯红细胞再障发生机制及影响因素纯红细胞再障发生机制及影响因素v纯红细胞再障的处理纯红细胞再障的处理纯红细胞再障概述纯红细胞再障概述v在在70年前就有报道年前就有报道v一种少见病，与多种疾病有关。但还没有发病率的确一种少见病，与多种疾病有关。但还没有发病率的确切数据切数据v一种血液病，有以下几方面的特征一种血液病，有以
2、下几方面的特征正细胞正色素性贫血正细胞正色素性贫血网织红细胞减少网织红细胞减少具有原幼红细胞几乎消失而其他两系正常的骨髓像具有原幼红细胞几乎消失而其他两系正常的骨髓像Casadevall et al N Engl J Med 2019;346:469-475纯红细胞再障概述纯红细胞再障概述v近年来近年来(2019)出现了应用促红素的慢性肾衰病出现了应用促红素的慢性肾衰病人中发生纯红细胞再障人中发生纯红细胞再障(PRCA)的报道的报道大多与应用促红素大多与应用促红素(Eprex)有关有关v病因是在体内产生了抗红细胞生成素中和抗体病因是在体内产生了抗红细胞生成素中和抗体Casadevall et
3、al N Engl J Med 2019;346:469-475Gershon et al N Engl J Med 2019;346:1584-1585Casadevall and Mayeux N Engl J Med 2019;346:1585(correction N Engl J Med 2019;347:458)纯红细胞再障临床表现纯红细胞再障临床表现促红素治疗相关性促红素治疗相关性PRCA 促红素治疗效果下降，血红蛋白水平下降促红素治疗效果下降，血红蛋白水平下降 病人发生严重贫血，需依赖于输血病人发生严重贫血，需依赖于输血纯红细胞再障诊断标准纯红细胞再障诊断标准v只有通过行骨髓涂
4、片和血细胞计数才能明确诊断只有通过行骨髓涂片和血细胞计数才能明确诊断v需符合以下特征性表现：需符合以下特征性表现：正细胞正色素性贫血正细胞正色素性贫血网织红细胞计数网织红细胞计数 10,000/mm3骨髓象中的原幼红细胞几乎消失骨髓象中的原幼红细胞几乎消失(5%)原幼红细胞在早期即发生成熟障碍原幼红细胞在早期即发生成熟障碍v能检测出特异性的抗促红细胞生成素抗体能检测出特异性的抗促红细胞生成素抗体Casadevall et al N Engl J Med 2019;346:469-475Casadevall and Mayeux N Eng l J Med 2019;346:1585(corre
5、ction N Engl J Med 2019;347:458)纯红细胞再障的系列报道纯红细胞再障的系列报道2019年年11月月 考虑到考虑到40例有关应用例有关应用Eprex后出现后出现PRCA的的 病例报告后，欧盟要求把对病例报告后，欧盟要求把对Eprex的警告加入的警告加入SmPC2019年年2月月 Casadevall等在等在NEJM的文章中描述了的文章中描述了13个个PRCA病人的病人的 抗促红素中和抗体抗促红素中和抗体2019年年5月月 FDA NEJM信函中报道了从信函中报道了从2019年年7月到月到2019年年12月期月期 间的间的82个病例个病例 -其中其中4例发生在美国国内
6、，为应用促红素例发生在美国国内，为应用促红素(Eprex)之后之后 -另外另外78例发生在欧洲，为应用促红素例发生在欧洲，为应用促红素（Eprex）之后之后Casadevall et al N Engl J Med 2019;346:469-475Gershon et al N Engl J Med 2019;346:1584-1585纯红细胞再障的系列报道纯红细胞再障的系列报道2019年年5月月 FDA在在NEJM上的信中指出：促红素的用药剂量与纯红上的信中指出：促红素的用药剂量与纯红 细胞再障的发生无关细胞再障的发生无关2019年年5月月 Casadevall和和Mayeux在在NEJM上
7、报道了从欧洲，澳大利上报道了从欧洲，澳大利 亚，加拿大的亚，加拿大的39例病人血清中检测出抗促红素中和抗体例病人血清中检测出抗促红素中和抗体 -38例应用了促红素例应用了促红素(Eprex)-只有只有1例应用促红素例应用促红素(罗可曼罗可曼)Casadevall et al N Engl J Med 2019;346:469-475Casadevall and Mayeux N Eng l J Med 2019;346:1585(correction N Engl J Med 2019;347:458)02年年5月月31日日 在应用在应用Eprex后共有后共有141例可疑例可疑PRCA病病 例
8、，例，114例确诊病例例确诊病例 -与通过静脉或皮下给药应用与通过静脉或皮下给药应用Eprex有关有关 -通过皮下给药途径的发病率高通过皮下给药途径的发病率高纯红细胞再障的系列报道纯红细胞再障的系列报道Johnson&Johnson 2019促红素促红素相关性相关性PRCA的病例报告的病例报告02040608010012019971998199920002001至至02年年5.31累积病例数：累积病例数：MedWatch病例数病例数Eprex-相关性相关性Epogen-相关性相关性Johnson&JohnsonGershon et al N Engl J Med 2019;346:1584-1
9、585Johnson&Johnson 2019在此期间内美国以外未被报道的有在此期间内美国以外未被报道的有9例例促红素品名及区别促红素品名及区别v促红素促红素 Eprex 安进公司，美国销售安进公司，美国销售 Procrit 强生公司，美国销售强生公司，美国销售(肿瘤肿瘤)Eprex 强生公司，美国以外强生公司，美国以外 ESPO 日本麒麟日本麒麟 日本、中国日本、中国v促红素促红素 罗可曼罗可曼(Recormon)罗氏公司，东南亚罗氏公司，东南亚 (neocormon)欧洲欧洲罗可曼罗可曼和和Eprex-显著差异显著差异v活性成分活性成分结构结构药物动力学和药效学特性药物动力学和药效学特性生
10、物学特性生物学特性v配方配方v贮藏和使用的特殊注意事项贮藏和使用的特殊注意事项活性成分的区别活性成分的区别v结构结构促红素促红素和促红素和促红素主要是碳水化合物的结构主要是碳水化合物的结构和异构体构成的差别和异构体构成的差别促红素促红素有有6 7个异构体，促红素个异构体，促红素有有5个异个异构体构体促红素促红素碱性异构体的比例比促红素碱性异构体的比例比促红素多多Storring et al Br J Haematol 2019;100:79-89用用IEF比较异构体的构成比较异构体的构成Storring et al Br J Haematol 2019;100:79-89活性成分的差别活性成分
11、的差别v皮下给药后的药物动力学和药效学特性皮下给药后的药物动力学和药效学特性促红素促红素的半衰期更长的半衰期更长促红素促红素的血清浓度明显高于促红素的血清浓度明显高于促红素促红素促红素的网织红细胞反应明显高于促红素的网织红细胞反应明显高于促红素v生物学特性生物学特性促红素促红素有更高的生物学活性有更高的生物学活性Storring et al Br J Haematol 2019;110:79-89Halstenson et al Clin Pharmacol Ther 1991;50:702-712小结：活性成分的差别小结：活性成分的差别v促红素促红素有不同的生物学、药物动力学有不同的生物学、
12、药物动力学和药效学特性和药效学特性v促红素促红素比促红素比促红素半衰期长，血清浓半衰期长，血清浓度和网职红细胞反应显著高于促红素度和网职红细胞反应显著高于促红素纯红细胞再障发生机制纯红细胞再障发生机制多种因素多种因素(配方、储存配方、储存)促红素集聚或三维机构改变促红素集聚或三维机构改变 促红素抗原性改变促红素抗原性改变 刺激机体产生产生抗促红素抗体刺激机体产生产生抗促红素抗体 抗体与促红素结合，促红素耗减抗体与促红素结合，促红素耗减 纯红细胞再障纯红细胞再障影响纯红细胞再障的因素影响纯红细胞再障的因素v配方的影响配方的影响v皮下注射的作用皮下注射的作用v贮藏条件的影响贮藏条件的影响配方的影响
13、配方的影响v蛋白质具有三维结构，如果剂型没有充分稳定蛋白质具有三维结构，如果剂型没有充分稳定化，就容易使之在溶液中具有不稳定性化，就容易使之在溶液中具有不稳定性v不稳定性导致三维构象的改变，从而发生蛋白不稳定性导致三维构象的改变，从而发生蛋白质的集聚或者断裂质的集聚或者断裂可能改变蛋白质的免疫原性和效能可能改变蛋白质的免疫原性和效能配方的影响配方的影响v促红素是一种强有力的激素，给药浓度非常低促红素是一种强有力的激素，给药浓度非常低v如果没有成分稳定化，可能发生集聚或变性如果没有成分稳定化，可能发生集聚或变性免疫原性增强，而生物活性降低免疫原性增强，而生物活性降低v一种合适的药剂配方要求便于安
14、全运输和操作，同时一种合适的药剂配方要求便于安全运输和操作，同时没有发生集聚和变性的危险没有发生集聚和变性的危险这在自我给药的情况下尤为重要这在自我给药的情况下尤为重要配方成分上的差别配方成分上的差别v罗可曼罗可曼和和Eprex在药剂稳定化步骤中所用的试剂种数不同在药剂稳定化步骤中所用的试剂种数不同罗可曼罗可曼所用试剂大于所用试剂大于5种种Eprex只用只用2种种v罗可曼罗可曼和和Eprex所用稳定剂种类不同所用稳定剂种类不同vEprex的配方在的配方在2019年后发生了改变：吐温年后发生了改变：吐温80和甘暗算替代了人和甘暗算替代了人血清白蛋白血清白蛋白(HSA)v罗可曼罗可曼从来不含人血清
15、白蛋白，自从十余年前投产以来，配方从来不含人血清白蛋白，自从十余年前投产以来，配方中所用的稳定剂一直保持不变，而生产厂址也没有迁移过中所用的稳定剂一直保持不变，而生产厂址也没有迁移过配方的影响配方的影响促红素生产中使用的主要药剂稳定剂促红素生产中使用的主要药剂稳定剂 促红素促红素*促红素促红素*罗可曼罗可曼 (美国美国)(欧洲欧洲)(促红素促红素)人血清白蛋白人血清白蛋白 明胶明胶80 明胶明胶20 甘氨酸甘氨酸 甘氨酸甘氨酸 其他其他5种氨基酸的复合物种氨基酸的复合物 氯化钙氯化钙 尿素尿素*Epogen，Procrit，Eprex prior to 2019；*Eprex after 20
16、19 配方的影响配方的影响小结：配方的重要性小结：配方的重要性v促红素的配方中必须含有效的稳定剂促红素的配方中必须含有效的稳定剂以防集聚和变性以及继发免疫原性增强和生物活性以防集聚和变性以及继发免疫原性增强和生物活性降低降低以便安全运输和处理以便安全运输和处理v十余年来，十余年来，罗可曼罗可曼所含的剂型稳定剂没有任何改变所含的剂型稳定剂没有任何改变vEprex所含的剂型稳定剂在所含的剂型稳定剂在2019年后作过调整年后作过调整v剂型稳定剂的区别似乎决定了它们总体上不同的稳定剂型稳定剂的区别似乎决定了它们总体上不同的稳定性，而这在性，而这在罗可曼罗可曼和和Eprex所推荐的贮存和处理原则所推荐的
17、贮存和处理原则中得到了体现中得到了体现配方的影响配方的影响皮下给药的作用皮下给药的作用v基因重组技术生产的人类蛋白，如促红素，通基因重组技术生产的人类蛋白，如促红素，通常对人体没有免疫原性常对人体没有免疫原性皮下给药的作用皮下给药的作用v如果人类蛋白的结构发生改变如果人类蛋白的结构发生改变(如变性或集聚如变性或集聚)，从而被，从而被机体认作异体蛋白，那么它就会产生免疫原性机体认作异体蛋白，那么它就会产生免疫原性v当一种结构改变的蛋白采用皮下注射的方式进入人体当一种结构改变的蛋白采用皮下注射的方式进入人体时，这种产生免疫原性的过程更容易被触发时，这种产生免疫原性的过程更容易被触发所观察到的病例的
18、纯红细胞再障模式所观察到的病例的纯红细胞再障模式是否由促红素的皮下给药诱发？是否由促红素的皮下给药诱发？v两项独立的观察评论的结果提示，有其两项独立的观察评论的结果提示，有其他因素能更好的解释最近纯红细胞再障他因素能更好的解释最近纯红细胞再障病例的急剧上升病例的急剧上升加拿大肾脏病协会委员会的观点加拿大肾脏病协会委员会的观点v虽然报道的绝大多数虽然报道的绝大多数PRCA病例牵涉到促红素的皮下病例牵涉到促红素的皮下注射，但是相当系列的证据并不支持把给药途径本身注射，但是相当系列的证据并不支持把给药途径本身作为主要因素：给药途径可能增强免疫原性，但并不作为主要因素：给药途径可能增强免疫原性，但并不
19、会产生免疫原性会产生免疫原性 1.2019年以前，也就是年以前，也就是Eprex主要采用皮下给药途径主要采用皮下给药途径 的时候，这种病例相当少见的时候，这种病例相当少见 2.在使用其他促红细胞生成物质的人群中很少有在使用其他促红细胞生成物质的人群中很少有 PRCA 病例的报道，而这些药物同样广泛的采用皮病例的报道，而这些药物同样广泛的采用皮 下注射途径下注射途径Levin et al.Canadian Society of Nephrology letter;15 August 2019促使促使Eprex产生免疫原性的潜在因素产生免疫原性的潜在因素vPRCA病例与不含人血清白蛋白的预注式注射
20、病例与不含人血清白蛋白的预注式注射器的引入存在时间上的相关性器的引入存在时间上的相关性v预注式注射器中含有的硅油小滴在一定条件下预注式注射器中含有的硅油小滴在一定条件下可能促进蛋白的集聚，从而诱导抗促红素抗体可能促进蛋白的集聚，从而诱导抗促红素抗体的产生的产生v药品分发环节中操作不当以及缺乏温度控制药品分发环节中操作不当以及缺乏温度控制Levin et al.Canadian Society of Nephrology letter;15 August 2019Health Sciences Authority,Singapore,Drug Safety Information No.5;27
21、 August 2019 小结：皮下给药的作用小结：皮下给药的作用v安全给予一种蛋白质的关键在于这种蛋白在溶液中的稳定性安全给予一种蛋白质的关键在于这种蛋白在溶液中的稳定性v日益风行的皮下给药途径不可能促发日益风行的皮下给药途径不可能促发PRCA病例数的上升病例数的上升给药途径不会赋予免疫原性给药途径不会赋予免疫原性2019年以前或是使用其他皮下注射的促红细胞生成的药物，年以前或是使用其他皮下注射的促红细胞生成的药物，都鲜有患者发生纯红细胞再障都鲜有患者发生纯红细胞再障v因此更大的可能是，九十年代末因此更大的可能是，九十年代末Eprex配方的改变导致了它相对配方的改变导致了它相对的不稳定性，而
22、皮下给药则加剧了这种不稳定性的不稳定性，而皮下给药则加剧了这种不稳定性贮藏的影响贮藏的影响vEprex 贮存于贮存于2 8，不宜冷冻与振荡，避光保存，不宜冷冻与振荡，避光保存柜藏期限柜藏期限18(注射器中注射器中)或或24个月个月(玻璃瓶中玻璃瓶中)v罗可曼罗可曼 贮存于贮存于2 8 可离开冰箱达可离开冰箱达3(注射器中注射器中)或或5天天(玻璃瓶和暗盒中玻璃瓶和暗盒中)柜藏期限柜藏期限24(注射器和暗盒中注射器和暗盒中)或或36个月个月(玻璃瓶中玻璃瓶中)Eprex and NeoRecomon SmPCs导致导致Eprex免疫原性的潜在因素免疫原性的潜在因素vPRCA的发生和无的发生和无H
23、AS的的Eprex注射剂应用之注射剂应用之间的暂时关系间的暂时关系v注射器中的硅油滴在特定条件下可能导致促红注射器中的硅油滴在特定条件下可能导致促红素的聚集，从而导致抗促红素抗体的形成素的聚集，从而导致抗促红素抗体的形成v在在Eprex分发过程中缺乏温度控制以及不合理分发过程中缺乏温度控制以及不合理的使用的使用Levin et al.Canadian Society of Nephrology letter;15 August 2019Health Sciences Authority,Singapore,Drug Safety Information No.5;27 August 2019皮
24、下给药的优势皮下给药的优势v比静脉给药更有效比静脉给药更有效在相对较低的剂量下就能将血红蛋白维持在相同的在相对较低的剂量下就能将血红蛋白维持在相同的靶目标水平靶目标水平v所需剂量的减少导致治疗成本的降低所需剂量的减少导致治疗成本的降低v最近对最近对27项前瞻项前瞻IV/SC对比研究的对比研究的meta分析分析(n=916)v在皮下注射促红素的患者中在皮下注射促红素的患者中平均剂量的减少达平均剂量的减少达48IU/千克体重千克体重/周周平均每年每位患者节约平均每年每位患者节约$1,761Besarab et al Am J Kidney Dis 2019;40:439-446皮下给药的优势皮下给
25、药的优势v皮下给药途径允许自我给药，从而有利于患者皮下给药途径允许自我给药，从而有利于患者的独立并能增进依从性的独立并能增进依从性v皮下给药的皮下给药的罗可曼罗可曼能够通过一种用户友好的能够通过一种用户友好的自我给药装置自我给药装置(Reco-Pen)1,2给予给予v皮下给药的皮下给药的罗可曼罗可曼可以每周一次给药可以每周一次给药3,4从而减少患者针刺之苦而且对患者更方便从而减少患者针刺之苦而且对患者更方便1 Gallar Ruiz et al Clin Drug Invest 2000;20:151-1582 Kleophas et al Nephrol Dial Transplant 20
26、19;16:A1373 Weiss et al Nephrol Dial Transplant 2000;15:2019-20194 Locatelli et al Am J Kidney Dis 2019;40:119-125每周一次皮下给药的每周一次皮下给药的罗可曼罗可曼 v在稳定血液透析病人中的两项在稳定血液透析病人中的两项罗可曼罗可曼 研究研究(combined n=331)vWeiss et 2019：罗可曼罗可曼每周一次与每周每周一次与每周2 3次次给药，在维持血红蛋白水平方面同样安全有效给药，在维持血红蛋白水平方面同样安全有效vLocatelli et al 2019：罗可曼罗可
27、曼每周一次与没周每周一次与没周3次治疗，在维持红细胞比容方面疗效一致，剂次治疗，在维持红细胞比容方面疗效一致，剂量需求相当量需求相当Weiss et al Nephrol Dial Transplant 2000;15:2019-2019Locatelli et al Am J Kidney Dis 2019;40:119-125每周一次皮下给药的每周一次皮下给药的罗可曼罗可曼v罗可曼罗可曼每周一次的皮下给药与每周每周一次的皮下给药与每周3次给药同次给药同样耐受性良好样耐受性良好1,2v没有注射局部疼痛的报道没有注射局部疼痛的报道1,2v强有力的临床证据表明，与促红素强有力的临床证据表明，与促
28、红素相比，相相比，相当剂量的当剂量的罗可曼罗可曼皮下给药所引起的局部不适皮下给药所引起的局部不适要轻得多要轻得多31 Weiss et al Nephrol Dial Transplant 2000;15:2019-20192 Locatelli et al Am J Kidney Dis 2019;40:119-1253 Veys et al Clin Nephrol 2019;49:41-44对于透析病人和慢性肾脏病病人，对于透析病人和慢性肾脏病病人，美国和欧洲的指南都倾向于采用美国和欧洲的指南都倾向于采用皮下给药的方式皮下给药的方式EBPG Nephrol Dial Transplant
29、 2019;14(Suppl 5)NKF-DOQI guidelines Am J Kidney Dis 2019;30(Suppl 3):192-240NKF-K/DOQI guidelines-update 2000 Am J Kidney Dis 2019;37(Suppl 1):182-238小小 结结v美国和欧洲的指南都倾向皮下给药美国和欧洲的指南都倾向皮下给药所需剂量和减少似的治疗成本降低所需剂量和减少似的治疗成本降低鼓励自我给药鼓励自我给药v罗可曼罗可曼皮下给药皮下给药能通过能通过Reco-Pen自我给药自我给药能够每周一次给药能够每周一次给药比促红素比促红素皮下给药所引起的注射
30、部位疼痛明显轻微皮下给药所引起的注射部位疼痛明显轻微v由于与由于与Eprex相关的相关的PRCA病例越来越多，因此，为了病例越来越多，因此，为了保护皮下给药途径的益处，在检测到抗促红素抗体之前，保护皮下给药途径的益处，在检测到抗促红素抗体之前，我们有必要考虑更换促红素种类我们有必要考虑更换促红素种类欧盟所采取的管理模式欧盟所采取的管理模式v国家模式国家模式传统药品传统药品特有药品特有药品v几个国家之间的共同管理模式几个国家之间的共同管理模式(例如：例如：Eprex)适用于几个国家的共同市场适用于几个国家的共同市场适用于除适用于除“A类类”(生物制品生物制品)以外的多数药品以外的多数药品vEU内
31、的集中管理模式内的集中管理模式(例如：例如：罗可曼罗可曼)EMEA/CPMPEU授权市场授权市场“A类类”的药品的药品安全报告规则安全报告规则v个例报告个例报告所有严重的副反应所有严重的副反应(SAEs)所有以外的副反应所有以外的副反应在在7 15天内天内v定期报告定期报告如果危及安全如果危及安全定期安全更新报告定期安全更新报告每每6个月进行个月进行执照更新执照更新(每每5年年)安全评价安全评价v药品公司具有法律职责调查所有严重的副反应药品公司具有法律职责调查所有严重的副反应(SAEs)和以外副反应和以外副反应(unexpected AEs)v需及时报告需及时报告vRoche有一个庞大的国际安
32、全部门有一个庞大的国际安全部门v对于违反安全报告法规的需受到重罚对于违反安全报告法规的需受到重罚欧盟安全审查流程欧盟安全审查流程经经CPMP的的PhVWP(Pharmaco-vigilance Working Party)组织组织讨论讨论 和药品公司讨论和药品公司讨论 迅速执行合适的行动迅速执行合适的行动(例如：更改例如：更改SmPC，暂时停药，吊销执照，暂时停药，吊销执照)向专业医务人员发信向专业医务人员发信欧盟安全审查流程欧盟安全审查流程v所有的药品公司服从于一个严格的安全审查流程所有的药品公司服从于一个严格的安全审查流程v基于所有促红素产品数据，基于所有促红素产品数据，2019年年7月月
33、PhVWP针对针对PRCA的繁盛，颁布了对的繁盛，颁布了对Eprex相应的安全限制相应的安全限制v目前，目前，罗可曼罗可曼还没有相应的限制还没有相应的限制我国肾科医生对纯红细胞再障的处理策略我国肾科医生对纯红细胞再障的处理策略(个人意见个人意见)v选择疗效好，未引起选择疗效好，未引起PRCA的促红素的促红素v用促红素治疗过程中，发现不能纠正贫血时应警惕用促红素治疗过程中，发现不能纠正贫血时应警惕PRCA的发生的发生v与公司合作，开展抗促红素抗体的检测技术与公司合作，开展抗促红素抗体的检测技术v及时更换其他促红素制剂及时更换其他促红素制剂v注意促红素的合理贮藏注意促红素的合理贮藏v血透中心尽量采取集中保管使用血透中心尽量采取集中保管使用
