1、胰岛素抵抗和代谢综合征Insulin Resistance and Metabolic Syndrome温州医科大学附属第一医院内分泌代谢病科郑景晨IR的病因的病因基因突变（基因突变（10%）胰岛素受体胰岛素受体GLUT4信号传导障碍信号传导障碍常见型（常见型（90%）未定未定少动少动饮食（高脂、高热）饮食（高脂、高热）吸烟吸烟肥胖肥胖老龄老龄妊娠妊娠药物药物血糖血糖IR遗传因素遗传因素环境因素环境因素胰岛素的作用机制胰岛素的作用机制-细胞胰岛素细胞膜葡萄糖介质与/或磷酸化作用细胞内酶、蛋白质、RNA、DNA的合成Kruszynska Y,Olefsky JM.J Invest Med.199
2、6;44:413-428亚细胞及分子水平的亚细胞及分子水平的IRIR胰岛素受体前水平抵抗胰岛素受体前水平抵抗胰岛素受体水平抵抗胰岛素受体水平抵抗胰岛素受体后水平抵抗胰岛素受体后水平抵抗:占占90%以上以上胰岛素作用：受体后抵抗胰岛素作用：受体后抵抗（胰岛素底物胰岛素底物功能功能）胰岛素刺激糖原转运胰岛素刺激糖原转运胰岛素胰岛素PI3,4,5PPI3,4,5P/胰岛素与受体结合后水平IRS 1-4基因突变基因突变Ala513 ProGly819 ArgGly972 AryAry1221 Cys IRSs抵抗抵抗IRS-1 KO(IRS-1-1-)小鼠模型小鼠模型 PI-3k 活性活性 IGT 肌
3、肉、脂肪、肌肉、脂肪、IR IGF-1 抵抗，生长滞顿抵抗，生长滞顿 胰岛素作用：受体后事件胰岛素作用：受体后事件（IRS 下游）下游）胰岛素受体胰岛素受体基因表达基因表达葡萄糖摄取葡萄糖摄取糖原合成糖原合成糖氧化糖氧化蛋白质合成蛋白质合成DNA合成合成氨基酸摄取氨基酸摄取脂肪酸合成脂肪酸合成离子转运离子转运底物磷酸化底物磷酸化胰岛素释放胰岛素释放抗脂解抗脂解抗凋亡抗凋亡组织器官水平的组织器官水平的IRIR表现表现骨骼肌骨骼肌脂肪脂肪肝脏肝脏血管内皮血管内皮糖利用糖利用脂肪脂肪/生酮生酮糖异生糖异生糖酵解糖酵解NO，内皮素内皮素TNF-aAdiponectinAdiponutrinLeptin
4、AngiotensinogenResistin Plasminogen activator inhibitor(PAI-1)Adipsin(ASP)IL-6脂肪细胞胰岛素敏感性与向心性肥胖胰岛素敏感性与向心性肥胖胰岛素灵敏度胰岛素灵敏度(mol/min/kg lean mass)%中心腹部脂肪中心腹部脂肪S1中计算肥胖部位的变量中计算肥胖部位的变量部位部位R2值值中心腹部中心腹部0.80躯干部躯干部0.60所有非腹部所有非腹部0.44手臂手臂0.30腿腿0.10Carey DG et al.Diabetes,1996;45:633-6384003002001000血糖代谢率血糖代谢率(mg/m
5、in/m )2正常正常糖尿病糖尿病血糖控制不良血糖控制不良糖尿病糖尿病血糖控制良好血糖控制良好继发性胰岛素抵抗：糖毒性继发性胰岛素抵抗：糖毒性Garvey TW et al.Diabetes.1985;34:222-234.代谢综合征的诊断来自WHO和NCEP ATPIII的标准中华医学会糖尿病学分会代谢综合征研究协作组.中华糖尿病杂志.2004,12(3):156-161根据 IDF2005定义，诊断代谢综合征必须具有：中心性肥胖（用腰围尺寸衡量，具体标准具有人种差异华人男性为90cm，女性为80cm）加上以下4项指标中的任何2项:TG升高:150 mg/dl(1.7 mmol/L),或已开
6、始药物治疗 HDL-C降低:男性 40 mg/dl(1.03 mmol/L)，女性 5.6 mmol/L或 100 mg/dl,应进行 OGTT检查，但不是诊断代谢综合征的必须指标。高胰岛素血症致高血压的机制高胰岛素血症致高血压的机制高胰岛素血症致高血压的机制高胰岛素血症致高血压的机制胰岛素依赖性胰岛素依赖性胰岛素依赖性胰岛素依赖性血管扩张障碍血管扩张障碍葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少血管壁张力血管壁张力 血管壁脂质血管壁脂质内皮素内皮素血管平滑血管平滑平滑肌平滑肌腹型腹型 钠潴留钠潴留增加增加沉积增加沉积增加增加增加肌增生肌增生 Ca2+I增加增加肥胖肥胖增加增加周围阻力周围阻力增加增加血管顺
7、应性降低血管顺应性降低 血管收缩血管收缩血管内膜血管内膜血管壁血管壁血容量血容量内皮功能异常内皮功能异常增强增强中膜增厚中膜增厚张力增加张力增加增加增加胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分泌增加胰岛素分泌增加高血压高血压周围组织葡萄糖提供减少周围组织葡萄糖提供减少12128 8171711110 02 24 46 68 810101212141416161818SBPSBPDBPDBPmmHgmmHg2WEEK2WEEK4WEEK4WEEK李萍，PROGESS IN MODERN BIOMEDICINE，2007，VOL.7，NO.12：1908-1910胰岛素抵抗脂质过氧化反应第一次第二次正常肝脏正
8、常肝脏肝脂肪变脂肪性肝炎(NASH)2型糖尿病与代谢综合征代谢综合征是心血管疾病的重要危险因素代谢综合征的组份中包括IGT和或IFG以及糖尿病本身2型糖尿病已经被认为是冠心病的等危症代谢综合征确切的诊断标准（目前有的仅仅是不同组织发布的工作定义）和具体病理生理学机制目前还不明确，需要进一步研究GGGGACTTTCCCTGAGTCACTGGGAp65p50FosJunSTAT1 STAT3NF-k kB-RETREISGF-REPPARAnti-inflammatory propertiesTrans-repressionAGGTCA(N)1,2 AGGTCATarget gene PPREPP
9、ARPPARRXRRXRLipid homeostasisGlucose homeodtasisTrans-activationPPARs agonistsRSG对照对照DDP4 Inhibitorsn胃旁路手术 nGastric Bypassn胃束带手术nLAP-BAND潜在的术后副作用 恶心呕吐 缝合区破裂 缝合部泄漏 长期性营养不良 不适用于青少年 潜在的术后副作用 恶心呕吐 束带滑脱 肠梗阻 残胃炎 口臭放屁 在肥胖威胁生命安全的情况 下，可用于青少年 美国胃旁路手术的实施标准：BMI大于等于40、或者 BMI 大于等于 35 同时患有一个或多个与肥胖相关的疾病（例如糖尿病、心脏病等）
10、；我国一般采用BMI大于等于30患者。NAFLDIGT/DM高INS血症冠心病痛风胆石症高凝状态血脂紊乱高血压共同土壤(Common soil)肥胖及IR是 代谢综合征的 基础障碍胰岛素抵抗胰岛素抵抗-是多种代谢和心血管疾病的主要病因是多种代谢和心血管疾病的主要病因Thank you Banting Award LectureBarbara E.Corkey,PhD波士顿大学医学院肥胖研究中心高胰岛素血症：是因还是果?研究领域：营养与代谢调节，脂肪细胞、肝细胞、胰岛细胞的离子通量和信号转导高胰岛素血症：始动环节？葡萄糖作用于细胞 线粒体氧化还原反应 ATP ATP/ADP Ca2+胰岛素分泌
11、FFA作用于细胞 长链脂酰CoA ROS(如如H2O2)ATP:三磷酸腺苷ADP:二磷酸腺苷ROS:活性氧族q FFAq MOGq 人工甜味剂q 铁人工甜味剂能够增加大鼠的基础胰岛素分泌Ali Al-saleh Thesis,unpublished胰岛素浓度(ng/well)三氯蔗糖 阿斯巴甜 糖精 对照 不同血糖状态下的原代胰岛培养试验 3G：为基础葡萄糖浓度；9G，15G均为高葡萄糖浓度食品加工常用添加剂Deeney,et al.unpublished 柠檬酸铁柠檬酸铁(INS-1细胞细胞)硫酸亚铁硫酸亚铁(INS-1细胞细胞)ng insulin/106 cells/hrng insul
12、in/106 cells/hr 转铁蛋白转铁蛋白(INS-1细胞细胞)ng insulin/106 cells/hr铁铁(M)硫酸亚铁硫酸亚铁(胰岛细胞胰岛细胞)ng insulin/5000 cells/hr铁铁(M)LC-CoA:长链脂酰辅酶A可能机制一：Ca 2+途径？MOG 并不能增加细胞内Ca 2+的浓度Deeney,unpublishedFura 2 Ratio 提示细胞内Ca2+浓度Ferrante,et al,unpublished注：Fluirescence，为高特异性超氧化物指示剂*Insulin(pmol/106 cells)+MOG 100 M注：1.ROS 清除剂，通
13、常也称为抗氧化剂，如NAC(N-乙酰-L半胱氨酸），RES（白藜芦醇）。2.2G：基础葡萄糖浓度培养状态；12G：高葡萄糖浓度培养状态。+MOG 100 MDeeney,unpublished机制三：长链酯酰辅酶A（LC-CoA）途径MOG 能够代谢为LC-CoA%LC-CoA(以以0分钟时为分钟时为100%)时间(分)*P0.05 vs.0分钟分钟Deeney et al,unpublishedLC-CoA 进一步增加大鼠细胞(HIT-T15)钙离子刺激的胰岛素释放Deeney,JBC.2000;9363-68注：棕榈酰CoA(palmitoyl CoA)为16碳的长链辅酶A（LC-CoA）
14、胰岛素释放胰岛素释放(ng/106 cells/well)Triacsin C(M)Deeney et al,unpublished注：1.Triacsin C 是FFA 代谢产生LC-CoA 的阻断剂2.0G 为不含糖培养状态，10G 为高葡萄糖培养状态，A表示 triacsin C 浓度为0.通过增加细胞内Ca 2+浓度 通过增加LC-CoA 浓度 通过增加ROS 的产生 肥胖和糖尿病 高胰岛素血症 细胞胰岛素分泌过多 多种因素？哪些因素能够促进高胰岛素血症发生？高胰岛素血症可能是引起肥胖和糖尿病的原因p 脂类食物 p 食品添加剂 p 矿物质 p Deeney et al.Unpublis
15、hed 体外胰岛培养试验，培养时间为18hr3G为基础葡萄糖浓度培养状态，10G为高葡萄糖浓度培养状态胰岛素胰岛素(ng/7 胰岛胰岛/30 分钟分钟)Boden G,et al.Diabetes.1995;44:1239-42时间(hr)在健康成人(n=12)中，以持续葡萄糖输注使受试者的血糖维持在8.6 mM 左右，同时输注脂质，造成体内高FFA 状态FFA 浓度升高能够持续刺激高糖环境下的胰岛素分泌ISR:胰岛素分泌率 46%900%MOG（单油酰基甘油酯）增加原代培养胰岛基础胰岛素的分泌Deeney,et al.unpublished基础葡萄糖浓度状态的原代胰岛培养试验不只是卡路里！不只是卡路里！胰岛素浓度胰岛素浓度(fmol/5000 胰岛胰岛)02550100200400MOG(M)*P0.05 vs MOG 0 MMOG:肠道TG、细胞内DG 分解产物，食品添加剂、乳化剂、防腐剂p二氮嗪治疗 减少胰岛素分泌q胃旁路手术 可降低胰岛素浓度 治愈部分2型糖尿病和IGT 患者q 降脂治疗 降低MOG、FFA、LC-CoA 浓度，减少胰岛素释放防治高胰岛素血症可能的治疗思路
