1、产科出血的凝血功能评估与处理山东大学附属省立医院妇产科 王谢桐病例介绍34岁，因子宫内膜异位症行IVF-ET，双胎妊娠。定期产检。中孕曾出现肝酶轻度增高，保肝治疗后恢复。术前(1.27)完善相关化验检查，无异常发现。术前无不适。定于2013.1.30(37周妊娠)行子宫下段剖宫产术。腰硬联合麻醉，穿刺点异常出血。复查凝血及血常规，发现纤维蛋白原降低及血色素的下降，转至省立医院本部。16时全麻下行子宫下段剖宫产术+子宫动脉上行支结扎术+B-lynch缝扎术。术前术中成分输血，术中仍有凝血异常的表现。18时术后拔除气管插管后氧饱和度最低87%，氧和指数下降，转入ICU。第二日转出，出血不多。术后恢
2、复良好，5日痊愈出院。血常规、凝血五项检测结果肝功检查TPTPALBALBSODSODTBILTBILIBILIBILDBILDBILTCTC低密低密度脂度脂蛋白蛋白LDH备注备注2013.1.272013.1.2767.367.334.934.92532534.44.42 22.42.48.068.064.814.81术前检查术前检查1.30.9:501.30.9:5055.255.225.825.81101103.43.41.81.81.61.66.386.383.93.9麻醉穿刺点出血复查麻醉穿刺点出血复查1.30.11:001.30.11:00515128.728.71411418.9
3、48.947.687.681.261.26183转诊至省立医院本部转诊至省立医院本部1.31.11:461.31.11:4651.151.127.727.790907.27.26 61.21.25.55.53.033.03术后一日术后一日趋势趋势1.30 21：02 氧合指数=76/（21+4*4）(%)=205mmHg1.31 7：10 氧合指数=101/（21+4*4）(%)=273mmHgPaO2/FIO2：氧合指数（Oxygenation index）正常值为400-500mmHg,如果PaO2明显下降，加大吸入气中氧浓度无助于进一步提高PaO2，氧合指数小于300mmHg,则提示,肺
4、呼吸功能障碍。FIO2(%)：吸入氧气分率=21+4*氧流量 相关免疫指标检查妊娠及产褥期的凝血状态与非妊娠期比较，妊娠期凝血增强，抗凝作用减低或维持不变高凝状态减少产时及产后出血，妊娠期血小板减少，意义不清楚止血受到贫血的影响，全球 20%的孕妇贫血，增加了出血和输血的风险.Goonewardene M,Shehata M.Anaemia in pregnancy.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2012;26:324PAI-1,纤溶酶原激活物抑制剂纤溶酶原激活物抑制剂1(plasminogen activator inhibitor 1);TAFI,
5、凝血酶活化纤溶抑制物凝血酶活化纤溶抑制物(thrombin activatible fibrinolysis inhibitor);TAT complex,凝血酶凝血酶-抗凝血酶复合物抗凝血酶复合物(thrombinantithrombin complex);vWF,血管性血管性血友病因子血友病因子(von Willebrand factor)Prothrombin fragment 凝血酶原片段凝血酶原片段 Fibrinopeptide 纤维蛋白肽纤维蛋白肽 a凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶(、Ca2+、PL)纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 a 固相激活固相激活酶相激活酶相激活、（TF）
6、TF-、Ca2+血小板聚集(GPIIb/IIIa+纤维蛋白原)强的血小板-纤维蛋白网纤维蛋白网弱的血小板血块弱纤维蛋白血块血小板聚集+纤维蛋白网血块发展血小板被激活纤维蛋白原静止的血小板可溶性纤维单体XIIIXIIIa凝血酶 凝血因子/旁路凝血功能的常规检查PT aPTT fib PC D-dimer血小板计数只能检测数量但不能检测功能PT：外源性凝血途径和共同途径的筛选性试验,对凝血因子 II,V,VII,X,敏感 aPTT：内源性凝血途径和共同途径的筛选性试验,对除外凝血因子 FVII和FXIII的所有凝血因子敏感.由于妊娠期 FVIII升高使 aPTT缩短，对止血的损害相对不敏感 PT和
7、 aPTT 对fib相对不敏感Fib检测包括纤维蛋白原的功能 纤维蛋白降解产物及D-二聚体纤维蛋白原在凝血酶的作用下转化为纤维蛋白反映继发性纤维蛋白溶解亢进 FDP是纤维蛋白原和交联纤维蛋白单体的降解产物D二聚体仅为交联纤维蛋白单体被纤溶酶降解的产物，对诊断DIC更有特异性。二者不做单独诊断DIC的标准，须结合血小板与凝血时间 外伤、近期手术或静脉血栓栓塞时FDP和D二聚体均会升高FDP经肝脏代谢与肾脏分泌，肝肾功能 异常可干扰FDP的水平常规凝血功能检查的问题PT 和 aPTT 可以确定明显的凝血功能损害，但不能诊断凝血功能的潜在损害，有较高的假阴性和假阳性结果PT和APTT正常并不能排除凝
8、血系统的激活，必须动态监测孕产妇的正常参考值和干预值的确定，有时重度的产后出血PT和 aPTT在正常范围血小板在正常妊娠期是偏低的孕妇的 fib在妊娠晚期是3.36.0 g/l，低于2 g/l(非妊娠期仍是正常)是需要干预的潜在指证当前的PPH的处理指南是维持 PT and aPTT 1.5倍正常值，PC是 50109/L，fib 1 g与非妊娠期的推荐一样产后出血时的PT和aPTT产后出血时PT和aPTT监测止血功能是有限度的英国汇总18501例分娩，有456例失血1500mlFib与失血的相关性最好(r-0.48 P0.01)随出血增加而下降 aPTT低度相关(r 0.4 P1.5倍 需要
9、进一步干预控制产后出血PT1.5 倍作为输FFP的目标是源自创伤出血的研究，可能不适于产后出血 de Lloyd L,Bovington R,Kaye A,et al.Standard haemostatic tests following major obstetric haemorrhage.Int J Obstet Anesth2011;20:135 41监测rFVIIaPT,aPTT,和INR已经用于难治性产后出血应用rFVIIa的监测，然而由于包含许多混杂因素研究结果不一致结论是在没有高质量的随机对照研究之前不用于评估rFVIIa的有效性也没有区分是否适合rFVIIa治疗的检测试验产
10、后出血时的血小板计数妊娠期血小板减少是否通过血小板的功能增强来平衡尚不清楚但单次血小板计数对诊断帮助不大，因为其可能在正常范围，而血小板计数进行性下降对诊断DIC更有价值血小板减少是PPH的独立危险因素回顾性分析797例进产房时血小板100109的孕妇增加了出血的发生率血小板越低输血越多指南推荐的输注血小板的标准是50109，也有的指南是75109 产后出血时的fibFib浓度与出血的发生率和严重程度相关大的回顾性研究表明进入产房时的fib水平是发生产后出血的最有意义的因素法国一项128例产后出血，在出血早期的fib水平是进展至严重产后出血的唯一独立相关变量Fib4 g 发生严重产后出血的阴性
11、预测值是79%，fib 2 g 发生产后出血的阳性预测值是 100%.指南中输血浆的标准是小于1g在一组胎盘早剥的病人中，尽管其fib在1.51.6 g，仍然发生凝血异常导致的出血 最近的处理大量出血的指南中1g是不足的，应该到1.5g更能改善止血功能欧洲管理严重创伤大量出血的指南已经更新了fib应用的推荐从1g调整到1.52.0 g 产科前瞻性数据证据支持这一改变 在FFP中fib浓度波动在1.6-3.5 g，而血浆fib是3.56g，在PPH时是 1.54 g，因此用FFP进行充分补充是达不到的 Charbit B,Mandelbrot L,Samain E,et al.The decre
12、ase of fibrinogen is an early predictor of the severity of postpartum hemorrhage.J Thromb Haemost 2007;5:26673ISTH的DIC诊断评分系统显性DIC评分系统风险评估：病人是否有已知与明显DIC相关的基础疾病？如果是：继续如果没有：不使用这种方法全面的凝血试验PT,PC,Fib,D-dimer或FDP检测结果得分PC 100*109=0;100*109=1;50*109=2D-dimer或FDP 无增加=0，中度增加=2，明显增加=3 PT延长 3 6sec=2 Fib 1g/L=0;1
13、g/L=1 计算得分5分为显性DIC，每天重复评分5分为提示非显性DIC：1-2天后重复评分国际血栓和止血协会国际血栓和止血协会The International Society for Thrombosis and HaemostasisISTH评分系统 存在引起DIC的潜在疾病是应用该积分系统的前提与专家评估的DIC相比，该积分的敏感性为91、特异性为97，并且适用范围广，可用于急性或慢性DIC、感染或非感染因素所致 DIC的诊断由于该诊断标准简单易行，能在全球任 何地区推广。替代治疗 替代治疗并非单纯建立在实验室检查结果的基础上，而是主要根据临床状况来决定。如果患者有活动性出血，或有高度
14、出血风险，或患者需要进行创伤性诊疗，都是替代治疗的适应范围。替代治疗是否有效主要依靠观察出血症状的改善情况，并反复监测血小板计数和凝血相关实验。血小板 输注指证未出血患者血小板计数低于(10-20)109/L存在活动性出血且血小板计数低于50109L血小板输注要求足量，首次用量至少在l个治疗量现用机采血小板一个治疗量200mL，约处理全血量2500ml，平均含血小板2.53.01011个，可提升血小板10-20109/L血小板纯度高，外观半透明，橙黄色，混入的白细胞和红细胞极少单采血小板使用方法n输注前要轻摇血袋，混匀n尽快输注,因故未及时输注，要在室温下放置,切勿在冷藏箱或冰箱中保存n以患者
15、可以耐受的最快的速度输注冰冻单采血小板使用方法在37水浴中快速融化，融化后立即用带滤网的输血器输注。要求同型输注，不必交叉配血。输注剂量同单采血小板从融解到给患者输注不应超过4h,一经融解不得再次冰冻或保存新鲜冰冻血浆(FFP)FFP所含血小板及凝血因子浓度比新鲜全血高1倍，并可减少输入液体总量、避免红细胞破坏产生膜磷脂等促凝因子进入患者体内，是DIC患者较理想的凝血因子补充制剂。冰冻血浆的输注剂量取决于临床表现和适应证一般凝血因子缺乏初次剂量在15ml/Kg大出血的初次剂量在3060ml/Kg多数凝血因子水平将上升25%50%。血浆新鲜冰冻血浆新鲜冰冻血浆 除血小板外含全部除血小板外含全部凝
16、血因子，其浓度与凝血因子，其浓度与新 鲜 全 血 相 似，新 鲜 全 血 相 似，200mL本制品含血浆本制品含血浆蛋白蛋白60-80g/L 纤维蛋纤维蛋白原白原2-4g/L,其它凝血其它凝血因子因子0.70.71.0IU/ml1.0IU/ml。融化后的新鲜冰冻血浆融化后的新鲜冰冻血浆应尽快用输血器输注应尽快用输血器输注,不不可在可在1010放置超过放置超过2 2小时小时,因故融化后未及时输注因故融化后未及时输注的血浆可在的血浆可在44冰箱保存冰箱保存,不得超过不得超过24h24h且输注的速且输注的速度不应超过度不应超过10ml/min,10ml/min,不不可再次冰冻保存可再次冰冻保存普通冰
17、冻血浆普通冰冻血浆 除缺乏不稳定的凝除缺乏不稳定的凝血因子血因子和和外，其外，其余成份同新鲜冰冻血余成份同新鲜冰冻血浆。浆。同新鲜冰冻血浆同新鲜冰冻血浆输入FFP可能会稀释已经耗竭的fib水平，文献表明在大量输注FFP后，在PPH的病人中fib持续下降在美国和英国，冷沉淀提供更高浓度的fib，尽管冷沉淀fib浓度也有变化(3.5 30 g/L)冷沉淀在许多欧洲国家已经不用了，主要是基于安全考虑，作为一线替代治疗不合法浓缩fib在低fib时是控制低纤维蛋白原血症的有效补充剂纤维蛋白浓缩物是高度纯化的，由于在生产过程中采用了巴氏消毒，没有疾病传播的报道一项法国产后出血输注纤维蛋白原浓缩物的回顾性研
18、究，47%与血小板合用de Lloyd L,Bovington R,Kaye A,et al.Standard haemostatic tests following major obstetric haemorrhage.Int J Obstet Anesth2011;20:135 41凝血酶原复合物浓缩剂(PCC)PCC具有容 量小的优点，但缺少因子V，而且有可能加重凝血功能紊乱，发生血栓栓塞，故应谨慎使用从血中提取，内含凝血因子、，适用于治疗和预防凝血因子、缺乏所致的出血，故DIC晚期凝血因子缺乏或继发性纤溶亢进时可用，每血浆当量单位相当于1ml新鲜血浆中、因子含量，一般每瓶200-30
19、0当量单位。纤维蛋白原浓缩剂和冷沉淀适用于急性DIC有明显低纤维蛋白原血症或出血极为严重者3g纤维蛋白原浓缩剂预期可以使血浆纤维蛋白原提高1 gL200mL新鲜冰冻血浆制备1个单位冷沉淀。体积为(205)ml，其中因子80IU、Fib 150200mg以及血管性血友病因子、纤维结合蛋白等冷沉淀的输注p使用前应置37水浴内快速融化,融化后的冷沉淀,不仅要尽快使用而且以最快速度输注p因故未能及时输注的冷沉淀不宜作任何环境的保存。p使用有输血滤网的多头输血器静脉输注,可以一袋一袋或数袋汇总输注重组的Fa有关于重组的Fa成功治疗 DIC和危及生命的出血的报道。但其用于DIC的有效性和安全性均不明。需谨
20、慎使用基因重组活化凝血因子制品(Fa)，商品名称诺其(Nonoseven)，由丹麦诺和诺德公司研制生产，并于1996年开始应用于临床 抗纤溶治疗 通常不推荐用于DIC所致的出血血制品的输注比例各种血制品相对数量的选择影响大出血病人的整体生存率传统的容量复苏先用晶体和交替，然后再输红细胞，这种方法可以纠正低血容量 显著恶化了已存在的稀释性凝血异常和纤溶增强German Trauma Registry：8000名病人，在进入急诊室时 34%凝血功能异常，异常程度与前期的晶体输注相关：2000 mL：40%4000 mL 70%Holcomb JB,Wade CE,Michalek JE,et al
21、.Increased plasma and platelet to red blood cell ratios improves outcome in 466 massively transfused civilian trauma patients.Ann Surg 2008;248(3):447-58.在出血过程中尽早增加FFP与RBC的输注比例可以改善生存率 美军作战支持医院：回顾性分析 246 名伤员，按血浆与RBC的比例分三组 死亡率 出血死亡率 低比例组1:8 (IQR,0:12-1:5)65%92.5%中比例组1:2.5(IQR,1:3.0-1:2.3)34%78%高比例组1:1
22、.4(IQR,1:1.7-1:1.2)19%37%Borgman MA,Spinella PC,Perkins JG,et al.The ratio of blood products transfused affects mortality in patients receiving mas-sive transfusions at a combat support hospital.J Trauma 2007;63(4):805-13增加血小板与RBC的比例也改善结局回顾性分析466名接受大量输血的病人在高血小板的30天生存率更高 high platelet to RBC ratio(1:2)60%low platelet to RBC ratio(1:2):40%FFP:platelets:RBC 的比例1:1:1能最好的控制出血和增加生存率
