1、1第五章第五章 氯霉素生产工艺氯霉素生产工艺 5.1 5.1 概述概述 5.2 5.2 合成路线及选择合成路线及选择 5.3 5.3 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其 过程过程 5.4 5.4 对硝基对硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羟基苯丙羟基苯丙 酮的生产工艺原理及其过程酮的生产工艺原理及其过程 5.5 5.5 氯霉素的生产工艺原理及其过程氯霉素的生产工艺原理及其过程25.1 5.1 概概 述述D-D-苏型苏型-N N-(-(羟基甲羟基甲基基)-)-羟基羟基-对硝基苯乙对硝基苯乙基基-2,2-2,2-二氯乙酰胺二氯乙酰胺 OHO2NHNOClClOHCH2OHOHHHC
2、l2HCOCHNNO2D-D-苏型苏型(1R,2R)(1R,2R)1321235.1 5.1 概概 述述45.1 5.1 概概 述述 第一个人工合成的广谱抗生素，用于伤寒第一个人工合成的广谱抗生素，用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。于立克次体感染。长期使用可损害造血功能，引起再生障碍长期使用可损害造血功能，引起再生障碍性贫血。临床应用受到一定的限制。性贫血。临床应用受到一定的限制。目前仍是治疗伤寒等疾病的首选药物。目前仍是治疗伤寒等疾病的首选药物。55.1 5.
3、1 概概 述述 作用于细菌核糖体作用于细菌核糖体50S50S亚基，能特异性地亚基，能特异性地阻止阻止mRNAmRNA与核糖体结合，阻止细菌蛋白质与核糖体结合，阻止细菌蛋白质的合成。的合成。还可抑制转肽酶，阻止肽链增长，与大环还可抑制转肽酶，阻止肽链增长，与大环内酯抗生素相似。内酯抗生素相似。作用机制作用机制65.2 5.2 合成路线及其选择合成路线及其选择基本骨架：基本骨架：苯基丙烷苯基丙烷 OHO2NHNOClClOH1321-OH:1-OH:羰基还原；或羰基还原；或双键加成，同时于双键加成，同时于C2C2位加入卤原子，便于位加入卤原子，便于在在C2C2位引入氨基。位引入氨基。2-2-二氯乙
4、酰氨基：二氯乙酰氨基：氨基的二氯乙酰化；氨基的二氯乙酰化；氨基：卤原子胺化。氨基：卤原子胺化。75.2 5.2 合成路线及其选择合成路线及其选择 OHO2NHNOClClOH1323-OH3-OH：酯基还原；：酯基还原；C-2C-2上具有活泼氢的化合上具有活泼氢的化合物与甲醛加成。物与甲醛加成。Ph-NOPh-NO2 2:混酸硝化。混酸硝化。85.2 5.2 合成路线及其选择合成路线及其选择基本骨架的构成：基本骨架的构成：CC CC CCC C C苯甲基结构：苯甲醛，对硝基苯甲醛苯甲基结构：苯甲醛，对硝基苯甲醛苯乙基结构：苯乙酮，对硝基苯乙酮、苯乙烯、苯乙基结构：苯乙酮，对硝基苯乙酮、苯乙烯、
5、对硝基苯乙烯对硝基苯乙烯立体构型立体构型9立体构型的问题立体构型的问题1 1）采用刚性结构的原料或中间体；）采用刚性结构的原料或中间体；2 2）利用空间位阻效应；）利用空间位阻效应；3 3）使用具有立体选择性的试剂。）使用具有立体选择性的试剂。反式反式-溴代苯乙烯；反式溴代苯乙烯；反式-肉桂醇肉桂醇甘氨酸与一分子的对硝基苯甲醛反应生成甘氨酸与一分子的对硝基苯甲醛反应生成SchiffSchiff碱碱异丙醇铝还原羰基，苏型异构体占优势；异丙醇铝还原羰基，苏型异构体占优势；硼氢化钠还原，无立体选择性。硼氢化钠还原，无立体选择性。105.2 5.2 合成路线及其选择合成路线及其选择（A A）以具有苯甲
6、基结构的化合物）以具有苯甲基结构的化合物 为起始原料的合成路线为起始原料的合成路线（B B）以具有苯乙基结构的化合物）以具有苯乙基结构的化合物 为起始原料的合成路线为起始原料的合成路线11A1-A1-以对硝基苯甲醛与甘氨酸为原料的合成路线以对硝基苯甲醛与甘氨酸为原料的合成路线A2-A2-以对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的以对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的 路线路线A3-A3-以苯甲醛与乙醛缩合经肉桂醇的合成路线以苯甲醛与乙醛缩合经肉桂醇的合成路线以具有苯甲基结构的化合物为起始原料以具有苯甲基结构的化合物为起始原料12A1-A1-以对硝基苯甲醛与甘氨酸为原料的合成路线以对硝基苯甲醛与
7、甘氨酸为原料的合成路线以具有苯甲基结构的化合物为起始原料以具有苯甲基结构的化合物为起始原料13A1-A1-以对硝基苯甲醛与甘氨酸为原料的合成路线以对硝基苯甲醛与甘氨酸为原料的合成路线以具有苯甲基结构的化合物为起始原料以具有苯甲基结构的化合物为起始原料第一步两个分子的对硝基苯甲醛与甘氨酸缩合，第一步两个分子的对硝基苯甲醛与甘氨酸缩合，同时引入了同时引入了C1C1的羟基与的羟基与C2C2的氨基，得到苏型结的氨基，得到苏型结构。构。合成步骤少，所需物料品种与设备少。合成步骤少，所需物料品种与设备少。但消耗过量的对硝基苯甲醛，若用量减少出现但消耗过量的对硝基苯甲醛，若用量减少出现大量赤型对映体。大量赤
8、型对映体。还原剂还原剂Ca(BHCa(BH4 4)2 2的来源问题。的来源问题。14A2-A2-以对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的路线以对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的路线以具有苯甲基结构的化合物为起始原料以具有苯甲基结构的化合物为起始原料羟醛缩和羟醛缩和加成加成还原还原环氧化环氧化拆分拆分二氯乙酰化二氯乙酰化15以具有苯甲基结构的化合物为起始原料以具有苯甲基结构的化合物为起始原料使用符合立体构型要求的反式对硝基肉桂醇使用符合立体构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体，经溴水加成同时引入羟基和溴原为中间体，经溴水加成同时引入羟基和溴原子。子。由于加成反应的机理所决定，得到的最终产由于加
9、成反应的机理所决定，得到的最终产物为符合要求的苏型。物为符合要求的苏型。合成步骤不多，各步收率不低，有发展前途，合成步骤不多，各步收率不低，有发展前途，但工业化较难。但工业化较难。A2-A2-以对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的路线以对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的路线16A3-A3-以苯甲醛与乙醛缩合经肉桂醇的合成路线以苯甲醛与乙醛缩合经肉桂醇的合成路线以具有苯甲基结构的化合物为起始原料以具有苯甲基结构的化合物为起始原料17以具有苯甲基结构的化合物为起始原料以具有苯甲基结构的化合物为起始原料最后引入硝基，由于缩酮化物分子中酮基最后引入硝基，由于缩酮化物分子中酮基空间掩蔽效应的影响，
10、使硝基利于进入对空间掩蔽效应的影响，使硝基利于进入对位，硝化反应产物中对位体的收率高达位，硝化反应产物中对位体的收率高达88%88%。但硝化反应需低温但硝化反应需低温(-20(-20)进行，因此需制进行，因此需制冷设备。冷设备。A3-A3-以苯甲醛与乙醛缩合经肉桂醇的合成路线以苯甲醛与乙醛缩合经肉桂醇的合成路线18以具有苯乙基结构的化合物为起始原料以具有苯乙基结构的化合物为起始原料B1-B1-以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线B3-B3-以苯乙烯为原料经以苯乙烯为原料经-羟基对硝基苯乙胺的路线羟基对硝基苯乙胺的路线B2-B2-以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的
11、合成路线以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线B4-B4-以苯乙烯为原料制成以苯乙烯为原料制成-卤代苯乙烯经卤代苯乙烯经PrinsPrins反反 应的路线应的路线19以具有苯乙基结构的化合物为起始原料以具有苯乙基结构的化合物为起始原料B1-B1-以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线20以具有苯乙基结构的化合物为起始原料以具有苯乙基结构的化合物为起始原料B1-B1-以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线原料廉价易得，各步收率较高。原料廉价易得，各步收率较高。技术条件要求不高，在化学合成上巧妙地利技术条件要求不高，在化学合成上巧
12、妙地利用了前手性元素和还原剂的特点，进行手性用了前手性元素和还原剂的特点，进行手性合成。合成。步骤较多，产生大量的中间体和副产物，有步骤较多，产生大量的中间体和副产物，有“三废三废”治理的问题。治理的问题。21以具有苯乙基结构的化合物为起始原料以具有苯乙基结构的化合物为起始原料B2-B2-以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线22以具有苯乙基结构的化合物为起始原料以具有苯乙基结构的化合物为起始原料对硝基乙苯经硝化生成对硝基苯乙酮肟，然后对硝基乙苯经硝化生成对硝基苯乙酮肟，然后经经NeberNeber转位，得对硝基转位，得对硝基-氨基苯乙酮，代氨基苯乙酮，代
13、替了之前路线中的氧化、溴化、替了之前路线中的氧化、溴化、DelDelpine(pine(德德尔宾尔宾)三步反应。三步反应。优点是硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对优点是硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对位体沉淀析出。位体沉淀析出。缺点是工艺过程复杂，原料品种种类较多。缺点是工艺过程复杂，原料品种种类较多。B2-B2-以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线23以具有苯乙基结构的化合物为起始原料以具有苯乙基结构的化合物为起始原料B3-B3-以苯乙烯为原料经以苯乙烯为原料经-羟基对硝基苯乙胺的合成路线羟基对硝基苯乙胺的合成路线24以具有苯乙基结构的化合物为起始原
14、料以具有苯乙基结构的化合物为起始原料原料价廉易得，合成路线较简单，各步收原料价廉易得，合成路线较简单，各步收率较高。率较高。胺化一步收率不理想。胺化一步收率不理想。B3-B3-以苯乙烯为原料经以苯乙烯为原料经-羟基对硝基苯乙胺的合成路线羟基对硝基苯乙胺的合成路线25以具有苯乙基结构的化合物为起始原料以具有苯乙基结构的化合物为起始原料B4-B4-以苯乙烯为原料制成以苯乙烯为原料制成-卤代苯乙烯卤代苯乙烯经经Prins反应的路线反应的路线PrinsPrins反应反应26以具有苯乙基结构的化合物为起始原料以具有苯乙基结构的化合物为起始原料合成步骤短，共八步反应，前四步中间体合成步骤短，共八步反应，前
15、四步中间体均为液体，实现连续自动化操作。均为液体，实现连续自动化操作。但需用高压反应设备及高真空蒸馏设备。但需用高压反应设备及高真空蒸馏设备。B4-B4-以苯乙烯为原料制成以苯乙烯为原料制成-卤代苯乙烯卤代苯乙烯经经Prins反应的路线反应的路线275.2 5.2 合成路线及其选择合成路线及其选择CH3CH3O2N(1)(1)对硝基乙苯的制备对硝基乙苯的制备以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素HNOHNO3 3H H2 2SOSO4 4硝化硝化285.2 5.2 合成路线及其选择合成路线及其选择(1)(1)对硝基乙苯的制备对硝基乙苯的制备以乙苯为原料经对硝基
16、苯乙酮生产氯霉素以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素HNOHNO3 3H H2 2SOSO4 4硝化硝化29(2)(2)对硝基苯乙酮的制备对硝基苯乙酮的制备V V2 2O O5 5O O2 2以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素氧化氧化30(3)(3)对硝基对硝基-溴代苯乙酮的制备溴代苯乙酮的制备+Br+Br2 2以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素溴代溴代31(4)(4)对硝基对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备氨基苯乙酮盐酸盐的制备以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素(CH(CH2 2)6
17、 6N N4 4HClHCl成盐、水解成盐、水解32(5)(5)对硝基对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备乙酰氨基苯乙酮的制备以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素(CH(CH3 3CO)CO)2 2O OCHCH3 3COONaCOONa乙酰化乙酰化33(6)(6)对硝基对硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羟基羟基-苯丙酮的制备苯丙酮的制备以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素HCHOHCHO羟醛缩合羟醛缩合34(7)DL-(7)DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇丙二醇 的制备的制备以乙苯为
18、原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素(CH(CH3 3)2 2CHOHCHOH(CH(CH3 3)2 2CHOCHO3 3AlAlH H+H H2 2O O羰基还原羰基还原酰胺水解酰胺水解35(8)DL-(8)DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇丙二醇 的拆分的拆分以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素光学拆分光学拆分36(9)(9)氯霉素的制备氯霉素的制备以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素ClCl2 2CHCOCHCO2 2CHCH3 3二氯乙
19、酰化二氯乙酰化375.3 5.3 对硝基苯乙酮的生产工艺原理对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程及其过程（一）对硝基乙苯的制备（一）对硝基乙苯的制备（二）对硝基苯乙酮的制备（二）对硝基苯乙酮的制备38副反应：副反应：1 1）酸浓度偏低且过量的水存在时，硝基化合物）酸浓度偏低且过量的水存在时，硝基化合物生成后转变为亚硝酸酯，遇水分解成酚类。生成后转变为亚硝酸酯，遇水分解成酚类。2 2）还生成二硝基乙苯酚，蒸馏时高温迅速分解）还生成二硝基乙苯酚，蒸馏时高温迅速分解造成爆炸事故，应水洗去除。造成爆炸事故，应水洗去除。硝硝 化化 对硝基乙苯对硝基乙苯 工艺原理工艺原理39混酸的制备混酸的制备混酸罐混酸罐
20、搅拌、冷却搅拌、冷却降温至降温至353592%以上硫酸以上硫酸混酸混酸控温不超控温不超4040水水细流加细流加控温控温40-4540-45加加96%96%硝酸硝酸冷却至冷却至2020 对硝基乙苯对硝基乙苯 工艺过程工艺过程混酸配制的混酸配制的加料顺序加料顺序!硝酸含量约硝酸含量约32%32%，硫酸含，硫酸含量约量约56%56%。40硫酸的作用硫酸的作用 对硝基乙苯对硝基乙苯 工艺过程工艺过程1 1）使硝酸产生硝基正离子）使硝酸产生硝基正离子NONO2 2+，后者与乙苯发生，后者与乙苯发生亲电取代反应；亲电取代反应；2 2）使硝酸的用量减少至近于理论量；）使硝酸的用量减少至近于理论量；3 3）浓
21、硫酸与硝酸混合后，对铁的腐蚀性很小，）浓硫酸与硝酸混合后，对铁的腐蚀性很小，故硝化反应可以在铁制反应器中进行。故硝化反应可以在铁制反应器中进行。41对硝基乙苯的制备对硝基乙苯的制备(1)(1)硝化罐硝化罐搅拌搅拌2828滴加混酸滴加混酸乙苯乙苯控温控温30-3530-35保温保温1h1h至至反应完全反应完全 对硝基乙苯对硝基乙苯 工艺过程工艺过程升温至升温至40-4540-45静置分层静置分层冷却至冷却至2020水洗去酸水洗去酸碱洗去酚碱洗去酚水洗去碱水洗去碱送蒸馏送蒸馏岗位岗位42对硝基乙苯的制备对硝基乙苯的制备(2)(2)对硝基乙苯对硝基乙苯 工艺过程工艺过程对硝基乙苯对硝基乙苯含部分含部
22、分间位体间位体减压蒸出未反减压蒸出未反应的乙苯及水应的乙苯及水减压分馏减压分馏塔顶馏出邻塔顶馏出邻硝基乙苯硝基乙苯塔底馏出高沸物塔底馏出高沸物粗对硝基乙苯粗对硝基乙苯减压蒸馏精制减压蒸馏精制对硝基乙苯对硝基乙苯余下部分送往余下部分送往高效分馏塔高效分馏塔431 1）防爆）防爆浓硝酸是强氧化剂，遇纤维等发生浓硝酸是强氧化剂，遇纤维等发生氧化，放出大量热，易引起爆炸；氧化，放出大量热，易引起爆炸；2 2）防腐）防腐浓硫酸、浓硝酸均有强腐蚀性，应浓硫酸、浓硝酸均有强腐蚀性，应注意防护；注意防护；3 3）禁高温解除真空）禁高温解除真空精馏完毕，不得在高温精馏完毕，不得在高温下解除真空放入空气，以免热的
23、残渣下解除真空放入空气，以免热的残渣(含多含多硝基化合物硝基化合物)氧化爆炸；氧化爆炸；注意事项注意事项 对硝基乙苯对硝基乙苯 工艺过程工艺过程444 4）禁停搅拌及冷却）禁停搅拌及冷却在配制混酸以及进行硝在配制混酸以及进行硝化反应时，因有大量稀释热或反应热放出，化反应时，因有大量稀释热或反应热放出，故中途不得停止搅拌及冷却。如发生停电故中途不得停止搅拌及冷却。如发生停电事故，应立即停止加酸。事故，应立即停止加酸。注意事项注意事项 对硝基乙苯对硝基乙苯 工艺过程工艺过程45(1)(1)温度：温度：(2)(2)配料比：配料比：(3)(3)乙苯质量：乙苯质量：硝化反应剧烈放热，温度控制不当，会产生
24、大量硝化反应剧烈放热，温度控制不当，会产生大量副产物。措施：良好的搅拌和有效的冷却。副产物。措施：良好的搅拌和有效的冷却。为避免产生二硝基乙苯，乙苯与硝酸的摩尔比为避免产生二硝基乙苯，乙苯与硝酸的摩尔比为为1:1.051:1.05。乙苯含量应高于乙苯含量应高于95%95%，否则影响反应速率和收率。，否则影响反应速率和收率。对硝基乙苯对硝基乙苯 影响因素影响因素465.3 5.3 对硝基苯乙酮的生产工艺原理对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程及其过程（一）对硝基乙苯的制备（一）对硝基乙苯的制备（二）对硝基苯乙酮的制备（二）对硝基苯乙酮的制备47游离基反应游离基反应空气氧化法空气氧化法 对硝基苯乙酮
25、对硝基苯乙酮 工艺原理工艺原理缓和条件缓和条件激烈条件激烈条件48 对硝基苯乙酮对硝基苯乙酮 工艺过程工艺过程氧化塔氧化塔逐渐升温至逐渐升温至150150以激发反应以激发反应对硝基乙苯对硝基乙苯对硝基对硝基苯乙酮苯乙酮稍冷，放料稍冷，放料硬脂酸钴及硬脂酸钴及乙酸锰催化剂乙酸锰催化剂维持温度维持温度135135进行反应进行反应冷却冷却过滤过滤干燥干燥通压缩空通压缩空气使塔压气使塔压为为0.49MPa0.49MPa洗去对硝基洗去对硝基苯甲酸钠盐苯甲酸钠盐对硝基对硝基苯乙酮苯乙酮析出析出加入加入NaNa2 2COCO3 3除对硝除对硝基苯甲基苯甲酸酸49(1)(1)催化剂：催化剂：乙酸锰：收率低，反
26、应周期长。乙酸锰：收率低，反应周期长。硬脂酸钴：反应温度降低，反应周期缩短，催硬脂酸钴：反应温度降低，反应周期缩短，催 化剂的用量仅为以前的化剂的用量仅为以前的1/151/15。苯胺、酚类和铁盐等物质对硝基乙苯的催化氧苯胺、酚类和铁盐等物质对硝基乙苯的催化氧 化反应有强烈的抑制作用，故应防止这类物质化反应有强烈的抑制作用，故应防止这类物质的混入。的混入。对硝基苯乙酮对硝基苯乙酮 影响因素影响因素50(2)(2)温度：温度：(3)(3)压力：压力：(4)(4)对硝基乙苯的质量对硝基乙苯的质量开始需加热产生游离基引发反应，之后激烈开始需加热产生游离基引发反应，之后激烈反应放出大量的热量，应适当降温
27、。反应放出大量的热量，应适当降温。增大空气压力利于反应进行，可适当增大压增大空气压力利于反应进行，可适当增大压力，控制在力，控制在0.49MPa0.49MPa。对硝基苯乙酮对硝基苯乙酮 影响因素影响因素515.4 5.4 对硝基对硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羟基苯丙羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程酮的生产工艺原理及其过程（一）对硝基（一）对硝基-溴代苯乙酮的制备溴代苯乙酮的制备（二）对硝基（二）对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备氨基苯乙酮盐酸盐的制备（三）对硝基（三）对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备乙酰氨基苯乙酮的制备（四）对硝基（四）对硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羟基苯丙酮羟基苯丙酮 的制备的制备52溴溴
28、代代对硝基对硝基-溴代苯乙酮溴代苯乙酮工艺原理工艺原理53溴化反应的速率取决于烯醇化反应速率；溴化反应的速率取决于烯醇化反应速率；HBrHBr是烯醇化及二溴化物与对硝基苯乙酮反应的是烯醇化及二溴化物与对硝基苯乙酮反应的催化剂，所以反应物中应有一定浓度的催化剂，所以反应物中应有一定浓度的HBrHBr。溴溴 代代对硝基对硝基-溴代苯乙酮溴代苯乙酮工艺原理工艺原理54对硝基对硝基-溴代苯乙酮溴代苯乙酮工艺过程工艺过程溴代罐溴代罐保温保温26-2826-28滴加余溴滴加余溴对硝基苯乙酮对硝基苯乙酮澄清澄清反应液反应液反应反应1h1h氯苯氯苯升温至升温至35-3735-37静置静置0.5h0.5h直接用
29、于下直接用于下一步成盐一步成盐当有大量溴化氢产当有大量溴化氢产生且红棕色溴素消生且红棕色溴素消失时表示反应开始失时表示反应开始 通压缩空气通压缩空气排走溴化氢排走溴化氢搅拌下加少量溴搅拌下加少量溴真空抽出真空抽出溴化氢溴化氢 否则影响否则影响成盐反应成盐反应 控制水分控制水分55(1)(1)控制水分：控制水分：(2)(2)避免与金属接触：避免与金属接触：(3)(3)对硝基苯乙酮的质量对硝基苯乙酮的质量水分的存在会导致诱导期延长甚至不起反应。水分的存在会导致诱导期延长甚至不起反应。金属离子的存在能引起芳香环上的溴代反应。金属离子的存在能引起芳香环上的溴代反应。对硝基对硝基-溴代苯乙酮溴代苯乙酮影
30、响因素影响因素565.4 5.4 对硝基对硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羟基苯丙羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程酮的生产工艺原理及其过程（一）对硝基（一）对硝基-溴代苯乙酮的制备溴代苯乙酮的制备（二）对硝基（二）对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备氨基苯乙酮盐酸盐的制备（三）对硝基（三）对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备乙酰氨基苯乙酮的制备（四）对硝基（四）对硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羟基苯丙酮羟基苯丙酮 的制备的制备57对硝基对硝基-溴溴代苯乙酮代苯乙酮对硝基对硝基-氨基氨基苯乙酮盐酸盐苯乙酮盐酸盐六次甲基四胺六次甲基四胺（乌洛托品）（乌洛托品）成盐、水解成盐、水解对硝基对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐氨基苯乙酮盐酸盐
31、工艺原理工艺原理58对硝基对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐氨基苯乙酮盐酸盐工艺过程工艺过程反应罐反应罐搅拌搅拌冰盐水冷至冰盐水冷至5-155-15母液母液对硝基对硝基-溴溴代苯乙酮六次代苯乙酮六次甲基四胺盐甲基四胺盐33-3833-38反应反应1h1h六次甲六次甲基四胺基四胺干燥干燥干燥干燥成成 盐盐保持干燥，不能有水！保持干燥，不能有水！冷却后可直接冷却后可直接用于下步水解用于下步水解脱水脱水氯苯氯苯抽入合格的抽入合格的溴化液溴化液59搪玻璃罐搪玻璃罐搅拌搅拌搅拌至盐转搅拌至盐转变为颗粒状变为颗粒状盐酸盐酸加甲醇和乙醇加甲醇和乙醇水水 解解(1)(1)对硝基对硝基-溴溴代苯乙酮六次代苯乙酮六次甲基四
32、胺盐甲基四胺盐32-3432-34反应反应4h4h静置静置分出氯苯分出氯苯 搅拌升温搅拌升温降温降温对硝基对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐氨基苯乙酮盐酸盐工艺过程工艺过程降温至降温至7-97-960水水 解解(2)(2)对硝基对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐氨基苯乙酮盐酸盐工艺过程工艺过程对硝基对硝基-氨基氨基苯乙酮盐酸盐苯乙酮盐酸盐水洗去酸水洗去酸 温水分出二温水分出二乙醇缩甲醛乙醇缩甲醛加水搅拌加水搅拌 冷至冷至-3-3离心分离离心分离分去酸水分去酸水 61(1)(1)水和氢溴酸的影响：水和氢溴酸的影响：水和氢溴酸能使六次甲基四胺分解。水和氢溴酸能使六次甲基四胺分解。对硝基对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐氨基苯乙
33、酮盐酸盐影响因素影响因素水还可与水还可与“成盐物成盐物”反应，生成对硝基苯乙反应，生成对硝基苯乙酮醛，并易聚合成胶状物。酮醛，并易聚合成胶状物。62对硝基对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐氨基苯乙酮盐酸盐影响因素影响因素(1)(1)水和氢溴酸的影响：水和氢溴酸的影响：63(2)(2)反应终点的控制：反应终点的控制：利用原料和产物在氯仿和氯苯中的溶解度不同。利用原料和产物在氯仿和氯苯中的溶解度不同。取少许反应液，过滤，往取少许反应液，过滤，往1 1份滤液中加入份滤液中加入2 2份六次甲基四份六次甲基四胺的氯仿溶液，加热振摇，冷后如不混浊表示终点已到。胺的氯仿溶液，加热振摇，冷后如不混浊表示终点已到。对硝基
34、对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐氨基苯乙酮盐酸盐影响因素影响因素物料物料氯仿氯仿氯苯氯苯对硝基对硝基-溴代苯乙酮溴代苯乙酮溶解溶解溶解溶解六次甲基四胺六次甲基四胺溶解溶解不溶不溶对硝基对硝基-溴代苯乙酮溴代苯乙酮六次甲基四胺盐六次甲基四胺盐不溶不溶不溶不溶64(3)(3)盐酸浓度的影响：盐酸浓度的影响：“成盐物成盐物”转变为伯胺必须在强酸性下进行，并转变为伯胺必须在强酸性下进行，并保证有足够的酸。保证有足够的酸。反应消耗盐酸，随反应的进行，酸浓度下降，反应消耗盐酸，随反应的进行，酸浓度下降，反应后盐酸浓度应保持在反应后盐酸浓度应保持在2%2%左右。左右。如果反应在如果反应在pH 3.0-6.5pH 3
35、.0-6.5之间进行，则伯卤烃将之间进行，则伯卤烃将发生发生SommeletSommelet反应而转变为醛。反应而转变为醛。对硝基对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐氨基苯乙酮盐酸盐影响因素影响因素65若盐酸浓度低于若盐酸浓度低于1.7%1.7%时，一部分氨基被游离出时，一部分氨基被游离出来进行双分子缩合，再与空气中的氧接触，进来进行双分子缩合，再与空气中的氧接触，进一步氧化成紫红色的吡嗪化合物。一步氧化成紫红色的吡嗪化合物。对硝基对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐氨基苯乙酮盐酸盐影响因素影响因素665.4 5.4 对硝基对硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羟基苯丙羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程酮的生产工艺原理及其过程（一
36、）对硝基（一）对硝基-溴代苯乙酮的制备溴代苯乙酮的制备（二）对硝基（二）对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备氨基苯乙酮盐酸盐的制备（三）对硝基（三）对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备乙酰氨基苯乙酮的制备（四）对硝基（四）对硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羟基苯丙酮羟基苯丙酮 的制备的制备67对硝基对硝基-氨基氨基苯乙酮盐酸盐苯乙酮盐酸盐对硝基对硝基-乙酰乙酰氨基苯乙酮氨基苯乙酮酰酰 化化对硝基对硝基-乙酰氨基苯乙酮乙酰氨基苯乙酮工艺原理工艺原理68对硝基对硝基-乙酰氨基苯乙酮乙酰氨基苯乙酮工艺过程工艺过程反应罐反应罐搅拌搅拌加乙酸酐加乙酸酐水水对硝基对硝基-氨基苯乙氨基苯乙酮盐酸盐酮盐酸盐控温不超控温不超过过22
37、22加加38%-40%38%-40%乙酸钠乙酸钠18-2018-20反应反应1h1h反应液冷反应液冷至至10-1310-13结晶结晶冷至冷至0-30-3先慢后快加先慢后快加69对硝基对硝基-乙酰氨基苯乙酮乙酰氨基苯乙酮工艺过程工艺过程结晶结晶对硝基对硝基-乙酰氨基乙酰氨基苯乙酮苯乙酮常水洗结晶常水洗结晶 1%-1.5%NaHCO1%-1.5%NaHCO3 3洗结晶至洗结晶至pH7pH7过滤过滤先加乙酸酐，后加乙酸钠！并且要保证反应先加乙酸酐，后加乙酸钠！并且要保证反应过程中始终要有过量的乙酸酐存在。过程中始终要有过量的乙酸酐存在。游离的对硝基游离的对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐很容易氨基苯乙酮盐酸盐
38、很容易发生分子间的脱水缩合而生成吡嗪类化合物。发生分子间的脱水缩合而生成吡嗪类化合物。所以必须使其一游离出来就立刻被乙酸酐酰化。所以必须使其一游离出来就立刻被乙酸酐酰化。70乙酸钠的作用：乙酸钠的作用：对硝基对硝基-乙酰氨基苯乙酮乙酰氨基苯乙酮使对硝基使对硝基-氨基苯乙酮从盐酸盐状态下游离氨基苯乙酮从盐酸盐状态下游离出来，以便与乙酸酐反应；出来，以便与乙酸酐反应；与生成的乙酸形成缓冲溶液，使反应液的与生成的乙酸形成缓冲溶液，使反应液的pHpH保保持稳定，利于反应的进行。持稳定，利于反应的进行。工艺过程工艺过程71反应液反应液pHpH值的控制：值的控制：pHpH应控制在应控制在3.53.54.5
39、4.5之间；之间；pHpH过低，反应产物会环合为噁唑类化合物。过低，反应产物会环合为噁唑类化合物。对硝基对硝基-乙酰氨基苯乙酮乙酰氨基苯乙酮影响因素影响因素72反应液反应液pHpH值的控制：值的控制：pHpH过高，游离的氨基酮转变为吡嗪类化合物，过高，游离的氨基酮转变为吡嗪类化合物，乙酰化物发生双分子缩合生成吡咯类化合物。乙酰化物发生双分子缩合生成吡咯类化合物。对硝基对硝基-乙酰氨基苯乙酮乙酰氨基苯乙酮影响因素影响因素C CC C735.4 5.4 对硝基对硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羟基苯丙羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程酮的生产工艺原理及其过程（一）对硝基（一）对硝基-溴代苯乙酮的制备溴代苯乙
40、酮的制备（二）对硝基（二）对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备氨基苯乙酮盐酸盐的制备（三）对硝基（三）对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备乙酰氨基苯乙酮的制备（四）对硝基（四）对硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羟基苯丙酮羟基苯丙酮 的制备的制备74对硝基对硝基-乙酰乙酰氨基苯乙酮氨基苯乙酮对硝基对硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羟基苯丙酮羟基苯丙酮羟醛缩合羟醛缩合*对硝基对硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羟基苯丙酮羟基苯丙酮工艺原理工艺原理75对硝基对硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羟基苯丙酮羟基苯丙酮 工艺过程工艺过程反应罐反应罐甲醇甲醇对硝基对硝基-乙乙酰氨基苯乙酮酰氨基苯乙酮温度上升温度上升反应放热反应放热测测pHpH应为应为7.5
41、7.5针状结晶针状结晶不断减少不断减少长方柱状结晶长方柱状结晶升温升温28-28-3333甲醛甲醛碳酸氢钠碳酸氢钠(1)(1)76对硝基对硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羟基苯丙酮羟基苯丙酮工艺过程工艺过程对硝基对硝基-乙乙酰氨基酰氨基-羟羟基苯丙酮基苯丙酮洗涤干燥洗涤干燥离心过滤离心过滤降温至降温至0-50-5长方柱长方柱状结晶状结晶(2)(2)77(1)(1)酸碱度的影响：酸碱度的影响：反应保持在弱碱条件下进行，反应保持在弱碱条件下进行，pH7.5pH7.58.08.0之间；之间；pHpH过低不反应，过低不反应，pHpH过高发生双缩合的副反应。过高发生双缩合的副反应。(2)(2)温度的影响：温度的
42、影响：过高甲醛挥发，过低甲醛聚合。过高甲醛挥发，过低甲醛聚合。对硝基对硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羟基苯丙酮羟基苯丙酮 影响因素影响因素785.5 5.5 氯霉素的生产工艺原理及其过程氯霉素的生产工艺原理及其过程（一）（一）DL-DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇的制备丙二醇的制备（二）（二）DL-DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇的拆分丙二醇的拆分（三）氯霉素的制备（三）氯霉素的制备79DL-DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇丙二醇工艺原理工
43、艺原理还原还原水解水解缩合缩合氨基游离氨基游离80DL-DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇丙二醇工艺原理工艺原理HD-D-苏型苏型L-L-苏型苏型(1S,2S)(1S,2S)81DL-DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇丙二醇工艺原理工艺原理异丙醇铝异丙醇铝-异丙醇还原法有较高的立体选择性，异丙醇还原法有较高的立体选择性，其反应产物是占优势的一对苏型立体异构体，其反应产物是占优势的一对苏型立体异构体，而且，分子中的硝基不受影响。而且，分子中的硝基不受影响。副产物副产物-“红油红油”，噁唑环的化
44、合物。，噁唑环的化合物。82DL-DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇丙二醇工艺原理工艺原理83DL-DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇丙二醇工艺过程工艺过程异丙醇铝的制备异丙醇铝的制备(1)(1)反应罐反应罐洁净干燥洁净干燥的铝片的铝片少许少许HgClHgCl2 2或无水或无水AlClAlCl3 3保持不断保持不断回流回流 升温使反升温使反应液回流应液回流无水无水异丙醇异丙醇放出大量放出大量热和氢气热和氢气84DL-DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,
45、3-丙二醇丙二醇工艺过程工艺过程异丙醇铝的制备异丙醇铝的制备(2)(2)铝片全溶铝片全溶不再放氢不再放氢异丙醇铝异丙醇铝-异丙醇溶液异丙醇溶液铝片和反应罐都要干燥铝片和反应罐都要干燥注意事项注意事项缓加其余缓加其余异丙醇异丙醇85还原反应还原反应无水无水AlCl3加对硝基加对硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羟基苯丙酮羟基苯丙酮升温至升温至4545反应反应0.5h0.5h异丙醇铝异丙醇铝-异丙醇溶液异丙醇溶液冷至冷至35-35-3737部分异丙部分异丙醇铝转为醇铝转为氯代异丙氯代异丙醇铝醇铝60-6260-62反应反应4h4h还原罐还原罐DL-DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨
46、基-1,3-1,3-丙二醇丙二醇工艺过程工艺过程86还原反应还原反应DL-DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇丙二醇工艺过程工艺过程氯代异丙醇铝的作用：氯代异丙醇铝的作用：氯的吸电子作用使铝原子的电正性增强，使还原反氯的吸电子作用使铝原子的电正性增强，使还原反应能更有效地进行。应能更有效地进行。含微量杂质的异丙醇铝含微量杂质的异丙醇铝-异丙醇溶液的还原效果反异丙醇溶液的还原效果反而比纯品为佳，故生产上使用新鲜制备的异丙醇而比纯品为佳，故生产上使用新鲜制备的异丙醇铝铝-异丙醇溶液，省去了精制的步骤。异丙醇溶液，省去了精制的步骤。87水解反应水解反
47、应水解罐水解罐反应物反应物搅拌蒸出搅拌蒸出异丙醇异丙醇反应物冷至反应物冷至33结晶结晶DL-DL-苏型苏型-1-1-对硝对硝基苯基基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇盐酸盐丙二醇盐酸盐稍冷，加上稍冷，加上批批“亚胺物亚胺物”及浓盐酸及浓盐酸升温至升温至76-76-8080反应反应1h1h过滤过滤DL-DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇丙二醇工艺过程工艺过程水及少水及少量盐酸量盐酸期间减压回期间减压回收异丙醇收异丙醇88DL-DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇丙二醇工艺过程工艺过程
48、氨基游离氨基游离(1)(1)加碱中和至加碱中和至pH7-7.8pH7-7.8加母液溶解加母液溶解DL-DL-苏型苏型-1-1-对硝对硝基苯基基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇盐酸盐丙二醇盐酸盐分离除红油分离除红油铝盐成氢氧铝盐成氢氧化铝析出化铝析出89DL-DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇丙二醇工艺过程工艺过程氨基游离氨基游离(2)(2)加活性炭于加活性炭于5050脱色脱色过滤过滤加碱中和至加碱中和至pH9.5-10pH9.5-10DL-DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇丙二
49、醇冷至接近冷至接近00过滤过滤产物直接送产物直接送下步拆分下步拆分90DL-DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇丙二醇工艺过程工艺过程母液处理母液处理加苯甲醛加苯甲醛反应生成反应生成SchiffSchiff碱碱(亚胺物亚胺物)剩余母液剩余母液在下批反应物加盐在下批反应物加盐酸水解前并入，可酸水解前并入，可提高收率提高收率过滤过滤91(1)(1)水分的影响：水分的影响：异丙醇铝的制备及羰基的还原反应要求无水条件。异丙醇铝的制备及羰基的还原反应要求无水条件。(2)(2)异丙醇用量的影响：异丙醇用量的影响：还原反应是还原反应是OppenauerOpp
50、enauer氧化的逆反应，异丙醇应氧化的逆反应，异丙醇应大大过量。本反应中异丙醇还起溶剂的作用。大大过量。本反应中异丙醇还起溶剂的作用。DL-DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇丙二醇影响因素影响因素925.5 5.5 氯霉素的生产工艺原理及其过程氯霉素的生产工艺原理及其过程（一）（一）DL-DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇的制备丙二醇的制备（二）（二）DL-DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇的拆分丙二醇的拆分（三）氯霉素的制备（三）氯霉素
