1、药剂科临床药学室 周于禄癌痛药物的合理应用参考文献癌痛控制现状药物治疗进展癌痛药物合理应用阿片类药物的滴定2016版指南更新目录我国首次发布癌症患病数据我国5年癌症患病人数估计为749万 男性患者368万女性患者381万全国肿瘤防治研究办公室开展的一项我国癌症患病率的研究，结果发表在欧洲Cancer Letters杂志Zheng R,et al.Cancer Lett.2015 Oct 13.pii:S0304-3835(15)00620-5.疼痛是癌症患者最常见的症状 疼痛严重影响癌症患者的生活质量中华人民共和国卫生部.临床肿瘤学杂志.2012;17(2):153-8.癌症进入中晚期，70%
2、以上的患者会有疼痛，其中近30%的癌症患者渴望自杀 JCO 2011年刊出：一项全国性调查:医疗肿瘤学家在癌症疼痛管理的态度和实践结果：发至肿瘤学家的2000份调查问卷，回收率只有32%，使用0到10的数值评定量表评定量表，自我评价有较高的癌痛管理能力（中位数 7分），与同行评价（中位数 3分）差异较大。疼痛管理质量培训在医学院及住院医生评分分别是3、5分。疼痛管理评估最大的障碍是病人不愿意接受阿片类药物及患者忍痛不告知、医生不愿意开具阿片类处方、过度管制。上述原因在临床病案中的分别有60%、87%，疼痛专家认为不可接受支持治疗，常见的转介到疼痛或姑息治疗的专家报告了只有14%和16%Page
3、#癌痛控制不充分的流行病学一项纳入3123名肿瘤患者的调研显示，只有67%的患者在首次评估时表达疼痛或要求服用阿片类药物11996年有40%的患者镇痛不足，2006年有48%的患者镇痛不足2Cleeland回顾了使用PMI评价癌痛管理不足的26项研究，癌痛治疗不足的发生率为8%-82%，平均为42%31.Cohen E,et al.Cancer Nurs 31:E1-E8,20082.van den Beuken-van,et al.Ann Oncol 18:1437-1449,20073.Deandrea S,et al.Ann Oncol 19:1985-1991,200833%48%42
4、%癌痛控制现状药物治疗进展癌痛药物合理应用阿片类药物的滴定2016版指南更新目录轻度镇痛药：非甾体类药物为主消炎痛控释片（意施丁）对乙酰氨基酚（泰诺、必理通）芬必得(布洛芬)双氯芬酸（扶他林、凯扶兰）尼美舒利（美舒宁）塞来昔布(西乐葆)静脉制剂：丙帕他莫中度镇痛药：弱阿片类药物为主盐酸曲马多缓释片（奇曼丁）路盖克(可待因+对乙酰氨基酚)泰诺因 (可待因+对乙酰氨基酚)氨酚待因(可待因+对乙酰氨基酚)重度镇痛药：强阿片类药物氨酚羟考酮(对乙酰氨基酚+盐酸羟考酮）美施康定 (硫酸吗啡控释片)奥施康定（盐酸羟考酮控释片）盐酸吗啡片、针芬太尼贴剂、针剂舒芬太尼针剂盐酸羟考酮针剂盐酸氢吗啡酮针剂辅助药：
5、抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪抗惊厥药：加巴喷丁、普瑞巴林镇静抗焦虑药：安定片 特殊药物：天冬氨酸受体阻滞药（氯胺酮），钠通道阻滞药（利多卡因）12 解热镇痛药解热镇痛药协同作用（）l非甾类药物有封顶效应即:有日限量,再增加剂量,不会增加疗效反而增加副反应l所以如果疼痛继续加重,需要换用或加用阿片类药物 药名药名剂量剂量 日限量日限量阿司匹林阿司匹林 5001000mg/46h6g 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 6501000mg/6h 2g 布洛芬布洛芬400500mg/6h 3.2g 双氯芬酸双氯芬酸 25100mg/6h 塞来昔布塞来昔布100200mg/12h0.4g 非诺洛芬非诺
6、洛芬 200400g/46h 3.2g意施丁意施丁2575mg/12h200mg剂量依赖的毒性剂量依赖的毒性不能耐受不能耐受,消化不良消化不良胃肠出血胃肠出血溃疡，出血溃疡，出血/穿孔穿孔上消化道上消化道肾肾液体潴留液体潴留,浮肿，高血压浮肿，高血压肾功能不全肾功能不全/衰竭衰竭 急性急性/慢性慢性心衰心衰抗血小板作用抗血小板作用血管性水肿血管性水肿,支气管痉挛支气管痉挛促使血液丢失促使血液丢失高致敏性高致敏性NSAIDs NSAIDs 关注安全性关注安全性对于有肾脏、消化道、心脏毒性、血小板减少或出凝血紊乱高对于有肾脏、消化道、心脏毒性、血小板减少或出凝血紊乱高危因素的患者，应当慎用NSAI
7、Ds药物同时使用NSAIDs类药物可能增加化疗药物(特别是抗血管生成药物)的潜在风险，例如血液学、肾脏、肝脏及心血管等多种毒性对于某些患者来说，使用阿片类药物替代NSAIDs安全有效阿片类镇痛药物非常强 舒芬太尼 1000芬太尼100-200瑞芬太尼100-200阿芬太尼40-50氢吗啡酮8-10布托啡诺4-6中等美沙酮1.5盐酸羟考酮1-1.5地佐辛1吗啡1纳布啡0.5-0.8喷他佐辛0.3弱可待因0.2杜冷丁0.1非常弱烯丙左啡喃0.07-0.1曲马多0.05-0.0718弱阿片类止痛药药品半衰期（h）常用剂量（mg/4-6h）用药途径主要不良反应作用持续时间（h）可待因2.5-43030
8、口服肌注轻度恶心、呕吐、便秘、头晕4双氢可待因3-430-60口服偶见恶心、呕吐、便秘、头晕4-5路盖克（扑热息痛500mg双氢可待因10mg）1-2片口服轻度胃肠反应、肝功异常布桂嗪30-6050-100口服肌注偶有恶心眩晕、困倦曲马多50-10050-100口服肌注头晕、恶性、呕吐、出汗、嗜睡、排尿困难，少见皮疹、血压下降4-5常见三种强阿片类药物的比较奥施康定美施康定芬太尼透皮贴起效时间1小时之内2-3小时起效8-12小时起效剂量滴定口服片剂滴定方便口服片剂滴定方便贴剂起效慢不易滴定结合受体，副作用恶心/呕吐/便秘较低，无呼吸抑制恶心/呕吐/便秘无呼吸抑制恶心/呕吐/便秘有呼吸抑制适应症
9、中到重度疼痛重度癌痛中到重度疼痛指南推荐符合口服首选符合口服首选二线用药NCCN一线首选重度癌痛金标准适用于阿片药物耐受的病人阿片药物耐受病人：根据FDA的定义指连续一周或一周以上时间使用口服吗啡30mg/bid或口服羟考酮15mg/bid以上剂量的病人；NCCN建议贴剂为二线选择。阿片类药物阿片类药物引起便秘的机理Susan C,et al.Cancer control,May/June 2004,Vol.11,No.3 Supplement 1;3-9 便秘的预防1.养成定时排便的习惯；戒烟酒；避免滥用药。2.提倡均衡饮食、适量增加膳食纤维、多饮水。3.供给足量B族维生素及叶酸4.增加易产
10、气食物5.增加脂肪供给6.适当参加锻炼如：医疗体操为主，可配合步行、慢跑和腹部的自 我按摩。蓖麻油：释放出蓖麻油酸 钠，刺激肠道分泌 番泻叶、大黄：含蒽醌类 化合物，由结肠细菌分解 出刺激性物质，促进排便 酚酞：直接作用于肠 平滑肌使肠蠕动增加 比沙可啶（便塞停）：急腹症患 者禁用；服药时不得咀嚼或压碎 服药前2h不得喝牛奶或服抗酸药刺激性泻剂03020104 刺激性泻剂 硫酸多库酯钠 乳果糖、聚氧乙丙烯等 常用的有蜂蜜 麻仁润肠丸 硫酸多库酯钠：(DSS)是一种表面 活性剂，使粪便软化减少粪便的表面 张力而使水分渗入粪便之中粪便软化剂03020104 粪便软化剂 中度：多巴胺受体拮抗剂：胃复
11、安10-20mg im bid。重度：5-羟色胺 受体拮抗剂:格拉司琼 轻度：胃肠动力剂：莫沙比利：5-10mg tid 必要时换药治 疗03020104恶性呕吐的预防与治疗偏酸性水果、硬糖、蜜饯可缓解症状出现。过度镇静表现：瞌睡，嗜睡辨别：长期的疼痛导致失眠，疼痛理想控制后的表现若症状持续加重，警惕药物过量预防：初次用量不宜过高，规范地进行剂量调整。治疗：减少阿片类药用药剂量，或减低分次剂量，增加给药次数，或换用其他止痛药给予兴奋剂：激素、哌甲酯 5-10 mg，po，tid认真评估：镇静评分，早期发现处理。癌痛控制现状药物治疗进展癌痛药物合理应用阿片类药物的滴定2016版指南更新目录三阶梯
12、镇痛方案及原则非阿片类药物辅助药物弱阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物强阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物疼痛消失轻度疼痛中度重度基本原则：1、按阶梯给药2、口服给药3、按时给药4、个体化5、注意具体细节轻度二阶梯是否必要？是否应从第一阶梯的NSAIDs治疗直接进入强效阿片类药物的治疗？Eisenberg E.et al.Pain Clinical Updates Vol XIII No 5,2005在第二阶梯治疗中可选用低剂量强阿片类药物(如吗啡或羟考酮)Lancet Oncol.2012;13:e58-68 2012 年EAPC阿片类药物镇痛指南2012年ESMO临床实践指南WHO第二阶梯镇痛
13、药物的使用尚存争议 缺乏确凿证据证明弱阿片类药物有效性现有研究未显示第二阶梯药物与第一阶梯药物间在疗效上的明确差异 第二阶梯药物疗效仅持续30-40天，患者将因镇痛不佳而转换为第三阶梯药物弱阿片类药物存在“天花板效应”建议取消WHO第二阶梯镇痛Ripamonti CI,et al.Annals of Oncology.2012;23(Suppl 7):vii139-vii154.对于轻中度疼痛，可考虑以低剂量强阿片类药物替代弱阿片类药物与非阿片类药物联合镇痛推荐推荐 曲马多为弱阿片受体激动剂，有一些去甲肾上腺素和5-HT再摄取抑制作用，用于轻中度疼痛。每日最大剂量400mg只推荐肝肾功能正常的
14、成年患者，老年患者（75岁）或者伴有肝肾功能障碍的患者，为避免癫痫的发生，推荐降低每日最大用药剂量。即使是最大剂量，曲马多的镇痛效果依然不如吗啡。可待因本身无镇痛作用，除非代谢为吗啡或吗啡-6-葡糖苷酸；因此，在10-30%的无效代谢个体中，可待因无镇痛作用并且应该避免使用。20162016年年 NCCN NCCN成人癌痛指南成人癌痛指南World Health Organzation:Cancer Pain Relief With a Guide to Opioid Availability.Geneva,Switzerland 1996WHO 3-step ladderWHO 3-step
15、 ladder123无癌痛强阿片类药物 非阿片 辅助用药 非阿片 辅助用药非阿片 辅助用药疼痛持续或疼痛增加疼痛持续或疼痛增加最佳镇痛药的选择取决于疼痛强度、现行的镇痛治疗和伴随疾病l美国常用阿片类药物 阿片类药物转换：镇痛和副作用之间更好的平衡 l 不推荐用于癌痛的药物 若副作用明显，可更换为等效剂量的其他阿片类药物 口服和肠外途径给药之间转换时，必须考虑相对效能 吗啡羟考酮 氢吗啡酮 芬太尼 丙氧氨酚 哌替啶 混合激动-拮抗剂 部分激动剂 安慰剂 癌痛规范化治疗注意事项1注射剂不宜长期用于慢性癌痛,例如:杜冷丁等2非甾体类抗炎药不宜长期用于慢性癌痛3两个非甾体类抗炎药物不宜联合应用4复方制
16、剂不宜长期用于慢性癌痛,例如:氨酚羟考酮片等5两个长效阿片类药物不宜联合使用6芬太尼贴仅适用于阿片耐受或不能口服患者7阿片类药物应尽早和足量使用8阿片类药物不良反应要尽早预防和积极处理不推荐长期使用即释吗啡 NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛 缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显 即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-3标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量避免首选芬太尼贴剂不是口服首选起效慢不易调整剂量贴剂的弊端安全性差只能用于阿片耐受患者芬太尼贴剂的弊端 出汗芬太尼贴剂脱落 洗浴需
17、要特别小心 皮肤过敏红、肿、痒 贴片上需要标记时间才记住的烦恼NCCN成人癌痛指南警示发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放，应尽量避免使用贴剂所受影响因素较多，医生不易掌控，如：为什么不提倡使用哌替啶？为什么不提倡使用哌替啶？长期使用对人危害严重不符合三阶梯止痛原则管理严格，严防流弊镇痛作用仅为吗啡的1/10半衰期长：体内代谢半衰期1318小时作用时间短：2.53.5小时易产生依赖性盐酸哌替啶代谢产物去甲哌替啶止痛作用很弱，但毒性增强了1倍，去甲哌替啶在体内半衰期长，约13-18小时，其毒性反应为：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐、心率加快、体位性低血压不推荐使用哌替啶癌痛控制现状药物治疗进
18、展癌痛药物合理应用阿片类药物的滴定2016版指南更新目录时间阿片剂量疼痛完全缓解所需剂量疼痛程度副作用滴定过程就是发现有效镇痛剂量的过程！阿片滴定的概念最好的疗效最小的剂量最快的速度最少的副作用剂量末期疼痛(end-of-dose failure pain):疼痛反复发生在按时阿片类药物方案的剂量间期末端未控制的持续疼痛（uncontrolled persistent pain）：疼痛总是不能被按时阿片类药物方案控制突发痛（incident pain）：也称诱发痛，疼痛由特殊活动或事件引发事先给予短效阿片类药物增加按时给药阿片剂量或频率调整按时阿片类药物剂量患者持续需要阿片药物按需给药，或按时
19、给药不能在药物峰效应或剂量间期末端时减轻患者疼痛，可增加缓释药片类药物剂量。2016年NCCN：不同类型爆发痛治疗1.第一天治疗结束后，计算第二天药物剂量：次日总固定量=前24小时总固定量+前日总滴定量。第二天治疗时，将计算所得次日总固定量分6次口服，次日滴定量为前24小时总固定量的10-20%。依法逐日调整剂量，直到疼痛评分稳定在0-3分。如果出现不可控制的不良反应，疼痛强度4，应该考虑将滴定剂量下调25，并重新评价病情。2.在应用长效阿片类药物期间，应当备用短效阿片类止痛药。当患者因病情变化，长效止痛药物剂量不足时，或发生爆发性疼痛时，立即给予短效阿片类药物，用于解救治疗及剂量滴定。解救剂
20、量为前24小时用药总量的10%-20。每日短效阿片解救用药次数大于3次时，应当考虑将前24小时解救用药换算成长效阿片类药按时给药。短效阿片滴定方法 第一步：起始剂量首次给药后，注意动态评估 第二步：根据前24小时短效阿片剂量，切换至长效阿片类药物并处方短效阿片类药物进行进一步滴定或治疗爆发性疼痛II阶梯阿片类药物不能有效控制疼痛的成人高龄、重病或未用过阿片类药物的患者非常高龄和体质弱5-10 mg 吗啡每4小时一次2.5-5 mg 吗啡每4小时一次2.5 吗啡每4小时一次可借鉴的滴定策略（EAPC/ESMO/SIGN）起始剂量（第一日）给药频率BT剂量BT次数24h总量次日剂量口服吗啡片10m
21、gQ4h口服吗啡片10mg3次 10 x 6 +10 x 3 =90mg15mg q4h15mg for BT注：BT：Break throgu Pain 爆发痛 EAPC：欧洲姑息医学研究会 ESMO：欧洲肿瘤内科学会 SIGN：苏格兰校际指南网 癌痛控制现状药物治疗进展癌痛药物合理应用阿片类药物的滴定2016版指南更新目录可待因曲马多阿片类药转换芬太尼透皮贴剂芬太尼透皮贴剂剂量转换癌痛药物用药宣教1.严格按医嘱服药2.速效制剂应与控缓释制剂分开放置以免混淆3.出现爆发痛时请第一时间告诉我们，以便及时调整用量，不可自行服药4.控缓释制剂的镇痛药不可掰开或碾碎服药5.请勿擅自增减或停用镇痛药6
22、.6.按时给病人服药，以维持稳定的血药浓度，按时给病人服药，以维持稳定的血药浓度，保证病人保证病人24h24h持续无痛持续无痛7.7.在病人疼痛发作前给药，不要等到无法忍在病人疼痛发作前给药，不要等到无法忍受时给，疼痛越严重越不容易控制受时给，疼痛越严重越不容易控制癌痛药物用药宣教人们普遍最担心的是使用止痛药“成瘾”的问题。告知患者只要按医嘱合理用药和调整剂量，口服止痛药尤其是缓释药物出现成瘾的可能性是微乎其微的。使用止痛药最忌痛时用药，不痛了就停药，这样很容易形成用药与止痛的条件反射，从而导致精神依赖。对药物的另一种依赖身体依赖是指用药达一段时间后突然停药后出现的一系列身体反应，如出汗、全身不适、腹泻等。同样是可以通过合理安排用药来避免的，在停药时通过逐渐减少剂量而不是突然停药就能最大限度减少身体依赖。THANKS
