1、第二十五章第二十五章 肝炎病毒肝炎病毒(hepatitis virus,HV)以侵害肝脏为主引起病毒性肝炎的一组不同种属的病毒。以侵害肝脏为主引起病毒性肝炎的一组不同种属的病毒。临床表现相似：乏力、消化道症状、肝功能异常、部分有黄疸甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV）、GBV-C/HGV、TTV黄热病毒、CMV、EBV、风疹病毒等 other:GBV-C/HGV,TTV,?AViral hepatitisEntericallytransmittedEBCDParenterallytransmitted肝炎类型肝炎
2、类型甲型甲型乙型乙型丙型丙型丁型丁型戊型戊型virusHAVHBVHCVHDVHEV科小RNA病毒嗜肝DNA病毒黄病毒未定肝炎病毒生生物物学学性性状状大小(nm)2742603530-32形状二十面体球状球状球状二十面体基因组ssRNAdsDNAssRNAssRNAssRNA包膜+(HBsAg)+(HBsAg)传播途径粪粪-口口输血、性行为、垂直输血、性行为、垂直输血、性行为、垂直粪粪-口口临临床床特特点点潜伏期2-6 w1-6 w2-10 w1-6 w2-8 w急性+慢性+重症少少少经常妊娠携带者+诱发肝癌+不明确预预防防Ig丙球蛋白HBIg丙球蛋白疫苗灭活或减毒重组(HBsAg)HBsAg
3、一、甲型肝炎病毒一、甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）Feinstone于1973年应用免疫电镜技术在急性期肝炎患者粪便中发现。1982年国际病毒命名委员会将其分类为小RNA病毒科肠道病毒属72型。近年又被单列为肠道病毒科的嗜肝RNA病毒属（heparnavirus）。HAV引起的甲型肝炎是急性肝炎，主要经过粪-口途径传播，可造成暴发或散发流行，潜伏期短，发病急，一般不转为慢性，亦无慢性携带者，预后良好。形态与结构形态与结构 一）生物学性状一）生物学性状衣壳衣壳:20面体立体对称，分实心颗粒和空心颗粒两种；由VP1-VP4等4种多肽组成，其中VP1是主要的衣壳蛋白，其抗
4、原决定簇的NT抗体，能中和所有的HAV株。1个血清型，7个基因型。球形颗粒，无包膜和突起:基因组基因组:线状+ssRNA，稳定性高。易感动物和细胞培养易感动物和细胞培养 一）生物学性状一）生物学性状u 人、黑猩猩、狨猴、猕猴、恒河猴等灵长类动物对HAV易感，接种病毒后均可出现临床、生化和组织学上急性肝炎的改变，粪便内可检出病毒。u HAV可用Vero细胞、人胚肾细胞、传代猴肾细胞(FRhK-4、FRhK-6)、人胚肺2倍体成纤维细胞和人肝癌细胞株(PLC/PRF/S)等分离培养。但不引起CPE。因此需用免疫荧光法或放射免疫法检出培养的HAV。抵抗力抵抗力 一）生物学性状一）生物学性状耐酸碱（耐
5、酸碱（pH2-10）、耐热、耐有机溶剂。）、耐热、耐有机溶剂。高压(121 20 min)、煮沸(5 min)、干热(180 1 h)、UV(1.1瓦1 min)、甲醛(1:4 000、37 3 d)以及氯(10-5 ppm、30 min)等处理均可使之灭活。鉴于HAV有相当大的抵抗力，因此对肝炎患者及其排泄物处理应特别小心。传染源与传播途径传染源与传播途径二）致病性与免疫性二）致病性与免疫性传染源：传染源：多为患者和隐性感染者。患者潜伏期后期及 急性期的血液和粪便均有传染性。传播途径：传播途径：主要通过粪-口途径传播，或经粪便污染的 食物。未有患急性甲型肝炎的孕妇传染给胎儿的病例。传播方式传
6、播方式致病机制致病机制二）致病性与免疫性二）致病性与免疫性HAV主要侵犯儿童和青年，且多为隐性感染;机体的免疫应答也参与了肝脏的损伤，即抗HAV(IgM和IgG)在肝脏与HAV结合形成免疫复合物，或Tc(CTL)对感染病毒肝细胞的攻击所致。HAV的致病性的致病性粪口途径传播小肠淋巴结中大量增殖入血并形成病毒血症肝脏为最终靶器官（病毒直接损伤或免疫病理作用）通过胆汁随粪便排出体外感染后可产生持久免疫力。早期：IgM；同时，从粪便中检出sIgA抗体。恢复期：IgG，并可持续多年；特异细胞免疫应答。免疫性免疫性二）致病性与免疫性二）致病性与免疫性 甲型肝炎血清学变化过程实验室诊断不依靠分离病毒1.血
7、清学检查：血清学检查：检测抗HAV常用RIA和EIA法。检测抗HAV IgM有助于早期诊断；测抗HAV IgG有助于流行病学调查；测粪便中抗HAV IgA也有助于诊断。2.病毒检测：病毒检测：潜伏期末期和急性期早期，取粪便用免疫电镜检测HAV颗粒；用放射免疫(RIA)或酶免疫(EIA)法检测HAV 的抗原。3.病毒核酸检测：病毒核酸检测：应用 cDNA-RNA分子杂交技术及PCR技术检测HAV的RNA，方法特异、敏感。用斑点杂交法可检出10-9 mg核酸。三）微生物学检查法三）微生物学检查法HAV感染后以隐性感染和无黄疽型病例占多数，因此传染源较难控制。预防预防：一般性预防一般性预防：搞好卫生
8、，切断传播途径。特异性预防特异性预防：接种疫苗，减毒甲型肝炎活疫苗(H2 株和L1株)；国外灭活疫苗（HM175株、CR326-F株），HAV基因工程疫苗正在研制中。人工被动免疫人工被动免疫：注射丙种球蛋白。四）防治原则四）防治原则治疗：治疗：甲型肝炎为自限性疾病，经治疗可痊愈，不转慢性亦不留后遗症。用药宜简。四）防治原则四）防治原则HAVHAV引起的甲型肝炎是一个引起的甲型肝炎是一个消化道消化道传染病，传染病，传播途径为传播途径为粪粪-口途径口途径，甲型肝炎的过程，甲型肝炎的过程是一个是一个病毒消灭性病毒消灭性的感染，的感染，无无HAVHAV携带者携带者，可用可用减毒减毒活疫苗进行预防。活疫
9、苗进行预防。HAV总结总结1989年在美国夏威夷召开的国际肝癌会上，将肠道传播的非甲非乙型肝炎病毒正式命名为戊型肝炎病毒，是戊型肝炎（hepatitis E，HE）的病原体。戊型肝炎主要经粪口途径传播常引起大流行，其临床和流行病学特点类似甲型肝炎。二、戊型肝炎病毒二、戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）HEV呈球形，无包膜，表面呈现锯齿状，类似杯状病毒。到目前为止，世界各地分离到的病毒只有一个血清型。HEV直径27-38 nm，20面体立体对称，核酸为线形+ssRNA，易感染动物是猕猴，也可感染非洲绿猴、恒河猴、猫猴和黑猩猩等灵长类动物，口服或静注含有HEV病原材料均可使
10、之感染。一）生物学性状一）生物学性状主要通过粪-口途径传播，饮水被病毒污染可造成水源性暴发流行，也可通过密切接触、食物污染等方式传播。患者多见于20-40岁成年人，潜伏期为2-9 w，多数患者于病后6 w即好转或痊愈。少数患者可表现为重症肝炎，甚至可导致死亡。孕妇感染时，发病率高，病情严重，常发生流产或死产。HEV致病机制尚不明了，可能是病毒本身作用及机体免疫应答造成肝细胞损伤。病后有一定免疫力。二）致病性和免疫性二）致病性和免疫性SymptomsALTIgG anti-HEVIgM anti-HEVVirus in stool012345678910111213Serological Cou
11、rse of HEV infectionTiterWeeks after exposure1.免疫电镜：免疫电镜：可取病人粪便标本进行常规免疫电镜检查HEV颗粒。2.血清学方法血清学方法 ELISA或Western印迹试验检测抗HEV，包括抗HEV IgM和抗HEV IgG。3.HEV核酸检测：核酸检测：多采用PCR法。可取患者粪便标本或血清标本检测HEV RNA。三）微生物学检查法三）微生物学检查法原则上与甲型肝炎相同。主要措施是保护水源，防止被粪便污染，保证安全用水。在流行地区广泛宣传不喝生水，改善环境卫生和个人卫生，降低新患发病率。免疫球蛋白预防无效。本病治疗原则是早期发现，早期治疗。合
12、并重症肝炎时按抢救暴发性肝功能衰竭的原则处理。四）防治原则四）防治原则嗜肝DNA病毒科（hepadnaviridae）；是乙型肝炎乙型肝炎病原体，主要经输血、注射、性行为和母婴传播。起病徐缓，部分患者可转为慢性，少数还可导致肝硬化和肝癌。三、乙型肝炎病毒三、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）1963年Blumberg在澳大利亚土著人血清中发现一种新抗原，称为澳大利亚抗原（Australia antigen）；1968年确定这种抗原与血清型肝炎密切相关，称为肝炎相关抗原（hepatitis associated antigen，HAA）；1970年D.S.Dane在肝炎患
13、者血清中发现具有传染性的颗粒，即Dane颗粒（Danes particle）。从而HBV被确认。概概 述述a 小球形颗粒(small spherical particle)，直径22 nm，HBsAg，不含DNA和DNA多聚酶，无感染性；b 管形颗粒(tubular particle)，直径22 nm，长度在50-700 nm之间，由小球形颗粒串联而成，无感染性；c 大球形颗粒(large spherical particle)，即Dane颗粒，直径42 nm，有感染性。形态与结构形态与结构一）生物学性状一）生物学性状Electron microscopy of hepatitis B vir
14、us-positive serum reveals 3 morphologically distinct forms of particles spherical particle(HBsAg)Dane particle(complete virion)tubular particlelarge spherical particle形态与结构形态与结构一）生物学性状一）生物学性状Dane颗粒是具有感染性的完整成熟的HBV颗粒，直径为42 nm，具有双层核壳结构：核心颗粒核心颗粒：直径为27 nm。颗粒内部：双股不完全环状DNA和DNA多聚酶。颗粒表面（内衣壳）：含有HBcAg 和HBeAg。外
15、壳（包膜）外壳（包膜）：厚7 nm。脂质双层：来源于宿主细胞 包膜蛋白：病毒编码。含有HBsAg 和PreSAgHBVHBV基因结构基因结构一）生物学性状一）生物学性状HBV DNA是由长链L(负链)和短链S(正链)组成的不完全双链环状DNA，短链的长度相当于长链的50-85%。HBV DNA长链有转录和翻译蛋白的功能，载有病毒蛋白质的全部密码，有4个开放读码框架(ORF)，分别为S、C、P和X区。乙型肝炎病毒基因结构模式乙型肝炎病毒基因结构模式S区区：衣壳蛋白。分别由S基因、PreS1与PreS2基因编码HBsAg、PreS1和PreS2 Ag。主蛋白(main protein)：HBsAg
16、 中蛋白(middle protein)：HBsAg+PreS2Ag 大蛋白(large protein)：HBsAg+PreS2Ag+PreS1Ag C区区：C基因和preC基因分别编码HBcAg和 PreC蛋白（是HBeAg的前体蛋白，经切割加工后形成HBeAg并分泌到血循环中）。P区区：最长，P基因编码HBV DNA多聚酶。末端蛋白区(terminal protein,TP)间隔区(spacer)聚合酶/逆转录酶区(DNA pol/RT)Rnase H区。X区区：编码X 蛋白，可反式激活一些细胞的癌基因及病毒的基因等，可能与肝癌的发生有关。HBV复制周期复制周期1.absorption,
17、uncoating 2.dsDNA cccDNA3.L-DNA mRNA 0.8kb HBxAg 2.1kb envelope proteins(HBsAg,PreS2)2.4kb envelope proteins(HBsAg,PreS2,PreS1)3.5kb P蛋白、蛋白、HBcAg、HBeAg前体蛋白前体蛋白 template for DNA replication(pregenomic RNA，PgRNA)4.PgRNA L-DNA S+DNA dsDNA5.virion packaging and release抗原组成抗原组成 外壳：HBsAg：三种颗粒所共有，是机体受HBV感染
18、的主要标志之一。具有抗原性，能刺激机体产生保护性抗体，即抗HBs。根据HBsAg抗原性差异，HBV可分为adr/adw、ayr/ayw 等4种血清型。血清型分布有明显的地区差异，并与种族有关。如欧美主要是adr型，为A基因型；我国以adr、ayw为多见。一）生物学性状一）生物学性状HBsAg的a抗原决定簇A抗原决定簇由HBsAg的124-147位氨基酸组成，亲水性强，124/137、139/147的半胱氨酸形成二硫键，构成两个环状结构。连续性抗原决定基，细胞免疫和体液免疫。制备疫苗。抗原组成抗原组成 PreS1和PreS2：存在吸附肝细胞受体的表位；部分PreS1与内壳的HSP70结合，使内外
19、层衣壳紧密联系；其抗原性比HBsAg 更强，抗PreS1和抗PreS2通过阻断HBV与肝细胞的结合而起抗病毒作用。一）生物学性状一）生物学性状抗原组成抗原组成 衣壳HBcAg：主要定位于感染细胞核内，不易从患者血清中检出。也可在肝细胞膜表面表达，宿主CTL作用的主要靶抗原。抗原很强，能刺激机体产生抗HBc，但无中和作用。检出高效价抗HBc，抗HBc IgM则表示HBV在肝内处于复制状态；抗HBc IgG则表示感染过HBV。一）生物学性状一）生物学性状抗原组成抗原组成 衣壳HBeAg：可作为HBV复制及血清具有传染性的标志。急性乙型肝炎进入恢复期时HBeAg消失，抗HBe阳性；但抗HBe亦见于携
20、带者及慢性乙型肝炎血清中。一）生物学性状一）生物学性状易感动物和细胞培养易感动物和细胞培养一）生物学性状一）生物学性状只有黑猩猩黑猩猩对HBV易感，接种后可发生与人类相似的急慢性感染。体外细胞培养尚未成功。体外细胞培养尚未成功。近年来应用基因克隆技术，可使HBV基因转移给小鼠或转染细胞株。将病毒DNA导入肝癌细胞后，病毒可复制并在细胞中表达HBsAg、HBcAg和HBeAg。有此细胞株可持续地产生Dane颗粒。抵抗力抵抗力一）生物学性状一）生物学性状HBV 对理化因素的抵抗力相当强：对低温、干燥、紫外线、醚、氯仿、酚等均有抵抗性。高压灭菌(121 15 min)、0.5%过氧乙酸、5%次氯酸钠
21、、3%漂白粉液、0.2%新洁尔灭等均可使HBV失去感染性，失去感染性，但仍保持但仍保持HBsAg的抗原活性的抗原活性。HBV的感染性与的感染性与HBsAg的抗原活性并非一致的抗原活性并非一致。传染源传染源 急性、慢性乙肝患者及HBsAg无症状携带者均为传染源，特别是无症状的HBsAg携带者携带者做为传染源危害性更大。二）致病性和免疫性二）致病性和免疫性 乙型肝炎主要是经血液或注射途径传播即非胃肠道的感染(parenteral infection)：1.血液、血制品传播：血液、血制品传播：有少数HBsAg阴性、而HBV DNA阳性的血液仍可引起感染。2.医源性传播：医源性传播：通过注射、手术、采
22、血、拔牙、内窥镜检查、预防接种、针刺、纹身、各种医疗器具、甚至工作人员的手，均可传播乙型肝炎。传播途径传播途径二）致病性和免疫性二）致病性和免疫性3.母婴传播：母婴传播：主要是在围产期，分娩时新生儿经产道接触或吸吞入含HBV的母血、羊水、或分泌物所致，少数可由于宫内感染(10%)，也可通过母乳、体液或密切接触而传播。4.接触传播：接触传播：日常生活中如共用牙刷、洗澡刷子、剃须刀等可引起HBV感染。通过唾液传播的可能性也应受到重视。性交，尤其男性同性恋亦可传播HBV。因此，在西方国家将乙肝列为性传播疾病(STD)之一。尿液、鼻液、汗液和粪-口传播的可能性很小。致病机制致病机制 二）致病性和免疫性
23、二）致病性和免疫性乙型肝炎的临床表现呈多样性，可表现为无症状病毒携带者、急性肝炎、慢性肝炎及重症肝炎等。HBV的致病机制，除了HBV对肝细胞直接损害外，主要是通过宿主的免疫应答引起肝细胞的病理改变的临床表现。1细胞介导的免疫病理损伤2体液免疫所致的免疫损伤3自身免疫所致的损伤 细胞免疫损伤细胞免疫损伤 肝细胞内出现HBV抗原，细胞免疫强弱与临床过程轻重与转归密切相关 免疫力过强可出现重症肝炎，过低则是慢性肝炎 体液免疫损伤体液免疫损伤 先天性无丙种球蛋白血症患者乙肝仍表现为典型的肝炎病变 免疫复合物沉积于肝内，诱生大量TNF，导致重症肝炎，主要造成肝外症状表现 自身免疫损伤自身免疫损伤 HBV
24、感染后，肝细胞自身抗原性改变，诱生自身免疫反应 肝特异性脂蛋白抗原（Liver specific protein,LSP）暴露免疫性免疫性 体液免疫：体液免疫：抗抗HBs：中和体液中HBV，使其失去感染性。抗抗PreS2：封闭病毒与肝细胞表面的PHSA受体，阻止 病毒吸附于肝细胞。抗抗HBe：可与肝细胞表面HBeAg结合后，通过补体 介导而参与破坏病毒感染的肝细胞。NT抗体抗体二）致病性和免疫性二）致病性和免疫性细胞免疫：细胞免疫：主要依靠CTL。CTL对HBV感染的肝细胞(靶细胞)有直接杀伤作用。据认为，针对HBcAg的CTL在清除HBV感染的靶细胞中有较重要的作用。免疫性免疫性二）致病性和
25、免疫性二）致病性和免疫性HBV与原发性肝癌与原发性肝癌HBV感染与原发性肝癌的发生有密切关系，其依据是：经流行病学调查表明，乙型肝炎患者及HBsAg携带者的原发性肝癌发生率明显高于未感染人群（217倍）；用与HBV分子生物学相似的土拨鼠肝炎病毒(WHV)可诱发土拨鼠原发性肝癌。而未感染鼠则无一只发生肝癌；用HBVDNA探针与肝癌组织进行Southern 印迹核酸杂交时，获得阳性结果，说明肝癌细胞染色体上整合有HBV DNA。Possible Outcomes of HBV Infection 3-5%of adult-acquired infections95%of infant-acquir
26、ed infections12-25%in 5 years6-15%in 5 years20-23%in 5 yearsAcute hepatitis B infectionChronic HBV infectionCirrhosisChronic hepatitisLiver failureHepatocellular carcinomaLiver transplantDeathDeath采用血清学方法检测患者血清中HBV抗原、抗体，并根据这些标志进行分析判断。近年来，临床上也常采用PCR技术对乙型肝炎进行辅助诊断。三）微生物学检查法三）微生物学检查法检测检测HBV抗原、抗体抗原、抗体 常用
27、的方法有RIA、ELISA法，间接血凝、反向间接血凝，对流免疫电泳、双向琼脂扩散法等。检测的项目主要是HBsAg和抗和抗HBs、HBeAg和抗和抗HBe、以、以及抗及抗HBc（两对半）（两对半），必要时也可检测PHSA、PreS1和PreS2的抗原和抗体。上述各项检查组成一套乙型肝炎病毒抗原抗体检测系统(HBV血清标志)。三）微生物学检查法三）微生物学检查法SymptomsHBeAganti-HBeTotal anti-HBcIgM anti-HBcanti-HBsHBsAg0481216202428323652100Typical Serologic CourseWeeks after Ex
28、posureTitreAcute Hepatitis B Virus Infection with RecoveryIgM anti-HBcTotal anti-HBcHBsAgAcute(6 months)HBeAgChronic(Years)anti-HBe048 12 16 20 24 28 32 3652YearsWeeks after ExposureTitreProgression to Chronic Hepatitis B Virus InfectionTypical Serologic Course1.HBsAg：感染性（+）；传染性（+）；抗HBs：NT抗体，免疫力（+）；
29、2.HBcAg：DNA复制标志，血清中（-），肝细胞核内（+）；抗HBc：无中和作用，包括 抗HBc IgM：体内有病毒复制，急性乙肝或慢性乙肝的急性发作期 抗HBc IgG：慢性过程或恢复期3.HBeAg：感染性（+）；传染性（+）；恢复期（-）；抗HBe：无中和作用，恢复期（+），携带者，慢性（+）；4.PreS1、PreS2和PHSA受体：新感染（+）；抗PreS1、抗PreS2：NT抗体，恢复期（+）；HBsAganti-HBsAgHBeAganti-HBeAganti-HBcAg描述描述+-肝功正常为无症状携带者；肝功异常为正患乙肝+-+-同上，传染性强+-+-+“大三阳”传染性最强
30、+-+“小三阳”急性感染趋向恢复-+-+/-肝炎恢复期-+感染过HBV或“窗口期”-+-接种乙肝疫苗成功；感染过HBV已恢复“两对半两对半”及其临床意义及其临床意义血清HBV DNA检测 核酸分子杂交及PCR技术检测HBV DNA可用于乙型肝炎的诊断及流行病学调查。常用斑点杂交法将特异的HBV DNA探针与患者血清进行杂交检测血清中HBV DNA，方法敏感、特异，能测出0.1-1pg核酸。用PCR技术检测患者血清中HBV DNA,在临床上也已用于辅助诊断，特别是定量PCR能测出DNA拷贝数量，可做为药物疗效的考核指标。采取切断传播途径为主的综合性措施：采取切断传播途径为主的综合性措施：对乙肝患
31、者及携带者的血液、分泌物和用具等要严格消毒灭菌；严格筛选献血员，防止血液传播；提倡使用一次性注射器及输液器；凡手术操作，使用接触过血液的医疗器械等也必须严格消毒，要防止病人与医务人员间的相互传播；对高危人群要进行特异性预防。四）防治原则四）防治原则主动免疫主动免疫 接种乙型肝炎疫苗是最有效的预防措施。乙型肝炎疫苗是纯化的HBsAg，不含HBV DNA，具有良好免疫原性，而无感染性。应用的疫苗有两种，即HBsAg血源疫苗和HBV基因重组疫苗。另有HBsAg多肽疫苗或HBV DNA疫苗均在研究之中。四）防治原则四）防治原则被动免疫被动免疫 乙肝免疫球蛋白（HBIg）是由含有高效价抗HBs人血清提纯
32、而成，可用于紧急预防。主要用于以下情况：医务人员或皮肤损伤被乙型肝炎患者血液污染伤口者；母亲为HBsAg、HBeAg阳性的新生儿；发现误用HBsAg阳性的血液或血制品者；HBsAg、HBeAg阳性者的性伴侣。四）防治原则四）防治原则HBV小结 有包膜的病毒，有特异的肝组织亲嗜性 HBV感染的细胞可释放大量的无DNA的HBsAg颗粒 病毒的多种蛋白质共用一个基因序列骨架，但有不同的启动子启动转录 基因组为部分环状双链DNA，病毒含逆转录酶借环状的RNA中间型复制 HBV的DNA基因成分可整合到宿主染色体上 HCV主要经血或血制品传播，目前占输血后肝炎的80-90%，在我国丙型肝炎流行率为2.1%
33、。其临床和流行病学特点类似乙型肝炎，但症状较轻，演变为慢性者多见，部分患者可发展为肝硬化或肝癌。四、丙型肝炎病毒四、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）1978年WHO将非甲非乙型肝炎病毒按传播途径分为肠道传播的非甲非乙型病毒和肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒 1989年进一步将前者命名为戊型肝炎病毒（HEV），将后者命名为丙型肝炎病毒（HCV）目前将HCV和庚型肝炎病毒（HGV）列入黄病毒科（Flavivurus）Hepacivirus属HCV呈球形，其直径约为30-60 nm，外有脂蛋白包膜。一）生物学性状一）生物学性状核酸单正链RNA、含9个基因区 衣壳C蛋白组成包膜
34、含E1、E2/NS1基因编码蛋白形态结构形态结构一）生物学性状一）生物学性状5 端UTR核酸序列保守性强，病毒株间差异小，可用于诊断。包膜蛋白区和非结构蛋白1区基因易变异，包膜蛋白抗原性变异，不被抗体识别，病毒持续存在，易发展成慢性；单一的ORF，编码区位于5端，非编码区位于3端。基因结构基因结构目前对HCV尚不能通过血清分型，而根据NS5基因序列同源性及亲缘关系分析可将世界各地分离到的毒株分为6个基因型，11个基因亚型(a、b、c表示)。准种：HCV同一基因亚型内不同基因异质性群体。(E2)一）生物学性状一）生物学性状基因分型基因分型黑猩猩是HCV唯一易感动物模型。细胞模型为JFH-1/HC
35、Vcc（cell culture）一）生物学性状一）生物学性状HCV对氯仿、乙醚等有机溶剂敏感，UV照射、100 5 min、20%次氯酸、福尔马林(1:1000)均可使HCV失活。易感动物和细胞培养易感动物和细胞培养抵抗力抵抗力 HCV主要通过输血或血制品、注射、性交和母婴传播。潜伏期为2-26 w，平均7.4 w，但由输血或血制品引起的丙型肝炎潜伏期较短，大多数在输血后5-12 w发病。大多数患者不出现症状或症状较轻，多为无黄疽型，90%以上的患者演变为慢性肝炎，进而发展为肝硬变，甚至原发性肝癌。关于HCV感染的慢性化机制，目前认为HCV直接损害肝细胞、免疫病理损伤、细胞凋亡三个方面导致肝
36、细胞破坏。二）致病性和免疫性二）致病性和免疫性HCV感染后：抗 HCV IgM：出现较早，持续时间短；抗HCV IgG：出现较迟(82 d)。保护作用不强（准种），常HBV、HCV同时感染。二）致病性和免疫性二）致病性和免疫性Serologic Pattern of Acute HCV Infection with RecoverySymptoms+/-Time after ExposureTiteranti-HCVALTNormal01234561234YearsMonthsHCV RNA Serologic Pattern of Chronic HCV Infection with Pro
37、gression infectionSymptoms+/-Time after ExposureTiteranti-HCVALTNormal01234561234YearsMonthsHCV RNA 1.抗抗HCV抗体的检测抗体的检测 通过ELISA、放射免疫法检测抗HCV IgG或IgM。若抗HCV IgM阳性时可对HCV感染进行早期诊断。2.HCV RNA检测检测 多采用RT-PCR检测HVC RNA。该法敏感性和特异性好，可以提高HCV RNA检出率，供诊断时做参考。三）微生物学检查法三）微生物学检查法严格筛选献血人员和加强血制品的管理，控制输血传播。严格筛选献血人员和加强血制品的管理，
38、控制输血传播。其他预防措施同HBV。免疫球蛋白有无预防作用尚无定论。目前还无特异性防治对策，IFN-联合利巴韦林。四）防治原则四）防治原则1977年，肝炎病毒（hepatitis virus），1984年，HDV，丁型肝炎的病原体。缺陷病毒，必须在HBV或其它嗜肝DNA病毒辅助下才能复制，因此其致病必须同时有HBV感染，病情较单纯感染HBV的患者严重。五、丁型肝炎病毒五、丁型肝炎病毒（hepatitis D virus，HDV）HDV为直径35-37 nm的球形颗粒，核心含有环状-ssRNA和HDAg(抗原)。HDV表面为HBV包膜，主要含有HBsAg。HDV不能独立复制，须在HBV或其他嗜肝
39、DNA病毒辅助下才能增殖。抗基因组可编码 HDAg，刺激机体产生抗HD。HDV仅有一血清型，敏感动物是黑猩猩、土拨鼠和北京鸭等。一）生物学性状一）生物学性状HBsAgRNAd d antigen传播方式：传播方式：与HBV基本相同，主要经输血或注射传播。与HBV相比，HDV母婴垂直传播少见，而性传播相对重要。由于HDV是缺陷病毒，而且其衣壳为HBsAg，从而决定了HDV只能感染HBsAg阳性者，其感染有两种形式：共同感染(coinfection)：与HBV同时感染；重叠感染(superinfection)：在慢性乙型肝炎或HBsAg携带者的基础上再感染HDV。二）致病性和免疫性二）致病性和免疫
40、性重重叠叠感感染染慢性慢性HBV+HDV联联合合感感染染HBV+HDV潜伏期潜伏期急性肝炎急性肝炎肝肝硬硬化化暴暴发发性性肝肝炎炎慢慢性性丁丁肝肝 HDV致病作用主要是病毒对肝细胞的直接损伤，而机体免疫应答对丁型肝炎发病无明显影响。HDV感染后产生抗HDV IgM，抗HDV IgG。丁型肝炎发展为慢性时，抗HDV IgM和IgG常呈持续高效价，可做为慢性丁型肝炎诊断指标。抗HDV不能清除病毒，其作用还有待研究。二）致病性和免疫性二）致病性和免疫性anti-HBsSymptomsALT ElevatedTotal anti-HDVIgM anti-HDVHDV RNAHBsAgSerologic
41、al Course of Acute HDV infectionTime after exposureTiterJaundiceSymptomsALTTotal anti-HDVIgM anti-HDVHDV RNAHBsAgSerological Course of HDV superinfectionTime after exposureTiter1.血清学方法：血清学方法：用ELISA或RIA检测血清中HDVAg或抗HDV。2.核酸分子杂交法：核酸分子杂交法：检测血清中HDV RNA。其浓度与HDVAg平行。抗HDV出现后，HDV RNA转阴。HDV RNA的存在标志HDV复制以及血清有
42、传染性。三）微生物学检查法三）微生物学检查法目前尚无特效药物，据报道用重组IFN或 治疗丁型肝炎，可抑制病毒复制，且可改善临床症状。预防原则与乙型肝炎相同，主要为严格筛选献血人员和血制品，防止注射或其它操作的医源性传染，开展卫生宣传教育，避免性传播。四）防治原则四）防治原则HAV、HEV甲戊经口入血流隐急多见免疫久甲肝助诊IgM预防活苗和丙球HBV、HCV、HDV血道为主乙丙丁，母胎性道可入侵乙肝检测两对半，抗原抗C示致病抗E抗S表好转，肝功正常不必惊免疫致病易转慢，疫苗三针注幼婴目前，除公认的甲、乙、丙、丁和戊型肝炎外，尚存在可经肠道外传播而引起的急、慢性肝炎，统称为非甲戊型肝炎。其中研究较
43、多的是庚型肝炎病毒（HGV）和输血传染性病毒（TTV）。它们对肝脏和肝外的致病性至今尚不能确定，特别是TTV的感染未发现对人体有致病性。从其分离的来源考虑，将GBV-C/HGV和TTV统称为新近发现的肝炎相关病毒（Hepatitis-related viruses）。六、新近发现的肝炎相关病毒六、新近发现的肝炎相关病毒A、庚型肝炎病毒（、庚型肝炎病毒（HGV）1995年，美国科学家先后从输血后非甲-戊型肝炎病人血清中获得的两株肝炎相关病毒核苷酸序列，分别命名为GB病毒-C和庚型肝炎病毒（Hepatitis G virus,HGV）。后来发现二者是同一种病毒的不同分离株。由于至今尚未正式命名，故
44、有HGV、GBV-C及GBV-C/HGV之称。传染源：传染源：主要是庚型肝炎病毒感染者或病毒携带者。灵长类动物虽可感染该病毒，但其自然感染情况及其作为传染源的意义尚不清楚。传播途径：传播途径：经血或肠道外传播。受血者、静脉内毒瘾者、接触血液的医务人员等感染率高。此外，也可经母婴传播性传播。HGV多为持续感染。由于传播途径相同，HGV常与HBV、HCV等重叠感染，但该病毒并不加重乙型和丙型肝炎的临床症状和肝脏酶学的变化，有研究表明合并HGV感染的HCV感染者中，有些病人的HCV感染消失，ALT恢复正常，而HGV感染持续存在。因此，对HGV的致病性尚需进一步研究。HGV对干扰素敏感，故对HGV的治
45、疗，特别对HCV和HGV合并感染的病例可使用干扰素(IFN)治疗。临床证明用病毒唑治疗庚型肝炎效果不佳。B、输血传染性病毒（、输血传染性病毒（TTV）1997年日本学者Nishizawa等应用代表性差异分析法（representational difference analysis,RDA）从一名输血后非甲-庚型肝炎病人（T.T.）中克隆到一个DNA片段，而且发现该DNA类似于病毒的基因组。按病人姓氏缩写命名为TT病毒（TT virus,TTV），恰与经血传播病毒(transfusion transmitted virus,TTV)巧合。TTV主要通过输血或血制品传播，但也可通过粪-口途径、唾液飞沫、精液和乳汁等多途径传播。在一些动物血清中亦发现了TTV DNA的存在，但其是否具有传染源的意义尚不清楚。TTV在人群中感染率高，据报道欧美等发达国家正常献血员血清中TTV DNA检出率约33-76%，在非甲庚型肝病慢性肝炎检出率为46。TTV常与HCV重叠感染。TTV感染一般表现为无症状携带者，至今尚未发现TTV有引起肝炎或其他疾病的能力。因此，TTV是否有嗜肝性和致病性尚不明确，正在研究之中。
