1、第五章 环境生物化学和化学毒理学2022-12-162第一节 物质通过生物膜的方式一、生物膜的结构一、生物膜的结构v生物膜主要是由磷脂双分子层和蛋白质生物膜主要是由磷脂双分子层和蛋白质镶嵌组成的、厚度为镶嵌组成的、厚度为75100A的流动变的流动变动复杂体。动复杂体。v在生物膜中还间以带极性、常含有水的在生物膜中还间以带极性、常含有水的微小孔道，称为膜孔。微小孔道，称为膜孔。2022-12-163二、物质通过生物膜的方式1膜孔滤过膜孔滤过v直径小于膜孔的水溶性物质，可借助膜两侧静直径小于膜孔的水溶性物质，可借助膜两侧静水压及渗透压经膜孔滤过。水压及渗透压经膜孔滤过。2被动扩散被动扩散v脂溶性物
2、质从高浓度侧向低浓度侧、即顺浓度脂溶性物质从高浓度侧向低浓度侧、即顺浓度梯度扩散通过有类脂层屏障的生物膜，扩散速梯度扩散通过有类脂层屏障的生物膜，扩散速率服从费克定律。率服从费克定律。2022-12-1643被动易化扩散被动易化扩散v有些物质可在高浓度侧与膜上特异性蛋白质载有些物质可在高浓度侧与膜上特异性蛋白质载体结合，通过生物膜，至低浓度侧解离出原物体结合，通过生物膜，至低浓度侧解离出原物质。质。4主动转运主动转运v在需消耗一定的代谢能量下，一些物质可在低在需消耗一定的代谢能量下，一些物质可在低浓度侧与膜上高浓度特异性蛋白载体结合，通浓度侧与膜上高浓度特异性蛋白载体结合，通过生物膜，至高浓度
3、侧解离出原物质。过生物膜，至高浓度侧解离出原物质。2022-12-1655胞吞和胞饮胞吞和胞饮v少数物质与膜上某种蛋白质有特殊亲和力，当少数物质与膜上某种蛋白质有特殊亲和力，当其与膜接触后，可改变这部分膜的表面张力，其与膜接触后，可改变这部分膜的表面张力，引起膜的外包或内陷而被包围进入膜内，固体引起膜的外包或内陷而被包围进入膜内，固体物质的这一转运称为胞吞，而液态物质的这一物质的这一转运称为胞吞，而液态物质的这一转运称为胞饮。转运称为胞饮。2022-12-166第二节 污染物质在机体内的转运一、吸收一、吸收v吸收是污染物质从机体外，通过各种途径通透吸收是污染物质从机体外，通过各种途径通透体膜进
4、入血液的过程。体膜进入血液的过程。v吸收途径主要是机体的消化管、呼吸道和皮肤。吸收途径主要是机体的消化管、呼吸道和皮肤。2022-12-167二、分布v分布是指污染物质被吸收后或其代谢转化物质分布是指污染物质被吸收后或其代谢转化物质形成后，由血液转送至机体各组织；形成后，由血液转送至机体各组织；v与组织成分结合；与组织成分结合；v从组织返回血液；以及再反复等过程。从组织返回血液；以及再反复等过程。2022-12-168三、排泄v排泄是污染物质及其代谢物质向机体外的转运排泄是污染物质及其代谢物质向机体外的转运过程。过程。v排泄器官有肾、肝胆、肠、肺、外分泌腺等，排泄器官有肾、肝胆、肠、肺、外分泌
5、腺等，而以肾和肝胆为主。而以肾和肝胆为主。2022-12-169四、蓄积v物质在体内逐增的现象，称为生物蓄积。物质在体内逐增的现象，称为生物蓄积。v蓄积量是吸收、分布、代谢转化和排泄各量的蓄积量是吸收、分布、代谢转化和排泄各量的代数和。代数和。v蓄积时，污染物质的体内分布，常表现为相对蓄积时，污染物质的体内分布，常表现为相对集中的方式，主要集中在机体的某些部位。集中的方式，主要集中在机体的某些部位。2022-12-1610第三节 污染物质的生物富集、放大和积累一、生物富集一、生物富集v生物富集是指生物通过非吞食方式，从周围环生物富集是指生物通过非吞食方式，从周围环境（水、土壤、大气）蓄积某种元
6、素或难降解境（水、土壤、大气）蓄积某种元素或难降解的物质，使其在机体内浓度超过周围环境中浓的物质，使其在机体内浓度超过周围环境中浓度的现象。度的现象。v生物富集用生物浓缩系数（生物富集用生物浓缩系数（BCF）来表示。）来表示。2022-12-1611v从动力学观点来看，水生生物对水中难降解物从动力学观点来看，水生生物对水中难降解物质的富集速率，是生物对其吸收速率、消除速质的富集速率，是生物对其吸收速率、消除速率及率及 由生物机体质量增长引起的物质稀释速率由生物机体质量增长引起的物质稀释速率的代数和。的代数和。fgfewafckckckdtdc式中：式中：ka、ke、kg水生生物吸收、消除、生水
7、生生物吸收、消除、生长的速率常数；长的速率常数；cw、cf水及生物体内的瞬时物质浓度。水及生物体内的瞬时物质浓度。2022-12-1612v如果富集过程中生物质量增长不明显，则如果富集过程中生物质量增长不明显，则kg可可忽略不计，忽略不计，fewafckckdtdc通常，水体足够大，水中的物质浓度可通常，水体足够大，水中的物质浓度可视为恒定，则水生生物富集速率方程为视为恒定，则水生生物富集速率方程为)exp(1 tkkkkckcgegewaf2022-12-1613v水生生物浓缩系数水生生物浓缩系数(cf/cw)随时间延续而增大，随时间延续而增大，先期增大比后期迅速，当先期增大比后期迅速，当t
8、时，生物浓缩时，生物浓缩系数依次为：系数依次为：)exp(1 tkkckceewafgeawfkkkccBCFeawfkkccBCF2022-12-1614二、生物放大v生物放大是指在同一食物链上的高营养级生物，生物放大是指在同一食物链上的高营养级生物，通过吞食低营养级生物蓄积某种元素或难降解通过吞食低营养级生物蓄积某种元素或难降解物质，使其在机体内的浓度随营养级数提高而物质，使其在机体内的浓度随营养级数提高而增大的现象。增大的现象。v生物放大的程度也用生物浓缩系数表示。生物放大的程度也用生物浓缩系数表示。2022-12-1615三、生物积累v生物积累，是生物从周围环境生物积累，是生物从周围环
9、境(水、土壤、大水、土壤、大气气)和食物链蓄积某种元素或难降解物质，使和食物链蓄积某种元素或难降解物质，使其在机体中的浓度超过周围环境中浓度的现象。其在机体中的浓度超过周围环境中浓度的现象。v生物积累也用生物浓缩系数表示。生物积累也用生物浓缩系数表示。2022-12-1616第四节 污染物质的生物转化v绝大多数的生物转化是在机体的酶参与和控制绝大多数的生物转化是在机体的酶参与和控制下进行的。下进行的。v酶是一类由细胞制造和分泌的、以蛋白质为主酶是一类由细胞制造和分泌的、以蛋白质为主要成分的、具有催化活性的生物催化剂。要成分的、具有催化活性的生物催化剂。v在酶催化下发生转化的物质称为底物或基质，
10、在酶催化下发生转化的物质称为底物或基质，底物所发生的转化称为酶促反应。底物所发生的转化称为酶促反应。2022-12-1617一、有机物生物降解的原理一、有机物生物降解的原理v有机物的生化降解首先从活性官能团开始。有机物的生化降解首先从活性官能团开始。v羧基（羧基（-COOH）是生物降解的活性反应中心，）是生物降解的活性反应中心，6个碳原子以下的有机酸在生物降解时总是从个碳原子以下的有机酸在生物降解时总是从羧基开始。羧基开始。v长碳链有机酸的生物降解则可能在其他碳原子长碳链有机酸的生物降解则可能在其他碳原子进行。进行。2022-12-1618v其他基团反应顺序为：醛基，酮基，羟基，氨其他基团反应
11、顺序为：醛基，酮基，羟基，氨基，硫基，甲基等。基，硫基，甲基等。v其他如：其他如：-C(O)-NH2（酰胺），（酰胺），R-COO-R(酯），酯），-SO3H（磺酸基），（磺酸基），X-（卤代基），（卤代基），R-O-R（醚）等，它们在降解中可能位于上述基（醚）等，它们在降解中可能位于上述基团的或前或后的位置。团的或前或后的位置。2022-12-1619（1）饱和烃的氧化降解v饱和烃的氧化降解是有机物生化降解的基本途饱和烃的氧化降解是有机物生化降解的基本途径，其在好氧条件下借助生物催化经过醇、醛径，其在好氧条件下借助生物催化经过醇、醛氧化为酸。氧化为酸。R-C-C 2H R-C=C +H2O
12、R-C-C-OH -2H R-C-C=O +H2O R-C-C(OH)2 -2H R-C-COOH2022-12-1620v以苯环为代表，经生物催化氧化，导致芳环断以苯环为代表，经生物催化氧化，导致芳环断裂。裂。v通常苯环通过氧化为酚、二酚、醌等中间产物，通常苯环通过氧化为酚、二酚、醌等中间产物，最后成为有机酸。最后成为有机酸。（2）芳环断裂2022-12-1621v有机酸的降解发生在有机酸的降解发生在碳原子上，每一次反应碳原子上，每一次反应都将脱下烃基上的两个碳原子。都将脱下烃基上的两个碳原子。v降解作用是在辅酶降解作用是在辅酶HSCoA的参与下进行。由于的参与下进行。由于氧化反应使碳链断裂
13、发生在氧化反应使碳链断裂发生在-碳原子上，一般碳原子上，一般指这类氧化作用为指这类氧化作用为氧化。氧化。（3）有机酸的-氧化2022-12-1622v偶数碳原子的有机酸，最终生成许多分子的乙偶数碳原子的有机酸，最终生成许多分子的乙酰辅酶酰辅酶A，参与三羧酸循环，最后生成，参与三羧酸循环，最后生成CO2和和H2O。v奇数碳原子的有机酸，最后生成一个分子的丙奇数碳原子的有机酸，最后生成一个分子的丙酰辅酶酰辅酶A和乙酰辅酶和乙酰辅酶A。2022-12-1623v降解作用是从生成柠檬酸开始，在生物降解作用是从生成柠檬酸开始，在生物化学中通常称为三羧酸（化学中通常称为三羧酸（TCA）循环。）循环。例如乙
14、酰辅酶例如乙酰辅酶A与草醋酸反应生成柠檬酸：与草醋酸反应生成柠檬酸：v柠檬酸的生成开始进入三羧酸循环中，柠檬酸的生成开始进入三羧酸循环中，它们的反应为：它们的反应为：（4）三羧酸循环2022-12-1624柠檬酸柠檬酸 -H2O 顺乌头酸顺乌头酸 +H2O 异柠檬酸异柠檬酸 -2H 草酰琥珀酸草酰琥珀酸 -CO2 -HSCoA 酮戊二酸酮戊二酸 +H2O +H2O +乙酰辅酶乙酰辅酶A -2H -CO2 草醋酸草醋酸 -2H 苹果酸苹果酸 +H2O 富马酸富马酸 -2H 琥珀酸琥珀酸三羧酸循环三羧酸循环2022-12-1625v反应实际上是醋酸分解（以及丙酮酸）得到反应实际上是醋酸分解（以及丙
15、酮酸）得到CO2，反应总的结果为：反应总的结果为：CH3COOH+2O2 2CO2+2H2O 或者或者:CH3COCOOH+5/2O2 3CO2+2H2O2022-12-1626v醋酸及丙酮酸是有机物通过三羧酸循环的生物化醋酸及丙酮酸是有机物通过三羧酸循环的生物化学降解的中间产物。学降解的中间产物。v实验证实，凡是能够产生与循环中相同化合物的实验证实，凡是能够产生与循环中相同化合物的反应就能够参与三羧酸循环。反应就能够参与三羧酸循环。2022-12-1627二、耗氧有机污染物质的微生物降解1糖类的微生物降解糖类的微生物降解v糖类通式为糖类通式为Cx(H2O)y，分成单糖、二糖和多糖三，分成单糖
16、、二糖和多糖三类。类。v微生物降解糖类的基本途径是：微生物降解糖类的基本途径是：v(1)多糖水解成单糖：多糖在胞外水解酶催化下水多糖水解成单糖：多糖在胞外水解酶催化下水解成二糖和单糖，而后才能被微生物摄取进入细解成二糖和单糖，而后才能被微生物摄取进入细胞内。胞内。v二糖在细胞内经胞内水解酶催化，继续水解成为二糖在细胞内经胞内水解酶催化，继续水解成为单糖。多糖水解成的单糖产物以葡萄糖为主。单糖。多糖水解成的单糖产物以葡萄糖为主。2022-12-16282022-12-1629（2）单糖酵解成丙酮酸：细胞内单糖不论在有）单糖酵解成丙酮酸：细胞内单糖不论在有氧氧化或在无氧氧化条件下，都可经过相应的氧
17、氧化或在无氧氧化条件下，都可经过相应的一系列酶促反应形成丙酮酸。一系列酶促反应形成丙酮酸。（3）丙酮酸转化：在有氧氧化条件下，丙酮酸）丙酮酸转化：在有氧氧化条件下，丙酮酸通过酶促反应转化成乙酰辅酶通过酶促反应转化成乙酰辅酶A，进入三羧酸，进入三羧酸循环，生成循环，生成CO2和和H2O。v在无氧条件下进行发酵，生成低级酸、醇及在无氧条件下进行发酵，生成低级酸、醇及CO2等。等。2022-12-16302、脂肪的微生物降解（1）水解成脂肪酸和甘油：在胞外水解酶催化下）水解成脂肪酸和甘油：在胞外水解酶催化下水解为脂肪酸及甘油。水解为脂肪酸及甘油。v脂肪酸及甘油能被微生物摄入细胞内继续转化。脂肪酸及甘
18、油能被微生物摄入细胞内继续转化。（2）甘油的转化：甘油在有氧或无氧条件下，均）甘油的转化：甘油在有氧或无氧条件下，均能被相应的一系列酶促反应转变成丙酮酸。能被相应的一系列酶促反应转变成丙酮酸。2022-12-1631（3）脂肪酸的转化：在有氧氧化条件下，饱和）脂肪酸的转化：在有氧氧化条件下，饱和脂肪酸通常经过酶促氧化途径变成脂酰辅酶脂肪酸通常经过酶促氧化途径变成脂酰辅酶A和乙酰辅酶和乙酰辅酶A。v在无氧氧化条件下，脂肪酸通过酶促反应，往在无氧氧化条件下，脂肪酸通过酶促反应，往往以其转化的中间产物作受氢体而不完全氧化，往以其转化的中间产物作受氢体而不完全氧化，形成低级的有机酸、醇和二氧化碳等。形
19、成低级的有机酸、醇和二氧化碳等。2022-12-16323、蛋白质的微生物降解v蛋白质的主要组成元素是碳、氢、氧和氮，有蛋白质的主要组成元素是碳、氢、氧和氮，有些还含有硫、磷等元素。蛋白质是一类由些还含有硫、磷等元素。蛋白质是一类由a-氨氨基酸通过肽键联结成的大分子化合物。基酸通过肽键联结成的大分子化合物。（1）蛋白质水解成氨基酸：蛋白质由胞外水解）蛋白质水解成氨基酸：蛋白质由胞外水解酶催化水解，经多肽至二肽或氨基酸而被微生酶催化水解，经多肽至二肽或氨基酸而被微生物摄入细胞内。二肽在细胞内可继续水解形成物摄入细胞内。二肽在细胞内可继续水解形成氨基酸。氨基酸。2022-12-1633（2）氨基酸
20、脱氨脱羧成脂肪酸：氨基酸在细胞）氨基酸脱氨脱羧成脂肪酸：氨基酸在细胞内的转化由于不同酶的作用而有多种途径，其内的转化由于不同酶的作用而有多种途径，其中以脱氨脱羧形成脂肪酸为主。中以脱氨脱羧形成脂肪酸为主。v蛋白质通过微生物作用，在有氧氧化下可被彻蛋白质通过微生物作用，在有氧氧化下可被彻底降解成为二氧化碳、水和氨（或铵离子），底降解成为二氧化碳、水和氨（或铵离子），而在无氧氧化下通常是酸性发酵，生成简单有而在无氧氧化下通常是酸性发酵，生成简单有机酸、醇和二氧化碳等，降解不彻底。机酸、醇和二氧化碳等，降解不彻底。v蛋白质中含有硫的氨基酸有半胱氨酸、胱氨酸蛋白质中含有硫的氨基酸有半胱氨酸、胱氨酸和蛋
21、氨酸，它们在有氧氧化下还可形成硫酸、和蛋氨酸，它们在有氧氧化下还可形成硫酸、在无氧氧化下还有硫化氢产生。在无氧氧化下还有硫化氢产生。2022-12-16344甲烷发酵v在无氧氧化条件下糖类、脂肪和蛋白质都可借助在无氧氧化条件下糖类、脂肪和蛋白质都可借助产酸菌的作用降解成简单的有机酸、醇等化合物。产酸菌的作用降解成简单的有机酸、醇等化合物。v如果条件允许，这些有机化合物在产氢菌和产乙如果条件允许，这些有机化合物在产氢菌和产乙酸菌作用下，可被转化为乙酸、甲酸、氢气和二酸菌作用下，可被转化为乙酸、甲酸、氢气和二氧化碳，进而经产甲烷菌作用产生甲烷。氧化碳，进而经产甲烷菌作用产生甲烷。v复杂有机物质降解
22、的这一总过程，称为甲烷发酵复杂有机物质降解的这一总过程，称为甲烷发酵或沼气发酵。在甲烷发酵中，一般以糖类的降解或沼气发酵。在甲烷发酵中，一般以糖类的降解率和降解速率最高，脂肪次之，蛋白质最低。率和降解速率最高，脂肪次之，蛋白质最低。2022-12-1635三、影响污染物质的生物转化速率的因素v链长规律：脂肪酸、脂族碳氢化合物和烷基苯等链长规律：脂肪酸、脂族碳氢化合物和烷基苯等有机物质，在一定范围内碳链越长，降解也越快；有机物质，在一定范围内碳链越长，降解也越快；有机聚合物降解速率随分子的增大而减小。有机聚合物降解速率随分子的增大而减小。v链分支规律：烷基苯磺酸盐、烷基化合物等有机链分支规律：烷
23、基苯磺酸盐、烷基化合物等有机物质中，烷基支链越多，分支程度越大，降解也物质中，烷基支链越多，分支程度越大，降解也越慢。越慢。v取代规律：取代基的种类、位置及数量对有机物取代规律：取代基的种类、位置及数量对有机物质降解速率有规律性的影响。质降解速率有规律性的影响。2022-12-1636第五节 污染物质的毒性一、毒物一、毒物v毒物是进人生物机体后能使体液和组织发生生毒物是进人生物机体后能使体液和组织发生生物化学的变化，干扰或破坏机体的正常生理功物化学的变化，干扰或破坏机体的正常生理功能，并引起暂时性或持久性的病理损害，甚至能，并引起暂时性或持久性的病理损害，甚至危及生命的物质。危及生命的物质。v
24、大多数环境污染物质都是毒物。大多数环境污染物质都是毒物。2022-12-1637二、毒物的毒性v毒理学把毒物剂量毒理学把毒物剂量(浓度浓度)与引起个体生物学的与引起个体生物学的变化，如脑电、心电、血象、免疫功能、酶活变化，如脑电、心电、血象、免疫功能、酶活性等的变化称为效应；性等的变化称为效应；v把引起群体的变化，如肿瘤或其他损害的发生把引起群体的变化，如肿瘤或其他损害的发生率、死亡率等变化称为反应。率、死亡率等变化称为反应。v毒物剂量（浓度）与反（效）应变化之间的关毒物剂量（浓度）与反（效）应变化之间的关系，称为剂量系，称为剂量反反(效效)应关系。应关系。2022-12-1638v急性毒作用
25、一般以半数有效剂量急性毒作用一般以半数有效剂量(ED50)或半数有或半数有效浓度效浓度(EC50)来表示。来表示。vED50和和EC50分别是毒物引起一群受试生物的半数分别是毒物引起一群受试生物的半数产生同一毒作用所需的毒物剂量和毒物浓度。产生同一毒作用所需的毒物剂量和毒物浓度。v半数有效剂量或半数有效浓度，若以死亡率作为半数有效剂量或半数有效浓度，若以死亡率作为毒作用的观察指标，则称为半数致死剂量毒作用的观察指标，则称为半数致死剂量(LD50）或半数致死浓度或半数致死浓度(LC50)。2022-12-1639 2022-12-1640 三、毒物的联合作用 1协同作用协同作用v指联合作用的毒性
26、，大于其中各个毒物成分单指联合作用的毒性，大于其中各个毒物成分单独作用毒性的总和。独作用毒性的总和。v其中某一毒物成分能促进机体对其他毒物成分其中某一毒物成分能促进机体对其他毒物成分的吸收加强、降解受阻、排泄迟缓、蓄积增多的吸收加强、降解受阻、排泄迟缓、蓄积增多或产生高毒代谢物等，使混和物毒性增加。或产生高毒代谢物等，使混和物毒性增加。2022-12-1641 2相加作用相加作用v指联合作用的毒性，等于其中各毒物成分单独指联合作用的毒性，等于其中各毒物成分单独作用毒性的总和。作用毒性的总和。v当各毒物成分的化学结构相近、性质相似、对当各毒物成分的化学结构相近、性质相似、对机体作用的部位及机理相
27、同时，其联合的结果机体作用的部位及机理相同时，其联合的结果往往呈现毒性相加作用。往往呈现毒性相加作用。2022-12-1642 3独立作用独立作用v各毒物对机体的侵入途径、作用部位、作用机各毒物对机体的侵入途径、作用部位、作用机理等均不相同，因而在其联合作用中各毒物生理等均不相同，因而在其联合作用中各毒物生物学效应彼此无关、互不影响。物学效应彼此无关、互不影响。v即独立作用的毒性低于相加作用，但高于其中即独立作用的毒性低于相加作用，但高于其中单项毒物的毒性。单项毒物的毒性。2022-12-1643 4拮抗作用拮抗作用v指联合作用的毒性，小于其中各毒物成分单独指联合作用的毒性，小于其中各毒物成分
28、单独作用毒性的总和。作用毒性的总和。v即其中某一毒物成分能促进机体对其他毒物成即其中某一毒物成分能促进机体对其他毒物成分的降解加速、排泄加快、吸收减少或产生低分的降解加速、排泄加快、吸收减少或产生低毒代谢物等，使混合物毒性降低。毒代谢物等，使混合物毒性降低。2022-12-1644四、毒作用的生物化学机制 1酶活性的抑制酶活性的抑制v毒物进人机体后，一方面在酶催化下进行代谢毒物进人机体后，一方面在酶催化下进行代谢转化；转化；v另一方面也可干扰酶的正常作用，包括酶的活另一方面也可干扰酶的正常作用，包括酶的活性、数量等，从而有可能导致机体的损害。性、数量等，从而有可能导致机体的损害。2022-12
29、-1645 2致突变作用致突变作用v致突变作用是指生物细胞内致突变作用是指生物细胞内DNA改变，引起的改变，引起的遗传特性突变的作用。遗传特性突变的作用。v这一突变可以传至后代。具有致突变作用的污这一突变可以传至后代。具有致突变作用的污染物质称为致突变物。致突变作用分为基因突染物质称为致突变物。致突变作用分为基因突变和染色体突变两类。变和染色体突变两类。2022-12-1646 3致癌作用致癌作用v致癌是体细胞不受控制的生长。致癌是体细胞不受控制的生长。v能在动物和人体中引起致癌的物质称为致癌物。能在动物和人体中引起致癌的物质称为致癌物。v致癌物根据性质可分为化学致癌物根据性质可分为化学(性性
30、)致癌物、物理性致癌物、物理性致癌物致癌物(如如x射线、放射性核素氡射线、放射性核素氡)和生物性致癌和生物性致癌物物(如某些致癌病毒如某些致癌病毒)。2022-12-16474致畸作用致畸作用v人或动物在胚胎发育过程中由于各种原因所形人或动物在胚胎发育过程中由于各种原因所形成的形态结构异常，称为先天性畸形或畸胎。成的形态结构异常，称为先天性畸形或畸胎。v遗传因素、物理因素遗传因素、物理因素(如电寓辐射如电寓辐射)、化学因素、化学因素、生物因素生物因素(如某些病毒如某些病毒)，母体营养缺乏或内分，母体营养缺乏或内分泌障碍等都可引起先天性畸形，并称为致畸作泌障碍等都可引起先天性畸形，并称为致畸作用
31、。用。2022-12-1648第六节 有机物的定量结构与活性相关v应用统计模型方法或模式识别法，描述有机物应用统计模型方法或模式识别法，描述有机物的活性和结构关系，称为定量结构与活性关系的活性和结构关系，称为定量结构与活性关系或定量构效关系（或定量构效关系（QSAR）。）。v结构包括化合物的分子、官能团、分子碎片等，结构包括化合物的分子、官能团、分子碎片等，以有关的结构参数或物理化学参数表示。以有关的结构参数或物理化学参数表示。v活性指化合物的生物活性，如毒性和药效性等，活性指化合物的生物活性，如毒性和药效性等，还可指化合物的理化性质，如水溶性、挥发性、还可指化合物的理化性质，如水溶性、挥发性
32、、分配、吸附、水解、光解、生物降解等。分配、吸附、水解、光解、生物降解等。2022-12-1649一、Hansch分析法vHansch等认为一系列具有同一骨架、不同取代等认为一系列具有同一骨架、不同取代基的有机类似化合物，其生物活性取决于分子基的有机类似化合物，其生物活性取决于分子（整体）或取代基的疏水性及取代基的电性和（整体）或取代基的疏水性及取代基的电性和立体效应。立体效应。v取代基的电性效应，包括诱导与共轭效应，会取代基的电性效应，包括诱导与共轭效应，会引起分子中电子密度的特定分布。若此分布同引起分子中电子密度的特定分布。若此分布同受体作用部位电子密度分布相适应，则有利于受体作用部位电子
33、密度分布相适应，则有利于分子与受体作用部位间的结合，使化合物的活分子与受体作用部位间的结合，使化合物的活性增加。否则，会导致化合物的活性减小。性增加。否则，会导致化合物的活性减小。2022-12-1650v取代基的立体效应表现在体积大的取代基不利取代基的立体效应表现在体积大的取代基不利于同受体作用部位的适当匹配，从而减小化合于同受体作用部位的适当匹配，从而减小化合物活性。然而有时又可以迫使分子采取与受体物活性。然而有时又可以迫使分子采取与受体作用部位结合所需的构象异构体，而使化合物作用部位结合所需的构象异构体，而使化合物活性增加。活性增加。2022-12-1651Hansch分析法的常用参数2
34、022-12-1652一、分子结构拓扑指数表示法1、拓扑结构的矩阵描述、拓扑结构的矩阵描述v矩阵是以数学的形式提供分子拓扑性的科学表矩阵是以数学的形式提供分子拓扑性的科学表达。达。（1）邻接矩阵：任一有）邻接矩阵：任一有n个顶点的图，可构成一个顶点的图，可构成一个个nn阶矩阵，矩阵元为：阶矩阵，矩阵元为：相隔与顶点当顶点相邻与顶点当顶点ji，ji，aij012022-12-1653则苯的邻接矩阵为则苯的邻接矩阵为：010001101000010100001010000101100010654321654321A2022-12-1654（2）距离矩阵，对任一有）距离矩阵，对任一有n个顶点的图构成
35、一个个顶点的图构成一个nn阶矩阵阶矩阵D，矩阵元，矩阵元dij为：为：则苯的距离矩阵则苯的距离矩阵012321101232210123321012232101123210654321654321D不连通与顶点当顶点的最小边数与顶点为连接顶点ji，jidddij,2022-12-16552、分子结构的数值化、分子结构的数值化（1）距离矩阵指数）距离矩阵指数 Wiener指数指数WvWiener首先将分子结构绘成隐氢图，由图得到首先将分子结构绘成隐氢图，由图得到表示分子拓扑结构的距离矩阵，加和此矩阵的表示分子拓扑结构的距离矩阵，加和此矩阵的上三角矩阵元便得到上三角矩阵元便得到Wiener指数指数W
36、。v如苯的如苯的Wiener指数指数W=1+2+3+2+1+1+2+3+2+2+3+1+2+1+1=272022-12-1656vW指数与某些类型烃分子的性质如沸点、临界常指数与某些类型烃分子的性质如沸点、临界常数、粘滞性、表面张力、色谱保留时间具有良好数、粘滞性、表面张力、色谱保留时间具有良好的相关性。的相关性。vBoncher利用利用Wiener指数与单取代和双取代苯系指数与单取代和双取代苯系列的色谱保留时间相关。得到的回归方程相关系列的色谱保留时间相关。得到的回归方程相关系数超过数超过0.999。003.0297.0)4244(WRI 2022-12-1657（2）邻接矩阵指数）邻接矩阵
37、指数 Randic指数指数如果把分子中每个碳原子用相应的点价如果把分子中每个碳原子用相应的点价来表示，来表示，那么每个那么每个C-C键都可以用相应的键都可以用相应的值来表示。值来表示。Randic认为，烷烃异构体分子中，构成键的碳原认为，烷烃异构体分子中，构成键的碳原子点价不同相应的键也不同，因此，烷烃中的键子点价不同相应的键也不同，因此，烷烃中的键可分为十种类型，表示如下：可分为十种类型，表示如下：2022-12-1658隐氢式：隐氢式：v这里，括号内的数值越大，说明构成该键的这里，括号内的数值越大，说明构成该键的原子的相邻基团越多，分枝越多。原子的相邻基团越多，分枝越多。vRandic把每
38、个键中两原子的点价相乘，再取把每个键中两原子的点价相乘，再取平方根的倒数作为平方根的倒数作为“分枝指数分枝指数”，把各键的，把各键的分枝指数相加，即得连接指数。分枝指数相加，即得连接指数。2022-12-1659v以异戊烷为例，其隐氢式可表示为：以异戊烷为例，其隐氢式可表示为：v骨架中原子附近的数字表示点价，用点骨架中原子附近的数字表示点价，用点价表示该分子中的所有键：价表示该分子中的所有键：（1，3）（）（1，3）（）（3，2）（）（1，2）270.2211231311311连接指数Randicv用这种方法算得的指数与烷烃的沸点等其他用这种方法算得的指数与烷烃的沸点等其他性质成比例关系，并且
39、有很精确的预测能力。性质成比例关系，并且有很精确的预测能力。2022-12-1660vRandic指数存在的问题：指数存在的问题：a.含不饱和键的化合物不符合这一规律；含不饱和键的化合物不符合这一规律；b.对于分子中含有杂原子的情况不能处理；对于分子中含有杂原子的情况不能处理；c.环状化合物不能处理，因为键的数目比开链环状化合物不能处理，因为键的数目比开链烃多。烃多。2022-12-1661二、有机物定量结构与活性相关vQSAR（Quantitative Structure-Activity Relationships）有机物的定量结构与活性效应相）有机物的定量结构与活性效应相关。关。vQSA
40、R是建立有机物的毒性和理化参数的相关性，是建立有机物的毒性和理化参数的相关性，通过测量或计算有机物的特征参数，很容易的估通过测量或计算有机物的特征参数，很容易的估算有机物对生物的毒性。算有机物对生物的毒性。2022-12-16621、毒性机理、毒性机理v毒性机理有两种毒性机理有两种 反应性和非反应毒性。反应性和非反应毒性。v反应性毒性称为特殊毒性，非反应性毒性也称非反应性毒性称为特殊毒性，非反应性毒性也称非特殊毒性或麻醉。特殊毒性或麻醉。v反应性毒性是一种特殊的反应性机理，如化学物反应性毒性是一种特殊的反应性机理，如化学物质和酶等发生作用，或由于化学作用堵塞了代谢质和酶等发生作用，或由于化学作
41、用堵塞了代谢通道，而质细胞失去活性。通道，而质细胞失去活性。v非反应性毒性不是一种特殊的反应机理，该机理非反应性毒性不是一种特殊的反应机理，该机理认为化学物质的毒性和其在细胞上的量有关。认为化学物质的毒性和其在细胞上的量有关。2022-12-16632、QSAR法法（1）辛醇）辛醇/水分配系数法水分配系数法v在毒理学研究中，在毒理学研究中，Kow是最普通的理化参数，是最普通的理化参数，随着随着lg Kow值的增大，毒性增强，当值的增大，毒性增强，当lgKow增大增大到一定值时，低水溶性的化学物质的毒性随到一定值时，低水溶性的化学物质的毒性随lgKow增大，毒性减弱。增大，毒性减弱。cKbKaL
42、Cowow250lglg1lg式中：式中：LC50 致死中浓度，致死中浓度，a、b、c均为均为常数常数2022-12-1664（2）LSERs法法vLSERs（线性溶剂化能相关）法最早是由（线性溶剂化能相关）法最早是由Kamlet等人提出的，他们认为化学物质的性质以及毒性等人提出的，他们认为化学物质的性质以及毒性和溶质和溶质 溶剂反应有关。溶剂反应有关。v分子的特征可以用四个参数来描述，称为溶剂化分子的特征可以用四个参数来描述，称为溶剂化显色参数，它们是：溶质的分子体积显色参数，它们是：溶质的分子体积V；分子的；分子的极性（偶极性极性（偶极性/极化度）极化度）*；氢键给予体酸性能力；氢键给予体
43、酸性能力m；氢键接受体碱性能力；氢键接受体碱性能力m四种参数：四种参数：mmVLC52.160.414.1100/29.319.3lg502022-12-16653、毒理动力学、毒理动力学v毒理动力学的基本假设为：毒理动力学的基本假设为：（1）化学物质在生物体内达到某一定浓度时，生）化学物质在生物体内达到某一定浓度时，生物才发生死亡，小于该值时生物不发生死亡，大物才发生死亡，小于该值时生物不发生死亡，大于该值时生物发生死亡；于该值时生物发生死亡；（2）化学物质在生物体内的迁移、分配与化学物）化学物质在生物体内的迁移、分配与化学物质在生物和其水环境的交换速度相比，是一个快质在生物和其水环境的交换
44、速度相比，是一个快速的过程。速的过程。2022-12-1666v通常疏水性化学物质在生物和水间的富集和释放通常疏水性化学物质在生物和水间的富集和释放为一级动力学过程，则：为一级动力学过程，则：式中：式中：K1为富集速率常数为富集速率常数 K2为释放速率常数为释放速率常数 cw为化学物在水相中的浓度为化学物在水相中的浓度 cf为化学物在鱼中的浓度为化学物在鱼中的浓度fwfckckdtdc212022-12-1667v则方程的解为则方程的解为tKwfeKKcc2121tKfceKKCtLC21)(2150 abtKtKbaeetLCtLC2211)(5050v假设生物体内的浓度达到假设生物体内的浓度达到Cfc时生物发时生物发生了死亡，则水相的浓度为生了死亡，则水相的浓度为LC50，则有，则有2022-12-1668v从式中可知：只要测定从式中可知：只要测定Cfc和和K2值就可以预测任值就可以预测任意时间的意时间的LC50值，或测定某一时间的值，或测定某一时间的LC50（tb）和和K2值，预测任意时间值，预测任意时间ta 的的LC50值。值。
