1、第六章第六章 细菌的耐药性细菌的耐药性 抗菌药物指具有杀菌和抑菌活性、用于抗菌药物指具有杀菌和抑菌活性、用于预防和治疗细菌性感染的药物，包括抗生素预防和治疗细菌性感染的药物，包括抗生素和化学合成的药物。和化学合成的药物。抗生素是对特异微生物有杀灭和抑制作抗生素是对特异微生物有杀灭和抑制作用的微生物产物，分子量较低，低浓度时就用的微生物产物，分子量较低，低浓度时就能发挥其生物学活性，有天然和人工半合成能发挥其生物学活性，有天然和人工半合成两类。两类。第一节第一节 抗菌药物的种类及其作用机制抗菌药物的种类及其作用机制一、抗菌药物的种类一、抗菌药物的种类按抗菌药物的化学结构和性质分类按抗菌药物的化学
2、结构和性质分类按生物来源分类按生物来源分类按抗菌谱分类按抗菌谱分类按作用机制分类按作用机制分类 二、抗菌药物的作用机制二、抗菌药物的作用机制 抗菌药物必须对病原菌具有较强的选择性毒性作用抗菌药物必须对病原菌具有较强的选择性毒性作用（有效性和特异性），对病人不造成损害（安全性）。（有效性和特异性），对病人不造成损害（安全性）。干扰细菌细胞壁的合成干扰细菌细胞壁的合成 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的转肽酶反应，阻止主要抑制肽聚糖合成所需的转肽酶反应，阻止肽聚糖链的交叉连结，使细菌无法形成坚韧的细胞壁。肽聚糖链的交叉连结，使细菌无法形成坚韧的细胞壁。-内酰胺抗生素可与细胞膜上
3、的青霉素结合蛋白（内酰胺抗生素可与细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBP）共价结合。）共价结合。该蛋白质是青霉素作用的主要靶位，当该蛋白质是青霉素作用的主要靶位，当PBPs与青霉素结合后，与青霉素结合后，可以可以抑制转肽酶活性，抑制转肽酶活性，导致了肽聚糖合成受阻。使细菌的细胞壁形成受阻，导致了肽聚糖合成受阻。使细菌的细胞壁形成受阻，细菌一旦失去细胞壁的保护作用，在相对低渗环境中会变形、裂解而细菌一旦失去细胞壁的保护作用，在相对低渗环境中会变形、裂解而死亡。死亡。损伤细胞膜的功能损伤细胞膜的功能 有两种机制：有两种机制：某些抗生素分子呈两极性，其亲水性端与细胞膜的蛋白质部分结某些抗生素分子呈两极性，
4、其亲水性端与细胞膜的蛋白质部分结合，亲脂性端与细胞膜内磷脂想结合，导致细菌包膜裂开，胞内成分合，亲脂性端与细胞膜内磷脂想结合，导致细菌包膜裂开，胞内成分外漏，细菌死亡。外漏，细菌死亡。两性霉素两性霉素B和制霉菌素能与真菌细胞膜上的固醇类结合，酮康唑和制霉菌素能与真菌细胞膜上的固醇类结合，酮康唑抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成，均导致细胞膜的通透性增加。抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成，均导致细胞膜的通透性增加。细菌细胞膜缺乏固醇类，故作用于真菌的药物对细菌无效细菌细胞膜缺乏固醇类，故作用于真菌的药物对细菌无效抗菌药物的作用靶位抗菌药物的作用靶位第二节第二节 细菌的耐药性机制细菌的耐药性机制 耐
5、药性耐药性(drug resistance)亦称亦称抗药性抗药性，是指细菌对某抗菌药物（抗生素或消毒剂）是指细菌对某抗菌药物（抗生素或消毒剂）所具有的相对抵抗性。所具有的相对抵抗性。耐药程度用某药物对细菌的耐药程度用某药物对细菌的最小抑菌浓最小抑菌浓度度表示（表示（MIC表示）。表示）。临床上有效药物治疗剂量在血清中浓度临床上有效药物治疗剂量在血清中浓度大于最小抑菌浓度称为大于最小抑菌浓度称为敏感敏感，反之称为耐药。，反之称为耐药。一、一、细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制l固有耐药性固有耐药性（intrinsic resistance）：指）：指细菌对某些抗菌药物天然不敏感，亦称为天细
6、菌对某些抗菌药物天然不敏感，亦称为天然耐药性。然耐药性。固有耐药性细菌的耐药基因来至亲代，存固有耐药性细菌的耐药基因来至亲代，存在于其染色体上，具有在于其染色体上，具有种属特异性种属特异性。固有耐药性始终如一并可预测。固有耐药性始终如一并可预测。抗菌药物对细菌起作用的首要条件是细菌抗菌药物对细菌起作用的首要条件是细菌必须具有该药物的必须具有该药物的靶位靶位。如：二性霉素如：二性霉素B可与可与真菌真菌细胞膜的固醇类结合，改变其通透性，发挥抗细胞膜的固醇类结合，改变其通透性，发挥抗真菌作用。细菌细胞膜则无固醇类，故对二性霉素真菌作用。细菌细胞膜则无固醇类，故对二性霉素B具有固有耐药性。具有固有耐药
7、性。一、一、细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制l获得耐药性获得耐药性（acquired resistance）：指细）：指细菌菌DNA的改变导致其获得了耐药性表型。的改变导致其获得了耐药性表型。在原先在原先对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物有耐药性的对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物有耐药性的菌株，这是获得耐药与固有耐药的重要区别菌株，这是获得耐药与固有耐药的重要区别。耐药性细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新耐药性细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因基因 影响细菌获得耐药性发生率的三个因素是：药物影响细菌获得耐药性发生率的三个因素是：药物使用的剂量、细菌耐药的自发突变率和耐
8、药基因的转移使用的剂量、细菌耐药的自发突变率和耐药基因的转移状况。状况。突变的突变的频率频率与抗菌与抗菌药物的使用无关药物的使用无关。但药物存在。但药物存在形成的形成的选择性压力选择性压力则有利于耐药突变株的存活，最终使则有利于耐药突变株的存活，最终使其成为优势群体。其成为优势群体。一、一、细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制 染色体突变：所有的细菌群体都会发生自发的随机染色体突变：所有的细菌群体都会发生自发的随机突变突变;频率低；有些突变可赋予细菌耐药性；频率低；有些突变可赋予细菌耐药性；由突变产由突变产生的耐药性，只产生对一种或两种相类似的药物耐药，生的耐药性，只产生对一种或两种相类似
9、的药物耐药，且性质较为稳定，其产生和消失与药物作用无关。且性质较为稳定，其产生和消失与药物作用无关。可传递的耐药性：耐药基因能在质粒、转座子和整可传递的耐药性：耐药基因能在质粒、转座子和整合子等可转移的遗传元件介导下进行转移并传播。合子等可转移的遗传元件介导下进行转移并传播。1）R质粒的转移质粒的转移 几乎所有致病菌均可具有耐药质粒，因此通几乎所有致病菌均可具有耐药质粒，因此通过耐药质粒传递的耐药现象多见；耐药质粒在细菌间可通过转化、过耐药质粒传递的耐药现象多见；耐药质粒在细菌间可通过转化、转导、接合等方式转移耐药基因；一种耐药质粒可携带数种耐药转导、接合等方式转移耐药基因；一种耐药质粒可携带
10、数种耐药性基因群，诱导多重耐药菌株的形成性基因群，诱导多重耐药菌株的形成;容易容易因质粒丢失因质粒丢失成为成为敏感株敏感株.2）转座子介导的耐药性）转座子介导的耐药性 转座子又名跳跃基因。转座子又名跳跃基因。实现菌间实现菌间基因转移或交换，转移细菌的耐药性。基因转移或交换，转移细菌的耐药性。3）整合子与多重耐药）整合子与多重耐药 整合子可捕获外源基因整合子可捕获外源基因，同一类整合同一类整合子可携带不同的耐药基因，同一耐药基因可出现在不同的子可携带不同的耐药基因，同一耐药基因可出现在不同的整合子整合子上，细菌的上，细菌的耐药基因可在不同的耐药基因可在不同的整合子中移动，整合子中移动，介导多重耐
11、药介导多重耐药。二、二、细菌耐药的生化机制细菌耐药的生化机制 （一）（一）钝化酶的产生钝化酶的产生 钝化酶：是一类由耐药菌株产生、具有破坏或灭活钝化酶：是一类由耐药菌株产生、具有破坏或灭活抗菌药物活性的酶类。它通过水解或修饰作用破坏抗生抗菌药物活性的酶类。它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性。素的结构使其失去活性。-内酰胺酶、氨基糖苷类钝化酶、氯霉素乙酰转移内酰胺酶、氨基糖苷类钝化酶、氯霉素乙酰转移酶、酶、甲基化酶等甲基化酶等 （二）药物作用靶位的改变（二）药物作用靶位的改变 （三）（三）抗菌药物的渗透障碍抗菌药物的渗透障碍 细菌细胞壁的障碍和细菌细胞壁的障碍和/或外膜通透性的改变
12、将严重影响抗生素进入细菌内部或外膜通透性的改变将严重影响抗生素进入细菌内部，到达作用靶位发挥抗菌效能。到达作用靶位发挥抗菌效能。(四四)主动外排机制主动外排机制 (五五)其他其他 细菌自身代谢状态改变等细菌自身代谢状态改变等。耐药菌株可改变药物作用靶位的蛋白结构耐药菌株可改变药物作用靶位的蛋白结构和数量，导致其与抗生素结合的有效部位发生和数量，导致其与抗生素结合的有效部位发生改变，使细菌对抗生素不敏感。这种作用使抗改变，使细菌对抗生素不敏感。这种作用使抗生素失去靶点和生素失去靶点和/或亲和力降低，但细菌的生理或亲和力降低，但细菌的生理功能正常。功能正常。青霉素的结合点是细菌细胞膜上的青霉素结合
13、蛋白青霉素的结合点是细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs），当），当PBPs减少或构型改变，使青霉素结合减减少或构型改变，使青霉素结合减少，出现耐药性少，出现耐药性 利福平：作用点是利福平：作用点是RNA聚合酶的聚合酶的亚基，当亚基，当亚基亚基的编码基因突变时，产生耐药。的编码基因突变时，产生耐药。喹诺酮类靶位是喹诺酮类靶位是DNA旋转酶，它由旋转酶，它由2个个A亚基和亚基和2个个B亚基组成，为亚基组成，为gyrA和和gryB编码生成，当编码生成，当gryA基因突变基因突变时喹诺酮不能进入靶位而耐药。时喹诺酮不能进入靶位而耐药。多重耐药主动外排系统多重耐药主动外排系统 第三节第三节 细菌耐药
14、性的控制策略细菌耐药性的控制策略 合理使用抗菌药物合理使用抗菌药物 抗生素的使用与细菌的耐药性抗生素的使用与细菌的耐药性无直无直接关系。不合理的临床抗菌药物使用，使原来仅占少数的接关系。不合理的临床抗菌药物使用，使原来仅占少数的耐药菌株被保留，并不断扩大。药敏试验作为调整用药的耐药菌株被保留，并不断扩大。药敏试验作为调整用药的参考。掌握适当的剂量和疗程；联合用药以降低耐药性突参考。掌握适当的剂量和疗程；联合用药以降低耐药性突变频率，但一种抗菌药物可以控制的感染则不任意采用多变频率，但一种抗菌药物可以控制的感染则不任意采用多种药物联合。严格掌握局部用药、预防用药对象。种药物联合。严格掌握局部用药
15、、预防用药对象。严格执行消毒隔离制度严格执行消毒隔离制度 加强药政管理加强药政管理 加强细菌耐药性的检测，掌握本地区、本单位加强细菌耐药性的检测，掌握本地区、本单位重要致病菌对抗菌药物的耐药性变迁资料，及时提为临床供信息。重要致病菌对抗菌药物的耐药性变迁资料，及时提为临床供信息。必须规定抗菌药物凭处方供应。必须规定抗菌药物凭处方供应。农牧业应尽量避免供临床应用的抗农牧业应尽量避免供临床应用的抗菌药物作为动物生长促进剂或用于牲畜的治疗，以避免对医用抗菌药菌药物作为动物生长促进剂或用于牲畜的治疗，以避免对医用抗菌药物产生耐药性。物产生耐药性。细菌耐药性一旦产生后，在停用有关药物一段时期细菌耐药性一旦产生后，在停用有关药物一段时期后敏感性有可能逐步恢复（让抗菌药物的后敏感性有可能逐步恢复（让抗菌药物的“轮休轮休”）。研制新的抗菌药物研制新的抗菌药物 破坏耐药基因破坏耐药基因 如：寻找质粒消除剂。如：寻找质粒消除剂。复习思考题：复习思考题：1.试述获得耐药性发生的因素。试述获得耐药性发生的因素。2.试比较基因突变和试比较基因突变和R质粒决定的耐药质粒决定的耐药性。性。3.试解释耐药性、固有耐药性、获得耐试解释耐药性、固有耐药性、获得耐药性。药性。
