1、上海交通大学医学院附属新华医院乳腺外科 主任医师 吴克瑾1890sBeatson/Schinzinger 提出卵巢去势对乳腺癌治疗有帮助1960s联合化疗在乳腺癌的治疗中成功应用1966Jensen/Gorski 及其同事分离出雌激素受体1970s他莫昔芬在乳腺癌中得到成功应用1990s 瑞宁得在绝经后乳腺癌治疗中成功应用1996ATAC研究在21个国家381个中心启动1999瑞宁得在中国成功上市2004瑞宁得在中国获得乳腺癌起始辅助治疗适应症2010ATAC研究随访10年结果公布，瑞宁得成为随访数据最为成熟的AI1.AI是否已经成为取代TAM的新标准？2.如何选择正确的AI？疗效数据的成熟性
2、安全性3.如何为不同的患者选择合适的治疗策略？1:1:1 随机分组治疗5年手术 放疗 化疗瑞宁得1mg po.qd+安慰剂(n=3125)他莫昔芬20mg po.qd+安慰剂(n=3116)瑞宁得1mg po.qd+三苯氧胺20mg po,qd(n=3125)随访主要研究终点无病生存期安全性/耐受性次要研究终点对侧乳腺癌的发生率至复发/远处复发时间总生存期至乳腺癌死亡时间绝经后浸润性乳腺癌患者初步分析结果显示联合用药组与三苯氧胺组相比没有疗效或安全性上的优势，故联合用药组停止ATAC Trialists Group.Lancet Oncol 2008;9:45-53.发生事件的患者*(%)时间
3、(年)012345678910TAM(n=2598)瑞宁得(n=2618)16.5%13.9%30.2%33.7%50403020100绝对获益2.6%绝对获益3.5%HR=0.8695%CI=0.78-0.95P=0.00326182541245223622279216320281896172815428002598251623982304219520861934179616501453753瑞宁得TAM患者数 Cuzick J.Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June,2010.Ingel J,et al.Presented
4、 at 31th SABCS 2008.TAMAI治疗5年R直接比较(N=9856)相关研究：ATAC/BIG1-98年复发风险比(AI:TAM)Log-rank 2P任何复发0.770.00001孤立性局部复发0.700.003孤立性对侧复发0.590.0009远处复发0.840.009任何远处复发0.820.002时间(年)HR+复发率(%)他莫昔芬AILog-rank 2P0.000015年复发率 2.9%8年复发率 3.9%010200589.6%15.3%12.6%19.2%Burstein HJ,et al.J Clin Oncol 2010;28:3784-3796.1a.绝经后
5、妇女应考虑在辅助治疗期间接受AI治疗以降低复发风险，可于起始或他莫昔芬治疗2-3年后换用AI，AI的治疗不应超过5年1.AI是否已经成为取代TAM的新标准？2.如何选择正确的AI？疗效数据的成熟性安全性3.如何为不同的患者选择合适的治疗策略？4.CYP2D6有怎样的预测价值？是1.AI是否已经成为取代TAM的新标准？2.如何选择正确的AI？疗效数据的成熟性安全性3.如何为不同的患者选择合适的治疗策略？来曲唑(非甾体类)依西美坦(甾体类)半衰期40-50小时75-110小时24小时雄激素样代谢产物无无轻微代谢途径N-去烷基、羟化和葡萄醛酸化通过CYP3A4和CYP2A6代谢1.通过CYP450-
6、3A4和醛酮还原酶代谢2.不抑制任何主要的CYP同工酶瑞宁得产品说明书(MIMS 2010)氟隆产品说明书(MIMS 2010)阿诺新产品说明书(MIMS 2010)NCCNNNN结构CH2OONNH3CCH3NCNCH3CNH3C瑞宁得(非甾体类)阿那曲唑 vs.TAM依西美坦 vs.TAM(研究的前2.75年)来曲唑 vs.TAM1.ATAC Group.Lancet Oncol 2008;9:45-53.2.Mouridsen H,et al.Presented at 31th SABCS 2008.3.Jones SE,et al.Presented at 31th SABCS 200
7、8.有利于瑞宁得有利于TAM无病生存期至复发时间至远处复发时间对侧乳腺癌事件0.20.40.60.8 1.01.2 1.52.0HR;95%CI0.790.850.620.86风险比0.00020.020.0030.003P值14%21%38%15%Cuzick J.Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June,2010.Mouridsen H,et al.Presented at 31th SABCS 2008.DFSITTCensoredOSITTCensoredTTDRITTCensored来曲唑更有利他莫昔芬更有利HR(95
8、%CI)ITT P值0.88(0.78-0.99)0.84(0.74-0.95)0.030.87(0.75-1.02)0.81(0.69-0.94)0.080.85(0.72-1.00)0.81(0.68-0.96)0.050.50.751.01.251.5Jones SE,et al.Presented at 31th SACBS 2008.随访时间(年)DFS事件概率0.020.040.060.080.1000.51.01.52.02.50.00HR=0.8995%CI:0.77-1.03P=0.12TAM(n=4868)依西美坦(n=4898)l 治疗14-18周(N=374)Ellis
9、 et al.Presented at 33rd SACBS 2010.如可能则继续AI治疗放疗与化疗可自由决定绝经后ER+Allred 6-8*临床分期2-3依西美坦来曲唑瑞宁得手术*Allred=ER强表达90807060504030100MLMOMLMOMLMO2080706050403020100依西美坦来曲唑瑞宁得CRPRCRPRCRPR临床缓解率(%)保乳率(%)依西美坦来曲唑瑞宁得MO=Masttectomy only at baselineML=Marginal for LumpectomyEllis et al.Presented at 33rd SACBS 2010.Gos
10、s,et al.Presented at 33th SABCS 2010.分层因素 淋巴结阳性：+/-/未知 辅助化疗：是/否 赫赛汀使用：是/否(2005年后)塞来昔布使用：是/否(2004年中止)阿司匹林使用：是/否(2004年中止)中位随访4.1年随机阿那曲唑 5年依西美坦 5年塞来昔布*3年安慰剂3年塞来昔布*3年安慰剂3年2004年：58%患者因心脏风险因素高而停止使用塞来昔布 n=1622*400mg bidl 瑞宁得与来曲唑已经获得批准用于绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者起始辅助内分泌治疗，而依西美坦没有获批，因此，MA.27研究旨在比较起始依西美坦与起始瑞宁得的疗效与安全性l 研
11、究采用优效性设计，即统计学设定为在80%的把握度，双侧为0.05的情况下，HR=0.80，5年EFS从瑞宁得的87.5%提高到依西美坦的89.9%l 研究主要终点：EFSl 研究次要终点：OS/TTDR/对侧乳腺癌事件/临床骨折事件/乳腺密度/心血管事件/毒性/生活质量Goss,et al.Presented at 33th SABCS 2010.Goss,et al.Presented at 33th SABCS 2010.1008060402000123456EFS事件概率(%)分层HR=1.02;95%CI=0.87-1.18;P=0.85378737893674365534873461
12、31823190219022307237345652患者数瑞宁得依西美坦时间(年)瑞宁得事件数(%)依西美坦事件数(%)EFS343(9.1)350(9.2)Burstein HJ,et al.J Clin Oncol 2010;28:3784-3796.5.迄今尚未证明第三代芳香化酶抑制剂之间存在临床上的疗效差异。绝经后患者如不能耐受其中某一AI，可换用他莫昔芬或其他的AI1.AI是否已经成为取代TAM的新标准？2.如何选择正确的AI？疗效数据的成熟性安全性3.如何为不同的患者选择合适的治疗策略？4.CYP2D6有怎样的预测价值？总体上，AI的疗效优于TAM并未证明甾体类的疗效优于非甾体类1
13、.AI是否已经成为取代TAM的新标准？2.如何选择正确的AI？疗效数据的成熟性安全性3.如何为不同的患者选择合适的治疗策略？4.CYP2D6有怎样的预测价值？l 时间：乳腺癌是一种病程相对较长的肿瘤，因此，对于某治疗，不仅要看其治疗初期的疗效，更应关注其长期治疗后是否仍然能带给患者持久的获益l 疗效指标：“复发”是评估乳腺癌治疗最具价值的指标，可分为任何复发、孤立性局部复发、孤立性对侧复发、远处复发等等，因此，对于某治疗，不仅要看其DFS的获益，更应关注其对各种复发事件的获益Cuzick J.Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference 16
14、-18th June,2010.Mouridsen H,et al.Presented at 31th SABCS 2008.Jones SE,et al.Presented at 31th SACBS 2008.瑞宁得(ATAC)来曲唑(BIG1-98)依西美坦(TEAM)中位随访时间(月)Cuzick J.Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference 16-18th June,2010.Mouridsen H,et al.Presented at 31th SABCS 2008.Goss,et al.Presented at 33th S
15、ABCS 2010.无报告无报告BIG 1-98(76月)P=0.05来曲唑 vs.TAM风险降低复发远处复发对侧乳腺癌事件ATAC(10年)P=0.02P=0.003P=0.0002瑞宁得 vs.TAM风险降低TEAM(33个月)-11%(P=0.12)-19%(P0.03)无报告Cuzick J.Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June,2010.发生事件的患者*(%)时间(年)012345678910TAM(n=2598)瑞宁得(n=2618)16.5%13.9%30.2%33.7%50403020100绝对获益2.6%绝
16、对获益3.5%HR=0.8695%CI=0.78-0.95P=0.00326182541245223622279216320281896172815428002598251623982304219520861934179616501453753瑞宁得TAM患者数*激素受体阳性患者l 在激素受体阳性患者中，中位随访10年时，瑞宁得相比TAM的绝对优势5年10年进一步的扩大优势DFS2.6%3.5%0.9%TTR2.7%4.3%1.6%TTDR1.3%2.6%1.3%CLBR0.8%1.7%0.9%Cuzick J.Presented at 12th Milan Breast Cancer Con
17、ference June,2010.Cuzick J,et al.Lancet 2010 published online DOI:10.1016/S1470-2045(10)70257-6.HR=0.8695%CI=0.78-0.95P=0.003HR=0.7995%CI=0.70-0.89P=0.0002HR=0.8595%CI=0.73-0.98P=0.02HR=0.6295%CI=0.45-0.85P=0.003*CLBR=对侧芮腺癌事件TTDR风险的降低ATAC68个月1ATAC100个月216%HR=0.84P=0.0616%HR=0.84P=0.02215%HR=0.85P=0.
18、02ATAC10年31.ATAC Trialists Group.Lancet Oncol 2004.2.The ATAC Trialists Group.Lancet Oncol 2008;9:45-53.3.Cuzick J.Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference 16-18th June,2010.TTDR风险的降低BIG1-9826个月1BIG1-9851个月2BIG1-9876个月327%HR=0.73P=0.00119%15%HR=0.81P=0.03HR=0.85P=0.051.Thurlimann B,et al.N E
19、ngl J Med.2005;353:2747-2757.2.Coates et al,J Clin Oncol 2007;25:486-492.3.Mouridsen H et al,Oral presentation at 31th SABCS 2008.严重不良事件瑞宁得他莫昔芬OR95%CI治疗相关(n)66780.840.60-1.19子宫内膜癌(n)3120.330.08-1.10心肌梗塞(n)32351.000.61-1.65脑血管意外(n)30310.970.56-1.66骨折发作(n)1751880.940.76-1.17Cuzick J.Presented at 12th
20、Milan Breast Cancer Conference June,2010.1.AI是否已经成为取代TAM的新标准？2.如何选择正确的AI？疗效数据的成熟性安全性3.如何为不同的患者选择合适的治疗策略？4.CYP2D6有怎样的预测价值？瑞宁得是迄今唯一拥有10年的随访数据并具有明显延续效应的AI1.AI是否已经成为取代TAM的新标准？2.如何选择正确的AI？疗效数据的成熟性安全性3.如何为不同的患者选择合适的治疗策略？ATAC随访68个月1BIG 1-98随访51个月2治疗相关不良事件数P0.0001治疗相关不良事件数1.ATAC Trialists Group.Lancet Oncol
21、 2006;7;633-643.2.Coates AS,et al.J Clin Oncol 2007;25:486-492.1.ATAC Trialists Group.Lancet Oncol 2006;7;633-643.2.Coates AS,et al.J Clin Oncol 2007;25:486-492.ATAC随访68个月1BIG 1-98随访51个月2治疗相关严重不良事件发生率P0.0001治疗相关严重不良事件发生率1.ATAC Trialists Group.Lancet Oncol 2006;7;633-643.2.Coates AS,et al.J Clin Onco
22、l 2007;25:486-492.ATAC随访68个月1BIG 1-98随访51个月2因不良事件退出事件发生率P=0.0002因不良事件退出事件发生率随访68月瑞宁得TAMP缺血性心血管事件4%3%心绞痛2%2%心肌梗塞1%1%ATAC Trialists Group.Lancet 2005;365:60-62.ATAC(随访68个月)1瑞宁得TAMP值缺血性脑血管事件发生率2%3%0.03ATAC(随访100个月)2瑞宁得TAMP值缺血性脑血管意外事件数3031NSBIG 1-98(随访51个月)3来曲唑TAMP值CVA/TIA*1.4%1.4%0.90*脑血管意外/暂时性脑缺血1.ATA
23、C Trialists Group.Lancet published online December 8,2004.2.Cuzick J.Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June,2010.3.Coates AS,et al.J Clin Oncol 2007;25:486-492.*P值0.01时有显著统计学差异中位随访5.1年TE(4814)E(4852)n%n%P值*心律失常1332.8%1703.5%0.042心力衰竭360.7%551.1%0.063心肌缺血/梗塞601.2%771.6%0.183脑血管局部缺血350.
24、7%511.1%0.112其他动脉血栓形成140.3%12 0.2%0.680栓塞430.9%450.9%0.944静脉血栓形成972.0%450.9%0.001高血压2154.5%2936.0%0.001Rea D,et al.presented at 32th SACBS 2009.T=TAM；E=依西美坦中位随访51月来曲唑TAMP心脏事件5.5%5.0%0.48其他心血管事件*0.8%0.2%0.014高脂血症50.6%24.6%0.001*其他心血管事件包括上述未提及心血管事件，有主动脉狭窄、静脉曲张、静脉狭窄等Mouridsen H,et al.J Clin Oncol 2007;
25、25:5715-5722.3.02.01.00.0年发生率(%)012345678910时间(年)所有随机患者TAM瑞宁得P=0.5Cuzick J.Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June,2010.N(%)依西美坦N=3761阿那曲唑N=3759P潮热2051(55)2101(56)0.24关节炎/关节痛253(7)231(6)0.32肌肉疼痛649(17)616(16)0.19阴道出血40(1)61(2)0.04ALT53(1)23(1)0.001AST47(1)19(1)0.001胆红素59(2)24(1)0.0001粉
26、刺12(0)3(0)0.04男性化36(1)11(0)0.0001*CTCA4 V3.0*任何时间Goss,et al.Presented at 33th SABCS 2010.N(%)依西美坦N=3761阿那曲唑N=3759P心肌梗死38(1)32(1)0.55中风/短暂性脑缺血发作/TIA32(1)38(1)0.47房颤72(2)46(1)0.02高甘油三酯血症80(2)124(3)0.002高胆固醇血症577(15)665(18)0.01骨质疏松1171(31)1304(35)0.001临床骨折*358(10)354(9)0.91脆性骨折136(4)136(4)0.98*CTCA4 V3
27、.0*任何时间Goss,et al.Presented at 33th SABCS 2010.1.AI是否已经成为取代TAM的新标准？2.如何选择正确的AI？疗效数据的成熟性安全性3.如何为不同的患者选择合适的治疗策略？ATAC10年验证了瑞宁得具有良好 的安全性 由于化学结构的不同，不同AI表现出的安全性也不同1.AI是否已经成为取代TAM的新标准？2.如何选择正确的AI？疗效数据的成熟性安全性3.如何为不同的患者选择合适的治疗策略？l 目前没有临床研究结果可以证明AI的临床疗效有差异，因此选择AI的时候应当综合考虑其他指标：如：数据完整性、延续效应、不良反应等，瑞宁得是目前唯一拥有10年随
28、访数据的AI1.AI是否已经成为取代TAM的新标准？2.如何选择正确的AI？疗效数据的成熟性安全性3.如何为不同的患者选择合适的治疗策略？起始策略UpfrontATAC、BIG1-98、TEAM序贯策略SequentialTEAM、BIG1-98、IES、ABCSG 8强化策略ExtendedMA 17、ABCSG6aRAI 5YTAM 5YRAI 2-3YTAM 2-3YTAM 2-3YRAI安慰剂TAM 5Yl 不论患者的预后因素如何，年复发风险在术后1-2年时达到高峰瑞宁得显著降低0-2年乳腺癌复发风险32%43210012345678910时间(年)年复发风险率(%)瑞宁得TAM1.S
29、aphner T,et al.J Clin Oncol 1996;14:27382746.2.Cuzick J.Lancet 2010 published online November 17,2010 DOI:10.1016/S1470-2045(10)70257-6.Ingel J,et al.Presented at 31th SABCS 2008.年复发风险比(AI:TAM)Log-rank 2P任何复发0.770.00001孤立性局部复发0.700.003孤立性对侧复发0.590.0009远处复发0.840.009任何远处复发0.820.002时间(年)HR+复发率(%)他莫昔芬AI
30、Log-rank 2P0.000015年复发率 2.9%8年复发率 3.9%010200589.6%15.3%12.6%19.2%ABCSG 8研究 72月随访结果随机分组TAM20mg(5年)TAM20mg(2年)瑞宁得1mg(3年)序贯分析初始手术主要终点RFS*次要终点OS安全性*包括局部和远处复发、对侧乳腺癌事件、非复发死亡绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者他莫昔芬序贯瑞宁得 vs.他莫昔芬辅助治疗Jakesz R,et al.Presented at 31th SABCS.Jakesz R,et al.Presented at 31th SABCS.RFS瑞宁得序贯组(n=1469)：
31、事件数 202TAM组(n=1452)：事件数 235时间(月)1.00.90.80.70.60.501224364860728496HR=0.82095%CI=0.679-0.990P=0.038OS时间(月)1.00.90.80.70.60.5012 24 36 48 60 72 84 96 108120瑞宁得序贯组(n=1551)：事件数 130三苯氧胺组(n=1371)：事件数 157HR=0.76895%CI=0.608-0.969P=0.0251823年复发风险比(AI:TAM)Log-rank2P任何复发0.710.00001孤立性局部复发0.600.002孤立性对侧复发0.65
32、0.03远处复发0.760.001任何远处复发0.770.0009他莫昔芬AI治疗2-3年他莫昔芬治疗2-3年R序贯比较 相关研究：GABG/ARNO,IES/BIG2-98,ABSCG 8Ingel J,et al.Presented at 31th SABCS 2008.20100036年HR+复发率(%)他莫昔芬AI3年复发率 3.1%6年复发率 3.5%16.1%8.1%5.0%12.6%Log-rank 2P0.00001他莫昔芬 5年(n=5157)随机分组来曲唑 5 年无后续治疗目的：在5年他莫昔芬治疗后的强化辅助治疗中，比较来曲唑组和无治疗组的总生存，无病生存和药物安全性Gos
33、s PE,et al.NEJM 2003;349:1793-1802.Goss PE,et al.NEJM 2003;349:1793-1802.中位随访：2.4年随访后时间(月)无病生存率(%)1008060402000102030405060P0.001来曲唑(n=2575)无后续治疗(n=2582)93%87%4年他莫昔芬 氨基鲁特 5年(n=856)随机分组瑞宁得 3 年无后续治疗目的：在5年他莫昔芬治疗后的延续辅助治疗中，比较瑞宁得组和无治疗组的总生存，无病生存和药物安全性Jakesz R,et al.J Clin Oncol 2005.Jakesz R,et al.J Clin O
34、ncol 2005.无复发患者比例(%)7550250100024123648607284随访时间(月)瑞宁得(n=386)无后续治疗(n=466)HR=0.64P=0.0477中位随访：60个月Burstein HJ,et al.J Clin Oncol 2010;28:3784-3796.1a.绝经后妇女应考虑在辅助治疗期间接受AI治疗以降低复发风险，可于起始或他莫昔芬治疗2-3年后换用AI，AI的治疗不应超过5年1b.无论起始或延续辅助治疗模式，AI的治疗都不应超过5年；在序贯治疗模式下，患者在接受他莫昔芬2或3年治疗后应换用AI直至总治疗时间5年；患者如在5年内中止AI治疗，则应考虑继
35、续接受他莫昔芬直至总治疗时间5年1c.起始接受他莫昔芬治疗的患者应在2-3年时换用AI(序贯)或在5年治疗后换用AI(延续)，最佳换药时机未知；但推荐2-3年的换药，而5年换药也有数据的支持1.AI是否已经成为取代TAM的新标准？2.如何选择正确的AI？疗效数据的成熟性安全性3.如何为不同的患者选择合适的治疗策略？不论何种患者，在整个治疗期间都应考虑接受AI治疗1.AI是否已经成为取代TAM的新标准？2.如何选择正确的AI？疗效数据的成熟性安全性3.如何为不同的患者选择合适的治疗策略？4.CYP2D6有怎样的预测价值？是不论何种患者，在整个治疗期间都应考虑接受AI治疗没有价值l 目前没有临床研究结果可以证明AI的临床疗效有差异，因此选择AI的时候应当综合考虑其他指标：如：数据完整性、延续效应、不良反应等，瑞宁得是目前唯一拥有10年随访数据的AI
