1、肝癌肝移植的进展和肝癌肝移植的进展和展望展望樊樊 嘉嘉复旦大学肝癌研究所复旦大学肝癌研究所中山医院肝外科中山医院肝外科复旦大学器官移植中心复旦大学器官移植中心l技术已日臻成熟技术已日臻成熟：19771977至至20002000年肝移植年肝移植400400余例，余例，至至 20102010年年5 5月：月：17,68717,687例例 (CLTR(CLTR资料资料)l亲体肝移植显著增加：亲体肝移植显著增加：1404 1404 例（至例（至20102010年年5 5月，月，CLTRCLTR资料）资料）l肝移植总体生存率：肝移植总体生存率：1 1年年-78.5-78.5，5 5年年-62.5-62.
2、5l肝移植逐渐规范化肝移植逐渐规范化 肝脏移植技术管理规范肝脏移植技术管理规范 2006 2006年年4 4月月 人体器官移植技术临床应用管理暂行规定人体器官移植技术临床应用管理暂行规定20062006年年7 7月月 人体器官移植条例人体器官移植条例 20072007年年5 5月月 中国肝移植手册中国肝移植手册 2007 2007年年8 8月月中国肝移植现状中国肝移植现状中国肝移植世界第二大国中国肝移植世界第二大国中国大陆良、恶性疾病肝移植生存率比较中国大陆良、恶性疾病肝移植生存率比较Benign(51.8%)76.7%83.8%78.8%76.1%71.6%55.8%49.2%Maligna
3、nt(48.2%)Cumulative survival (%)Survival time(month)Benign diseases vs Malignant diseases:P Log rank 0.001(1993 2009.3)HCC account for 50%5-y Survival 50%Beyond Milan 50%欧美仅欧美仅5-10为肝癌为肝癌(1993 2009)我所肝癌肝移植的结果我所肝癌肝移植的结果Cumulative and disease-free survival (20012009)Cumulative survival 1-year:84.2%3-ye
4、ar:68.3%5-year:65.5%Disease-free survival 1-year:79.8%3-year:72.9%5-year:65.4%n=586n=586我所符合我所符合Milan标准肝癌肝移植的结果标准肝癌肝移植的结果Cumulative and disease-free survival (20012009)Cumulative survival 1-year:89.0%3-year:80.2%5-year:80.2%Disease-free survival 1-year:91.6%3-year:88.5%5-year:84.5%n=257n=257肝移植治疗肝癌肝
5、移植治疗肝癌-适应证的选择面临挑战-活体肝移植可供选择-转移复发的预测有待突破-个体化免疫抑制发展方向-转移复发治疗联合应用 肝癌肝移植适应证的选择肝癌肝移植适应证的选择Authorsn筛选标准5y-OSMazzaferro,NEJM 1996Milan 标准标准 48Single5cm,3 nodles 3cm74%(4y)Bismuth,Semin Liver Dis,199945Single3cm,3 nodles 3cm74%Llovet,Hepatology 199979Single5cm75%Yao,Hepatology 2001UCSF64Single6.5cm,3 nodles
6、 4.5cm73%Mazzaferro,Lancet Oncol 20091556Up-to-seven,without microvascular invasion71.2%适合中国国情？适合中国国情？“杭州标准杭州标准”无门静脉癌栓无门静脉癌栓 肿瘤累计直径肿瘤累计直径8 cm,术前术前AFP400 ngml 组织学组织学分级为高中分化分级为高中分化n=195 5-y OS:70.7%5-y DFS:62.4%Transplantation,2008,85:1726-32“上海复旦标准上海复旦标准”（SHFD）Survival FunctionsSURVIVAL18251460109573
7、03650Cum Survival1.11.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0CRITERIAOVERSTAGEOVERSTAGE-censoredSHFDSHFD-censoredPittsburghPittsburgh-censoredU CSFU CSF-censoredM ilanM ilan-censored单发单发肿瘤肿瘤直径直径9cm9cm多发多发肿瘤肿瘤33个且每个个且每个5cm5cm、所、所有有肿瘤肿瘤直径总和直径总和9cm9cm无大血管侵犯、淋巴结转移及肝无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移外转移J Cancer Res Clin Oncol.2009 N=1078
8、随着标准的扩展（肿瘤数目、肿瘤直径的扩大）生存率必然会相应的下降From http:/www.hcc-olt-metroticket.org.讨论讨论Milan Milan 标准扩大的前提标准扩大的前提 明确移植界所能接受的肝癌肝移植明确移植界所能接受的肝癌肝移植术后最低的术后最低的5 5年生存率年生存率50%、60%、70%?肝癌肝移植适应证的扩大需谨慎肝癌肝移植适应证的扩大需谨慎 预测模型的建立，多方面因素综合局部情况-患者等待时间-肿瘤的情况-降期治疗的结果供肝的质量及受着的一般情况退出的风险-肿瘤的侵袭特性-辅助治疗的效果-AFP等肿瘤标志物情况最重要的判断标准最重要的判断标准 移植与
9、其它治疗相比移植与其它治疗相比 所获得的生存获益所获得的生存获益肝移植治疗肝癌肝移植治疗肝癌-适应证的选择面临挑战-活体肝移植可供选择-转移复发的预测有待突破-个体化免疫抑制发展方向-转移复发治疗联合应用 上海第上海第1例例 成人成人-成人活体肝移植成人活体肝移植,2002已无瘤生存已无瘤生存 8年年活体肝移植治疗肝癌活体肝移植治疗肝癌l能够使患者及时得到供肝l活体供肝由于是私人的馈赠，不涉及公共的供肝分配l活体肝移植治疗肝癌适应证可适当扩大活体肝移植治疗肝癌活体肝移植治疗肝癌l供体与手术相关的死亡率约为 0.15%l活体肝移植治疗肝癌术后复发率可能升高、生存率可能下降Liver Transp
10、l 2006;12:1485.Liver Transpl 2004;10:534Am J Transplant 2007;7:1601 Roayaie et al(平均复发时间,8.7m vs.19.6m)Fisher et al(3年复发率,29%vs.0%)LDLT治疗肝癌预后不佳的可能原因治疗肝癌预后不佳的可能原因l肿瘤生物学特性不一致，引起的选择偏移l由于等待时间的缩短，肿瘤恶性程度高而本应退出的病例实施了手术l由于供肝的增生促进了残余肿瘤的生长侵袭需要更多的病例及长时间的随访结果进一步证实需要更多的病例及长时间的随访结果进一步证实 肝移植治疗肝癌肝移植治疗肝癌-适应证的选择面临挑战-
11、活体肝移植可供选择-转移复发的预测有待突破-个体化免疫抑制发展方向-转移复发治疗联合应用 术后转移复发的研究术后转移复发的研究复发率与复发来源复发率与复发来源临床临床 预测预测 治疗治疗 预防预防 从病理因素到分子生物学标记物从病理因素到分子生物学标记物 合理分配供肝合理分配供肝 术后个体化治疗措施术后个体化治疗措施与移植术后肿瘤转移复发相关的因素与移植术后肿瘤转移复发相关的因素Authorsn相关因素Iwatsuki(1991)105淋巴结转移、血管侵犯、双叶肿瘤Bismuth(1993)60肿瘤大小、数目、门静脉侵犯Roayaie(2000)119肿瘤大小、血管侵犯Jonas(2001)1
12、20肿瘤分期、血管侵犯Llovet(2003)172血管侵犯Shetty(2004)109AFP、大血管侵犯Todo(2004)316肿瘤大小、双叶侵犯、AFP、血管侵犯Fan (2006)198血管侵犯常见的病理因素：肿瘤大小、数目、血管侵犯常见的病理因素：肿瘤大小、数目、血管侵犯Schwartz et al.Journal of Hepatology,2008,49:581-588FAI：等位基因丢失的比例有潜在价值的预测指标有潜在价值的预测指标复旦大学肝癌研究所影响无瘤生存影响无瘤生存-CD34-PD-ECGF-CK19 影响生存影响生存-OPN-PD-ECGF 192例肝癌肝移植例肝癌
13、肝移植组织芯片组织芯片免疫组化染色免疫组化染色（15种指标）种指标）BBCancer Cell,2008CD45-CD90+标记的肝癌干细胞Transplantation,2008血浆白蛋白mRNA定量水平肝移植治疗肝癌肝移植治疗肝癌-适应证的选择面临挑战-活体肝移植可供选择-转移复发的预测有待突破-个体化免疫抑制发展方向-转移复发治疗联合应用 nFK506/CsAn促进肝癌细胞增殖，促进肿瘤生长(Schumacher G,2002；Hojo M,1999）n增加了移植术后转移复发的几率 (Vivarelli M,2005，2008）n类固醇类激素n术后长期使用HCC复发危险性增加4倍（Maz
14、zaferro V,1994）抑制肿瘤生抑制肿瘤生长长预防移植术预防移植术后排异后排异具有抗肿瘤特性新型免疫抑制剂具有抗肿瘤特性新型免疫抑制剂雷帕霉素在肝癌肝移植中的初步应用雷帕霉素在肝癌肝移植中的初步应用我所的数据我所的数据GroupRecurrence time(days)PSRL258.793.60.036FK506144.0118.2延缓肿瘤复发，延缓肿瘤复发，延长患者生存延长患者生存Transplant Proc雷帕霉素不增加术后肝动脉栓塞发生率雷帕霉素不增加术后肝动脉栓塞发生率利于肝癌肝移植病人的长期存活利于肝癌肝移植病人的长期存活美国美国SRTRSRTR的数据的数据Sirolim
15、us5y-OSPOn(n=109)83.1%0.05Off(n=2382)68.7%Toso C,et al.Hepatology,2010,51:1237Luminometer细胞溶解，释放出细胞溶解，释放出ATPATP 反应物探测反应物探测测量光强度测量光强度淋巴细胞刺激淋巴细胞刺激w/PHAw/PHA洗液洗液孵化孵化 15-18 小时小时磁性分离出磁性分离出CD4细胞细胞“In Vitro CMI:Rapid Assay for Measuring Cell-Mediated Immunity”,CRC Press,2002171245N=感染排异稳定免疫功能(ng/ml)1000800
16、6004002000209595941106025stablerejectioninfectionn 评估肝癌肝移植术后病人免疫功能状况有效手段评估肝癌肝移植术后病人免疫功能状况有效手段n 预测肝癌肝移植术后排斥、感染及肿瘤复发风险预测肝癌肝移植术后排斥、感染及肿瘤复发风险n 与药物浓度监测结合可指导合理用药、优化治疗与药物浓度监测结合可指导合理用药、优化治疗方案到达最低用药量方案到达最低用药量肝移植治疗肝癌肝移植治疗肝癌-适应证的选择面临挑战-活体肝移植可供选择-转移复发的预测有待突破-个体化免疫抑制发展方向-转移复发治疗联合应用 肝癌肝移植术后复发的治疗肝癌肝移植术后复发的治疗l局部治疗局
17、部治疗：TACE/PEI/RFATACE/PEI/RFA等等l手术治疗手术治疗：肝切除、再移植、转移灶切除等：肝切除、再移植、转移灶切除等l其他治疗其他治疗：全身化疗（多吉美、希罗达）、放射：全身化疗（多吉美、希罗达）、放射治疗、改换为雷帕霉素等治疗、改换为雷帕霉素等多种手段综合治疗多种手段综合治疗避免过渡治疗避免过渡治疗Yeganeh M,et al.American Journal of Transplantation 2009;9:2851男性，54岁肝移植术后2年肺部转移（穿刺病例证实），多吉美治疗后转移结节完全消失BaselineFollow-up 6 months肝内复发的治疗肝内复发的治疗TACE+TACE+索拉非尼索拉非尼n 新的肝癌肝移植适应证：大体形态分子生物标记n 活体肝移植将逐渐增多，治疗肝癌指针适当放宽n 肝癌肝移植肿瘤复发转移的术前血清学预测n 围手术期辅助治疗：Sorafenib?n 术后个体化免疫抑制方案的建立：Sirolimus?n 术后抗转移复发机制的进一步深入研究Thanks
