1、1第十二章第十二章管理毒理学管理毒理学(regulatory toxicology)2 第一节第一节 概述概述 第二节第二节 危险度评价危险度评价 第三节第三节 安全性评价安全性评价31 1、掌握管理毒理学及危险度评、掌握管理毒理学及危险度评 价、危险度评价组成价、危险度评价组成 2 2、掌握安全性评价的意义及基本、掌握安全性评价的意义及基本 内容内容 3 3、熟悉安全性评价注意事项、熟悉安全性评价注意事项教学目的：教学目的：4重大公共卫生事件重大公共卫生事件5 上海甲肝暴发上海甲肝暴发6 山西朔州毒酒事件山西朔州毒酒事件 7南京汤山中毒事件南京汤山中毒事件 8 河北河北白沟白沟苯中毒事件苯中
2、毒事件 9 日本日本 O-157 O-157 事件事件 10 印度博帕尔灾难印度博帕尔灾难 11 德法荷比德法荷比二噁英二噁英事件事件 12 英国疯牛病英国疯牛病 13第一节第一节 概概 述述14l管理毒理学是毒理学的一门新兴分支学科，管理毒理学是毒理学的一门新兴分支学科，其工作内容已超出了经典毒理学以及生命其工作内容已超出了经典毒理学以及生命学科的范畴，成为具有一定综合性的科学。学科的范畴，成为具有一定综合性的科学。l在管理毒理学中，有一重要的概念与工作在管理毒理学中，有一重要的概念与工作内容，即危险度评定（内容，即危险度评定（risk assessmentrisk assessment）。
3、）。危险度评定是卫生决策的主要依据。由于危险度评定是卫生决策的主要依据。由于危险度评定使卫生决策具有充分的科学依危险度评定使卫生决策具有充分的科学依据，因而可使卫生决策更为客观，从而减据，因而可使卫生决策更为客观，从而减少工作中的失误。少工作中的失误。15 将毒理学的原理、技术和研究将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物质管理，保障人结果应用于化学物质管理，保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的类健康和保护生态环境免遭破坏的科学。科学。管理毒理学（管理毒理学（regulatory toxicology）16l在管理毒理学实际工作中，毒理学工作者在管理毒理学实际工作中，毒理学工作者的主要任务是
4、提供有关化学品的毒理学资的主要任务是提供有关化学品的毒理学资料以及危险度的评定。管理毒理学工作者料以及危险度的评定。管理毒理学工作者则以此种资料以及化学品危险度的评定为则以此种资料以及化学品危险度的评定为依据，并结合其它有关因素和实际情况，依据，并结合其它有关因素和实际情况，制订有关毒理学的法规，对化学品进行卫制订有关毒理学的法规，对化学品进行卫生管理。生管理。l管理毒理学工作是一项新的工作，在我国管理毒理学工作是一项新的工作，在我国及其它国家都是如此，需在有关理论和实及其它国家都是如此，需在有关理论和实际工作方面，不断累积经验，充实提高。际工作方面，不断累积经验，充实提高。17 可能新发现化
5、学物质具有某种潜在毒可能新发现化学物质具有某种潜在毒性，甚至性，甚至“三致三致”作用；作用；研究手段和观察角度不同，得到不同研究手段和观察角度不同，得到不同的实验结果；的实验结果；对相似的实验结果做出不同的解释；对相似的实验结果做出不同的解释；对于一些新的发现、新的进展会有不对于一些新的发现、新的进展会有不同的看法，以至于产生争论。同的看法，以至于产生争论。管理毒理学相关背景管理毒理学相关背景18 卫生法规、标准具有相对的稳定卫生法规、标准具有相对的稳定性，可以阶段性的、圆满地解决有性，可以阶段性的、圆满地解决有关化学物质方面的问题；关化学物质方面的问题；卫生法规执行一定期限后，在掌卫生法规执
6、行一定期限后，在掌握了充分的毒理学证据和人群资料握了充分的毒理学证据和人群资料的基础上，通过反复研讨并进行修的基础上，通过反复研讨并进行修改。改。19 我国行政管理部门对化学物质采我国行政管理部门对化学物质采用分类分级管理的办法，决定其能用分类分级管理的办法，决定其能否使用及使用的范围、数量和条件。否使用及使用的范围、数量和条件。毒理学安全性评价及危险度评价毒理学安全性评价及危险度评价是行政管理部门获得化学物质毒性是行政管理部门获得化学物质毒性资料的主要来源。资料的主要来源。20化学品管理过程中毒理学家的作用化学品管理过程中毒理学家的作用l参与法律、法规制定，提供技术支持、咨询参与法律、法规制
7、定，提供技术支持、咨询l对现有化学物提出优先管理的化学品，为制对现有化学物提出优先管理的化学品，为制 订安全限值提供理论依据订安全限值提供理论依据l对化学品分类、分级、标签管理提供技术支对化学品分类、分级、标签管理提供技术支 持、咨询持、咨询l对新产品进行安全性评价，参与评审对新产品进行安全性评价，参与评审l环境污染物健康危险度评价环境污染物健康危险度评价l化学事故的应急救援化学事故的应急救援21国内有关毒化学品的卫生管理法规国内有关毒化学品的卫生管理法规l卫生部卫生部1983年公布年公布食品安全性毒理学食品安全性毒理学评价程序（试行）评价程序（试行），1985年修订，正年修订，正式公布式公布
8、(85)卫防字第卫防字第78号文件号文件。1992年又对其进行修订。年又对其进行修订。l1982年农牧渔业部颁布年农牧渔业部颁布农药毒性试验农药毒性试验方法暂行规定（试行）方法暂行规定（试行），主要以，主要以食食品安全性毒理学评价程序品安全性毒理学评价程序。包括。包括环环境安全性毒理学评价程序境安全性毒理学评价程序。22l1991年年6月颁布了新的月颁布了新的农药安全性农药安全性毒理学评价程序毒理学评价程序。收集并参考了。收集并参考了国内外有关农药和化学物品的管理国内外有关农药和化学物品的管理经验和安全评价资料，较全面地考经验和安全评价资料，较全面地考虑到农药安全性的各个方面，提出虑到农药安全
9、性的各个方面，提出了符合农药特点的各项要求，协调了符合农药特点的各项要求，协调了这些程序和国内现有法规的关系。了这些程序和国内现有法规的关系。23l1985年颁布的年颁布的新药审批办法新药审批办法中，中，对药物的毒理学评价也作出了规定。对药物的毒理学评价也作出了规定。1990年又公布了新药（西药）毒理研年又公布了新药（西药）毒理研究指导原则（讨论稿）。究指导原则（讨论稿）。1987年卫生年卫生部发布了部发布了化妆品安全性评价程序和化妆品安全性评价程序和方法方法规定于规定于1987年年10月月1日实施，日实施，进一步加强了对化妆品的安全管理。进一步加强了对化妆品的安全管理。24l1990年我国国
10、家环境保护局正式年我国国家环境保护局正式公布出版了公布出版了国家环境保护局化国家环境保护局化学品测试准则学品测试准则，它是国家环境，它是国家环境保护局对有毒化学品进行管理的保护局对有毒化学品进行管理的标准文件。标准文件。25 化学品管理的组织机构化学品管理的组织机构26第二节第二节 危险度评价危险度评价27危险度评价危险度评价 -基本概念基本概念28 危险或危险性，指在特定条件下，危险或危险性，指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。概率。（一）危险度与安全性（一）危险度与安全性1危险
11、度危险度(risk)危险度与毒性并非同一概念。危险度与毒性并非同一概念。29吸烟吸烟(每天每天1010支支)1/400)1/400全部事故全部事故 1/20001/2000开车开车(16000(16000公里公里/年年)1/5000)1/5000全部交通事故全部交通事故 1/80001/8000工业生产劳动工业生产劳动 1/300001/30000自然灾害自然灾害 1/500001/50000雷击雷击 1/10000001/1000000某些日常活动和自然事件的估计危险度某些日常活动和自然事件的估计危险度活动内容活动内容 危险度危险度*危险度以一年内个体发生死亡的概率表示危险度以一年内个体发生
12、死亡的概率表示 30 化学毒物在特定条件下不化学毒物在特定条件下不引起机体出现损害效应的概率。引起机体出现损害效应的概率。或无危险度或危险度低至可以或无危险度或危险度低至可以忽视的程度。安全性是相对的。忽视的程度。安全性是相对的。2安全性安全性(safety)31 公众和社会在精神、心理等各公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。方面均能承受的危险度。可接受的危险度（可接受的危险度（acceptable risk）3可接受的危险度与实际安全剂量可接受的危险度与实际安全剂量 与可接受的危险度相对应的化与可接受的危险度相对应的化学毒物的接触剂量。学毒物的接触剂量。实际安全剂量（实际安全剂量
13、（virtual safe dose,VSD）32美国社会条件下死亡率增加美国社会条件下死亡率增加1010-6 6的活动的活动每日吸烟每日吸烟1.41.4支支 肺癌肺癌每日饮酒每日饮酒0.5L 0.5L 肝硬变肝硬变每日在煤矿下工作每日在煤矿下工作1h 1h 煤尘肺煤尘肺开车旅行开车旅行240km 240km 车祸车祸飞行飞行9600km 9600km 意外事故意外事故活活 动动 死亡原因死亡原因在纽约市居住在纽约市居住2 2天天 大气污染大气污染 33 在综合分析人群流行病学调查、在综合分析人群流行病学调查、毒理学试验、环境监测和健康监护等毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础
14、上，对化学毒多方面研究资料的基础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力做定性和物损害人类健康的潜在能力做定性和定量的评估，对评价过程中存在的不定量的评估，对评价过程中存在的不确定性进行描述与分析，进而判断损确定性进行描述与分析，进而判断损害可能发生的概率和严重程度。害可能发生的概率和严重程度。（二）危险度评价（二）危险度评价（risk assessment）34二、危险度评价二、危险度评价35二、危险度的评定二、危险度的评定明确外来化合物对机体损害作用的存在与否明确外来化合物对机体损害作用的存在与否定量评定接触剂量与损害程度关系定量评定接触剂量与损害程度关系确定人类实际接触量和接触情况确定人类实
15、际接触量和接触情况对人群危险度的估计对人群危险度的估计危险度评定的内容危险度评定的内容36外源化学物危险度评价的步骤外源化学物危险度评价的步骤危害认定危害认定剂量剂量-反应关系评定反应关系评定接触评定接触评定危险度特征分析危险度特征分析37 定性评价阶段。确定待评化学毒定性评价阶段。确定待评化学毒物在一定条件下与机体接触后，能否物在一定条件下与机体接触后，能否产生损害效应；效应的性质、特点和产生损害效应；效应的性质、特点和强度如何；化学毒物与损害效应之间强度如何；化学毒物与损害效应之间有无因果关系。有无因果关系。（一）危害认定（一）危害认定（hazard identification）38 化
16、学结构与理化特性化学结构与理化特性 用途、使用方式和范围用途、使用方式和范围 在环境中稳定性在环境中稳定性1危害认定的科学依据危害认定的科学依据（1）待评化学毒物的资料）待评化学毒物的资料39 能直接反映特定化学毒物与机能直接反映特定化学毒物与机体接触后所造成的损害作用，故不体接触后所造成的损害作用，故不确定因素较少，易于确定因果关系，确定因素较少，易于确定因果关系，在危害认定中具有决定性意义。在危害认定中具有决定性意义。（2）人群流行病学调查资料）人群流行病学调查资料40 体内试验和体外试验，是危险度体内试验和体外试验，是危险度评价的主要依据。评价的主要依据。（3）毒理学试验资料）毒理学试验
17、资料 可以人为地控制实验条件，排除可以人为地控制实验条件，排除混杂干扰因素的影响，获得比较确定混杂干扰因素的影响，获得比较确定的受试物与机体损害效应之间的剂量的受试物与机体损害效应之间的剂量-反应关系和因果关系，在此基础上评反应关系和因果关系，在此基础上评价和预测对人体造成危害的可能性。价和预测对人体造成危害的可能性。41 急性毒性试验；急性毒性试验；蓄积试验；蓄积试验；亚慢性和慢性毒性试验；亚慢性和慢性毒性试验；致突变试验；致突变试验；致畸试验和长期致癌试验；致畸试验和长期致癌试验；代谢动力学代谢动力学体内试验体内试验42 Ames试验；试验；外周血淋巴细胞染色体畸变试验；外周血淋巴细胞染色
18、体畸变试验；哺乳动物细胞正向突变试验；哺乳动物细胞正向突变试验；V79细胞转化试验；细胞转化试验；大鼠、小鼠的器官培养大鼠、小鼠的器官培养体外试验体外试验432危害性效应的分类危害性效应的分类（1）有阈值效应）有阈值效应 评价时要注意选择最敏感的指标，特别是应该重视对于中枢神经等系统和肝、肾等重要器官的损害作用。（2）无阈值效应）无阈值效应 化学毒物的致癌作用以及致体细胞和生殖细胞突变的作用在零以上的任何剂量均可发生，即具有零阈剂量-反应关系。44 在认定待评物质具有危害性的基础在认定待评物质具有危害性的基础上，阐明不同剂量水平的待评物质与接上，阐明不同剂量水平的待评物质与接触群体中出现的最为
19、敏感的关键性的有触群体中出现的最为敏感的关键性的有害效应发生率之间的定量关系，确定特害效应发生率之间的定量关系，确定特定接触剂量下评价人群危险度的基准值定接触剂量下评价人群危险度的基准值（criteria）。）。（二）剂量（二）剂量-反应关系评价反应关系评价（dose-response assessment）45 安全评价法，通过评价确定待安全评价法，通过评价确定待评物质的评物质的NOAEL或或LOAEL，作为，作为基准值来评价危险人群在某种接触基准值来评价危险人群在某种接触剂量下的危险度，并估算该物质在剂量下的危险度，并估算该物质在各种环境介质中的最高容许浓度。各种环境介质中的最高容许浓度。
20、1有阈值化学毒物的剂量有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价反应关系评价46（1）参考剂量）参考剂量(reference dose，RfD)：单位：单位mg/(kgd)（2）不确定系数）不确定系数(uncertainty factor,UF)安全系数安全系数(SF)；外推系数外推系数(extrapolation coefficient)；转换系数转换系数(transfer coefficient)。47 对人群流行病学调查资料与毒理学动对人群流行病学调查资料与毒理学动物试验结果进行分析，明确剂量物试验结果进行分析，明确剂量-反应关反应关系，确定系，确定NOAELNOAEL或或LOAELLOAEL，
21、然后用，然后用NOAELNOAEL或或LOAELLOAEL除以不确定系数除以不确定系数UFUF。（3）确定）确定RfD时需要考虑的问题时需要考虑的问题 UF UF又可分为标准化不确定系数又可分为标准化不确定系数UFsUFs和修正系数（和修正系数（modifying factormodifying factor，MFMF）两部分。计算公式如下：两部分。计算公式如下：RfDRfD=NOAEL =NOAEL 或或 LOAEL/UFsLOAEL/UFs MFMF481）个体敏感性的变异带来的不确定性）个体敏感性的变异带来的不确定性影响影响UFs的因素的因素2）从实验动物资料外推到人的不确定性）从实验动
22、物资料外推到人的不确定性5）当用于推导的资料库不完整）当用于推导的资料库不完整3）从亚慢性毒性试验资料推导慢性毒性）从亚慢性毒性试验资料推导慢性毒性 试验结果的不确定性试验结果的不确定性4）以）以LOAEL替代替代NOAEL计算计算RfD49（4）基准剂量（）基准剂量（benchmark dose,BMD）BMD是一个可使化学毒物有害是一个可使化学毒物有害效应的反应率稍有升高的剂量的效应的反应率稍有升高的剂量的95%可信限下限值。该反应率可以可信限下限值。该反应率可以人为确定，通常选择人为确定，通常选择1%、5%或或10%。RfD=BMDUFs MF 50由由BMD计算计算RfD的优点的优点
23、它是依据剂量它是依据剂量-反应关系曲线的所有数据反应关系曲线的所有数据计算获得的，可靠性与准确性都大大提高；计算获得的，可靠性与准确性都大大提高；BMD BMD要计算反应剂量要计算反应剂量95%95%可信限的下限值，可信限的下限值，就需要把试验组数、每组实验动物数以及终就需要把试验组数、每组实验动物数以及终点指标观察值的离散度等均考虑在内。点指标观察值的离散度等均考虑在内。对于未直接观察到对于未直接观察到NOAELNOAEL的试验结果，的试验结果，仍可通过计算求出仍可通过计算求出BMDBMD，应用范围更广。，应用范围更广。51 致突变或致癌效应在除零而外的致突变或致癌效应在除零而外的所有剂量均
24、可能发生。进行评价的关所有剂量均可能发生。进行评价的关键问题是确定低剂量范围内的剂量键问题是确定低剂量范围内的剂量-反反应关系，在此基础上预测危险人群在应关系，在此基础上预测危险人群在特定接触水平下发生癌症的危险度。特定接触水平下发生癌症的危险度。2无阈值化学毒物的剂量无阈值化学毒物的剂量-反应关系评价反应关系评价52 毒效应性质相同的化学毒物，在低毒效应性质相同的化学毒物，在低剂量区的剂量剂量区的剂量-反应曲线有不同形式，反应曲线有不同形式，毒理学研究只能通过外推模型予以估毒理学研究只能通过外推模型予以估测。但在使用不同外推模型对同一试测。但在使用不同外推模型对同一试验资料进行估测时，常有很
25、大差异。验资料进行估测时，常有很大差异。另一个影响剂量另一个影响剂量-反应关系形式的重要反应关系形式的重要因素是代谢过程。因素是代谢过程。53 对于无阈值化学毒物，特别是对于无阈值化学毒物，特别是致癌物的低剂量外推主要是通过数致癌物的低剂量外推主要是通过数学外推模型来估算，即推断当致癌学外推模型来估算，即推断当致癌物的剂量相当于人类实际接触水平物的剂量相当于人类实际接触水平时，与其致癌效应发生概率之间的时，与其致癌效应发生概率之间的关系。这样的数学外推模型有多种关系。这样的数学外推模型有多种形式。形式。54 属于统计学模型。其假设为接触无属于统计学模型。其假设为接触无阈值化学毒物群体中的每一个
26、体均对其阈值化学毒物群体中的每一个体均对其毒作用具有一定的耐受能力，即存在阈毒作用具有一定的耐受能力，即存在阈值。个体差异使这种耐受能力相差悬殊，值。个体差异使这种耐受能力相差悬殊，即每个人的阈值不同，致使群体的耐受即每个人的阈值不同，致使群体的耐受水平实际上是无阈值的。水平实际上是无阈值的。（1）概率分布模型）概率分布模型（probability distribution models）55 在模型中，群体中的反应率为特定在模型中，群体中的反应率为特定概率分布函数中的变量，可用累计剂量概率分布函数中的变量，可用累计剂量-反应函数来模拟，由此确定剂量反应函数来模拟，由此确定剂量-反应反应曲线的
27、形式。这类模型包括概率单位模曲线的形式。这类模型包括概率单位模型（型（probit model）、）、Logistic模型和模型和Weibull模型。其中概率单位模型对毒模型。其中概率单位模型对毒理学试验资料的拟合程度相对较差，故理学试验资料的拟合程度相对较差，故估测的危险度保守性最低。估测的危险度保守性最低。56（2）机制模型（）机制模型（mechanistic models）一次打击模型（一次打击模型（one-hit model）假定靶细胞在一定时间内只要受到假定靶细胞在一定时间内只要受到一次生物学有效剂量的打击后，即可经一次生物学有效剂量的打击后，即可经由恶性转化和克隆扩增而发生癌变，其
28、由恶性转化和克隆扩增而发生癌变，其估测的危险度保守性最高。估测的危险度保守性最高。多次打击模型多次打击模型(multi-hit model)假设靶细胞需要经过多次的生物假设靶细胞需要经过多次的生物学有效剂量打击后才能诱发癌变。学有效剂量打击后才能诱发癌变。57线性多阶段模型线性多阶段模型(linear multi-stage model)假设癌变效应的发生是多个不同假设癌变效应的发生是多个不同的生物学事件作用的结果，即靶细胞的生物学事件作用的结果，即靶细胞必须经过突变、引发、转化、进展等必须经过突变、引发、转化、进展等一系列有序的多阶段的变化才能形成一系列有序的多阶段的变化才能形成肿瘤。肿瘤。
29、58 致癌强度指数致癌强度指数（carcinogenic potency index）指实验动物或人终生接触剂量为指实验动物或人终生接触剂量为1mg/(kgd)致癌物时的终生超额致癌物时的终生超额危险度。危险度。59 当以动物试验资料为依据时，其值为当以动物试验资料为依据时，其值为线性多阶段模型剂量线性多阶段模型剂量-反应关系曲线斜率反应关系曲线斜率的的95%可信限上限；当以人类资料为依据可信限上限；当以人类资料为依据时，其值为该斜率的最大似然估计值时，其值为该斜率的最大似然估计值(maximum likelihood estimate,MLE)。致癌强度指数用致癌强度指数用mg/(kgd)表
30、示。该值越表示。该值越大，单位剂量致癌物所引起的动物或人的大，单位剂量致癌物所引起的动物或人的终生超额危险度越大。终生超额危险度越大。60（3）以生理学为基础的毒物动力学）以生理学为基础的毒物动力学模型（模型（physiologically based toxicokinetic model,PB-TK）考虑接触剂量，使用实验动物与人的器官血考虑接触剂量，使用实验动物与人的器官血流量与组织容积等生理学参数、化学毒物在不同流量与组织容积等生理学参数、化学毒物在不同组织脏器中的分配系数以及与化学毒物体内生物组织脏器中的分配系数以及与化学毒物体内生物转化过程有关的代谢参数等资料，计算靶剂量及转化过程
31、有关的代谢参数等资料，计算靶剂量及代谢活化产物的数量，找出它们与致癌效应、肿代谢活化产物的数量，找出它们与致癌效应、肿瘤发生率等损害作用之间的关系，并提出有关毒瘤发生率等损害作用之间的关系，并提出有关毒作用机制方面的假设，从而为危险度评价提供了作用机制方面的假设，从而为危险度评价提供了较多的科学依据。较多的科学依据。61（4）以生物学为基础的剂量）以生物学为基础的剂量-反应反应模型（模型（biologically based dose-response model，BBDR）把细胞的某些生物学特征，如细胞把细胞的某些生物学特征，如细胞周期动力学、细胞的生成和死亡率、细周期动力学、细胞的生成和死
32、亡率、细胞的克隆扩增、代谢酶的活性、受体结胞的克隆扩增、代谢酶的活性、受体结合水平等参数结合于机制模型中，使之合水平等参数结合于机制模型中，使之替代原有模型中的缺省值和计算机求出替代原有模型中的缺省值和计算机求出的模拟值，以求更准确地反映特定肿瘤的模拟值，以求更准确地反映特定肿瘤形成过程中的生物学变化。形成过程中的生物学变化。62 确定危险人群接触待评化学毒物的确定危险人群接触待评化学毒物的总量并阐明接触特征，为危险度评价提总量并阐明接触特征，为危险度评价提供可靠的接触数据或估测值。如经此阶供可靠的接触数据或估测值。如经此阶段认定待评化学毒物与人群无接触或虽段认定待评化学毒物与人群无接触或虽有
33、接触但不能引起健康危害，危险度评有接触但不能引起健康危害，危险度评价可不再继续进行。价可不再继续进行。（三）接触评定（三）接触评定（exposure assessment）63 接触评定涉及环境有害物质与接接触评定涉及环境有害物质与接触人群两方面的研究。触人群两方面的研究。对于待评物质，要弄清它的来源、在对于待评物质，要弄清它的来源、在环境中存在的总量以及在不同介质中的分环境中存在的总量以及在不同介质中的分布、转运、转化的情况和消长规律；布、转运、转化的情况和消长规律；对于接触人群，要掌握人数、构成、对于接触人群，要掌握人数、构成、范围等资料，特别注意抽样的代表性问题。范围等资料，特别注意抽样
34、的代表性问题。64 通过对前三个阶段的评定结果进通过对前三个阶段的评定结果进行综合、分析、判断，估算待评化学行综合、分析、判断，估算待评化学毒物在接触人群中引起危害概率（即毒物在接触人群中引起危害概率（即危险度）的估计值，并以文件的形式危险度）的估计值，并以文件的形式阐明该物质可能引起的公众健康问题，阐明该物质可能引起的公众健康问题，为政府管理机构决策提供科学依据。为政府管理机构决策提供科学依据。（四）危险度特征分析（四）危险度特征分析（risk characterization）651有阈值化学毒物的危险度特征分析有阈值化学毒物的危险度特征分析（1）估计接触剂量达到危险水平的人数）估计接触剂
35、量达到危险水平的人数 一般以一般以RfD为衡量标准。接触为衡量标准。接触剂量如大于剂量如大于RfD者，可认为出现危者，可认为出现危险的可能性较大，由此求出达到危险的可能性较大，由此求出达到危险水平的总人数。险水平的总人数。66（2）高危人群总接触量估计值）高危人群总接触量估计值（estimated exposure dose,EED）EED EED为来自各条途径的化为来自各条途径的化学物质的总接触量。如学物质的总接触量。如EEDEED小小于或等于于或等于RfDRfD，出现危险的可，出现危险的可能性小，反之则大。能性小，反之则大。67（3）接触界限值）接触界限值（margin of exposu
36、re，MOE）MOE=NOAEL或或LOAELEED 用用MOEMOE与推导与推导RfDRfD的的UFsUFs与与MFMF之乘之乘积比较，如积比较，如MOEMOE大于或等于该乘积，大于或等于该乘积，说明出现危险的可能性小；反之，可说明出现危险的可能性小；反之，可能性大。能性大。68（4）用危险度估计值表示）用危险度估计值表示即根据即根据RfD和和EED计算接触人群的终生危险度计算接触人群的终生危险度R=(EEDRfD)10-6R为发生某种健康危害的终生危险度为发生某种健康危害的终生危险度10-6为与为与RfD对应的可接受危险度水平对应的可接受危险度水平 692无阈值化学毒物的危险度特征分析无阈
37、值化学毒物的危险度特征分析 主要指致癌物的危险度特征分析，主要指致癌物的危险度特征分析，包括计算超额危险度（包括计算超额危险度（excess risk）和超额病例数（和超额病例数（number of excess cases）两部分内容。）两部分内容。70（1）计算终生（以）计算终生（以70岁计）超额危险度岁计）超额危险度RR=1-exp-(q1 (人人)D)R=1-exp-(Q D)R为因接触致癌物而生癌的终生概率为因接触致癌物而生癌的终生概率（数值为（数值为0-1）。）。D为个体日均接触剂量率，单位为为个体日均接触剂量率，单位为mg/(kgd)。当当q1 (人人)D的值小于的值小于0.01
38、时，上面时，上面公式可简化为：公式可简化为：R=q1 (人人)D或或R=Q D 71（2）计算人均年超额危险度）计算人均年超额危险度R(py)R(py)=R7070指指0岁组人群的期望寿命为岁组人群的期望寿命为70岁。岁。（3）计算特定人群的年超额病例数）计算特定人群的年超额病例数ECEC=R(py)(AG70)Pn。AG为标准人群平均年龄（根据近期人为标准人群平均年龄（根据近期人口普查资料确定）。口普查资料确定）。Pn 为平均年龄为为平均年龄为n的年龄组人数。的年龄组人数。72 实验动物资料向人外推；实验动物资料向人外推；高剂量向低剂量外推；高剂量向低剂量外推；较短染毒时间向长期持续接触外推
39、；较短染毒时间向长期持续接触外推；毒代动力学和毒效动力学资料不足毒代动力学和毒效动力学资料不足（五）危险度评价中的不确定因素（五）危险度评价中的不确定因素73 在接触评定阶段，由于人体可经在接触评定阶段，由于人体可经由多个途径接触化学毒物，在一生由多个途径接触化学毒物，在一生中的不同阶段接触化学毒物的数量中的不同阶段接触化学毒物的数量与种类也不相同，会给接触总量的与种类也不相同，会给接触总量的估测带来很大的不确定性；估测带来很大的不确定性；如果样本抽取的大小和代表性不如果样本抽取的大小和代表性不合适，也会产生不确定性。合适，也会产生不确定性。74 以危险度评价的结果为依据，综以危险度评价的结果
40、为依据，综合考虑社会发展的实际需要以及公共合考虑社会发展的实际需要以及公共卫生、经济、工程、法律、政治等多卫生、经济、工程、法律、政治等多方面因素，进行费用方面因素，进行费用-效益分析，确定效益分析，确定可接受的危险度，制订有效的法规条可接受的危险度，制订有效的法规条例和管理措施并予以实施，以达到保例和管理措施并予以实施，以达到保护人民群众身体健康的目的。护人民群众身体健康的目的。三、危险度管理三、危险度管理（risk management）75 措施包括制订和执行特定化措施包括制订和执行特定化学毒物的卫生标准，对生活和生学毒物的卫生标准，对生活和生产环境进行监测，对接触人群进产环境进行监测，
41、对接触人群进行观察监护以及为控制危害发生行观察监护以及为控制危害发生将要采取的工程技术措施等。将要采取的工程技术措施等。76危险度评价与危险度管理的构成危险度评价与危险度管理的构成77科学研究科学研究危险度评价危险度评价待评物质损害作待评物质损害作用的实验室检查用的实验室检查和现场观察和现场观察从高剂量到低从高剂量到低剂量、从动物剂量、从动物到人的外推，到人的外推，毒性机制研究毒性机制研究环境污染水平环境污染水平的现场监测，的现场监测，人群接触水平人群接触水平的调查的调查确定待评物质确定待评物质产生损害作用产生损害作用的可能性的可能性危险度管理危险度管理危害鉴定危害鉴定确定待评物质剂确定待评物
42、质剂量与接触群体中量与接触群体中有害效应发生率有害效应发生率之间的关系之间的关系剂量剂量-反应关系评价反应关系评价接触评定接触评定确定人群接确定人群接触总量，阐触总量，阐明接触特征明接触特征危险度特危险度特征分析征分析评价待评价待评物质评物质在接触在接触人群中人群中引起健引起健康损害康损害的发生的发生率率根据公共卫生、根据公共卫生、经济、社会、政经济、社会、政治、工程等各方治、工程等各方面因素进行利弊面因素进行利弊分析，综合评价分析，综合评价提出可供选择的提出可供选择的管理措施：用其管理措施：用其他物质取代，严他物质取代，严格控制使用，可格控制使用，可以推广使用及使以推广使用及使用条件等用条件
43、等管理机构的决策与管理机构的决策与行动行动78第三节第三节 安全性评价安全性评价79 是通过动物试验和对人群的观是通过动物试验和对人群的观察，阐明待评物质的毒性及潜在的察，阐明待评物质的毒性及潜在的危害，决定其能否进入市场或阐明危害，决定其能否进入市场或阐明安全使用的条件，以达到最大限度安全使用的条件，以达到最大限度的减小其危害作用、保护人民身体的减小其危害作用、保护人民身体健康的目的。健康的目的。毒理学安全性评价毒理学安全性评价(toxicological safety evaluation)80安全性评价：安全性评价：依据一定的程序对外源化学物毒依据一定的程序对外源化学物毒性进行检测，评价
44、毒作用特点、毒作性进行检测，评价毒作用特点、毒作用的剂量反应关系，经足够的试验后，用的剂量反应关系，经足够的试验后，提出提出NOAEL和和LOAEL，再除以一定，再除以一定的安全系数，制定出安全限值，如的安全系数，制定出安全限值，如ADI 和和MAC。81 化学合成品的大量出现和广泛化学合成品的大量出现和广泛使用在改变了生产、生活面貌的同使用在改变了生产、生活面貌的同时，对生态环境和人类健康产生了时，对生态环境和人类健康产生了严重威胁，引起世界各国政府的重严重威胁，引起世界各国政府的重视，相继制定了有毒化学物质的卫视，相继制定了有毒化学物质的卫生管理法规。生管理法规。一、毒理学安全性评价的意义
45、一、毒理学安全性评价的意义82 卫生法规是卫生行政管理部门执卫生法规是卫生行政管理部门执法的依据，而毒理学安全性评价又是法的依据，而毒理学安全性评价又是制定卫生法规的重要根据与基础。尽制定卫生法规的重要根据与基础。尽管世界各国因各自的国情不同，制定管世界各国因各自的国情不同，制定卫生法规的原则与标准会有所差异，卫生法规的原则与标准会有所差异，但对化学物质的安全性评价无一例外但对化学物质的安全性评价无一例外地成为卫生法规中的基本内容。地成为卫生法规中的基本内容。83安全性评价安全性评价84毒理学试验前的准备工作毒理学试验前的准备工作不同阶段的毒理学试验项目不同阶段的毒理学试验项目第一阶段第一阶段
46、-急性毒性试验和局部毒性试验急性毒性试验和局部毒性试验第二阶段第二阶段-短期重复剂量毒性试验短期重复剂量毒性试验和致突变和致突变试验试验第三阶段第三阶段-亚慢性毒性试验、生殖与发育亚慢性毒性试验、生殖与发育毒性试验和代谢试验毒性试验和代谢试验第四阶段第四阶段-慢性毒性试验和致癌试验慢性毒性试验和致癌试验人群接触资料人群接触资料85四阶段试验：四阶段试验：第一阶段：第一阶段：急性毒性试验和局部毒性试验急性毒性试验和局部毒性试验第二阶段：第二阶段：一般包括短期重复剂量毒性试验、一般包括短期重复剂量毒性试验、遗传毒性试验遗传毒性试验第三阶段：第三阶段：一般包括亚慢性试验、生殖与发育毒一般包括亚慢性试
47、验、生殖与发育毒 性试验和代谢试验性试验和代谢试验第四阶段：第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验慢性毒性试验和致癌试验86二、安全性评价程序的基本内容二、安全性评价程序的基本内容87（一）毒理学试验前的准备工作（一）毒理学试验前的准备工作 在对特定的化学物质进行毒性鉴定在对特定的化学物质进行毒性鉴定之前，尽可能地收集它的相关资料。这之前，尽可能地收集它的相关资料。这是进行毒理学试验设计的基础。受试物是进行毒理学试验设计的基础。受试物的化学结构与理化性质及生产工艺方面的化学结构与理化性质及生产工艺方面的资料由委托方提供，或通过查阅文献的资料由委托方提供，或通过查阅文献或经实验室测定获得。或经实验室测
48、定获得。二、安全性评价程序的基本内容88 包括包括急性毒性试验和局部毒性试验急性毒性试验和局部毒性试验。测定测定LD50或或LC50，对受试物的急性毒性，对受试物的急性毒性进行分级，为其他试验的剂量设计提供进行分级，为其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官。试验通常要求使用两种动物，染器官。试验通常要求使用两种动物，染毒途径应为受试物与人体的可能接触途毒途径应为受试物与人体的可能接触途径。径。1第一阶段第一阶段（二）不同阶段的毒理学试验项目（二）不同阶段的毒理学试验项目89（1）目的：）目的：了解受试物的毒性强度和性质。了解受试物的毒性强
49、度和性质。为蓄积性和亚慢性毒性试验的剂为蓄积性和亚慢性毒性试验的剂 量选择提供依据。量选择提供依据。（2）试验项目：）试验项目：用霍恩氏法、机率单位法或寇氏用霍恩氏法、机率单位法或寇氏 法测定经口半数致死量（法测定经口半数致死量（LD50）7天喂养试验。天喂养试验。备注：备注：以上两个项目均分别用两种性别的以上两个项目均分别用两种性别的 小鼠和小鼠和/或大鼠进行。或大鼠进行。90（3）结果判定：）结果判定：LD50或或7天喂养试验的最小有作用天喂养试验的最小有作用剂量小于人的可能摄入量的剂量小于人的可能摄入量的10倍者，倍者，则放弃不再继续试验。则放弃不再继续试验。大于大于10倍者，可进入下一
50、阶段试倍者，可进入下一阶段试验。为慎重起见，凡验。为慎重起见，凡LD50在在10倍左右倍左右时，应进行重复试验，或用另一种方时，应进行重复试验，或用另一种方法进行试验法进行试验。91 包括包括短期重复剂量毒性试验短期重复剂量毒性试验（1414天和天和2828天经口、经皮或吸入毒性试验）天经口、经皮或吸入毒性试验）和遗传毒性试验和遗传毒性试验。目的是了解受试物。目的是了解受试物与机体多次接触后在体内的蓄积情况与机体多次接触后在体内的蓄积情况及可能造成的潜在危害，并判断受试及可能造成的潜在危害，并判断受试物是否具有遗传毒性，进而估测其嵌物是否具有遗传毒性，进而估测其嵌在的遗传危害和致癌可能性。在的
