1、1晚期肺癌免疫治疗晚期肺癌免疫治疗浙江大学附属第一医院浙江大学附属第一医院 肿瘤内科肿瘤内科徐徐 农农 2多样多样精确精确持久持久最佳武器最佳武器3Active immunotherapyAdoptive cell transferimmunotherapyIL-2IFNIL-15IL-21Peptide vaccineDC vaccineGenetic vaccineOX40CD137CD40PD-1CTLA-4T cell cloningTCR or CAR genetic engineering肿瘤免疫治疗方式肿瘤免疫治疗方式4癌症抵御免疫癌症抵御免疫调节调节抑制抑制检查点检查点5CTL
2、A-4 和和 PD-1/L1 检查点阻断检查点阻断Ribas A.N Engl J Med.2012;366:2517-2519.Priming phase Priming phase(lymph node)(lymph node)Effector phase Effector phase(peripheral tissue)(peripheral tissue)T-cell migrationT-cell migrationDendritic cellDendritic cellT cellT cellMHCMHCTCRTCRB7B7CD28CD28CTLA-4CTLA-4T cellT c
3、ellCancerCancercellcellMHCMHCTCRTCRPD-1PD-1PD-L1PD-L1T cellT cellCancer Cancer cellcellDendritic cellDendritic cellT cellT cellB7B767Slide 3Presented By Marina Garassino at 2015 ASCO Annual Meeting8肿瘤药物的发展策略肿瘤药物的发展策略新单药新单药二线治疗二线治疗一线治疗一线治疗辅助辅助/新辅助新辅助新联合化疗新联合化疗后线治疗后线治疗9多西他赛多西他赛 疗效恒定疗效恒定BSC厄罗替尼多西他赛多西他赛
4、+雷莫芦单抗培美曲赛多西他赛+nintedanibShepherd20004.6 月7.5月1年生存率 37%Hanna 20048.3 月1年生存率 29.7%7.9 月Shepherd20034.7 月6.7 月Garon 20149.1 月9.7 月（非鳞癌）10.5 月Reck 20147.9 月（9月PD）10.3 月（腺癌）10.9 月12.6月肺癌的免疫治疗肺癌的免疫治疗 肺癌的高频率体细胞突变可能导致其免疫原性增加2 靶向于PD-L1/PD-1通路的治疗将会改变肺癌的治疗1经允许复制于Macrillan Publishers Ltd Lawrence MS,et al.Natu
5、re:2013;499(7457)214-218,copyright 20132Chen DS et al.CCR 2012Alexander,et al.ASCO 2015Abstract 8010Alexander,et al.ASCO 2015Abstract 8010不同肿瘤的体细胞突变频率不同肿瘤的体细胞突变频率110001000.11010.01N=22205213426238122791571211363214113942192049231181768835335179121横纹肌肿瘤横纹肌肿瘤尤因肉瘤尤因肉瘤甲状腺肿瘤甲状腺肿瘤体突变发生率体突变发生率(/Mb)AML成神经管细
6、胞瘤成神经管细胞瘤 类癌类癌 神经胶质瘤神经胶质瘤 前列腺癌前列腺癌 CLL低分级胶质瘤低分级胶质瘤乳腺癌乳腺癌胰腺癌胰腺癌多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤肾透明细胞癌肾透明细胞癌肾乳头状癌肾乳头状癌卵巢癌卵巢癌多形性成多形性成胶质细胞瘤胶质细胞瘤宫颈癌宫颈癌DLBCLDLBCL头颈部肿瘤头颈部肿瘤结直肠癌结直肠癌食管腺癌食管腺癌胃癌胃癌膀胱癌膀胱癌肺腺癌肺腺癌肺鳞癌肺鳞癌黑色素瘤黑色素瘤CTCACGTCTATG11抗抗PD-1 检查点抑制剂临床研发（实体瘤）检查点抑制剂临床研发（实体瘤）Antibody Molecule Development StageNivolumabFully human I
7、gG4 Approved(US):advanced melanoma after previous therapy,advanced squamous NSCLC after CTPhase III multiple tumors(NSCLC,melanoma,RCC,HNSCC,GBM,gastric)PembrolizumabHumanized IgG4Approved(US):advanced melanoma after previous therapyPhase III multiple tumors(HNSCC,NSCLC,melanoma,bladder,gastric/GE)P
8、idilizumabHumanized IgG1 Phase II multiple tumors(pancreatic,CRC,RCC,prostate,CNS)AMP-224Fc-PD-L2 fusion protein Phase I12抗抗PD-L1 检查点抑制剂临床研发（实体瘤）检查点抑制剂临床研发（实体瘤）Antibody Molecule Development StageMEDI4736(durvalumab)Engineered human IgG1Phase III multiple tumors(NSCLC,HNSCC)MPDL3280A(atezolizumab)Eng
9、ineered human IgG1 Phase III multiple tumors(NSCLC,bladder,RCC,TNBC)MSB0010718C(avelumab)Fully human IgG1Phase III(NSCLC)1314二线治疗二线治疗(非鳞癌非鳞癌)晚期肺癌晚期肺癌#LBA 109CheckMate 057（NCT01673867）试验设计）试验设计 主要研究终点：主要研究终点：OS 次要研究终点：-ORRb-PFSb-安全性-根据肿瘤PD-L1表达量进行疗效评估-生活质量(LCSS)IIIB/IV期非鳞期非鳞NSCLC可获取肿瘤标本用于可获取肿瘤标本用于PD-
10、L1检测检测ECOG PS 0-1既往既往1次含铂双药治疗失败次含铂双药治疗失败允许既往接受维持治疗允许既往接受维持治疗a允许允许ALK易位或易位或EGFR突变已知的患者突变已知的患者 既往接受既往接受TKI治疗治疗N=582 Nivolumab3 mg/kg IV Q2Wn=292多西他赛多西他赛75 mg/m2 IV Q3Wn=290直至疾病进展直至疾病进展或不可耐受的或不可耐受的毒性反应毒性反应l分层因素：分层因素：-既往是否接受维持治疗既往是否接受维持治疗-接受全身治疗的次数接受全身治疗的次数(二线二线 vs 三线三线)l通过通过Dako/BMS自动化自动化IHC分析仪进行分析仪进行P
11、D-L1表达量检测表达量检测-经过充分验证其分析性能（敏感性、特异性、精密度、和稳经过充分验证其分析性能（敏感性、特异性、精密度、和稳健性）完全符合预定的验收标准健性）完全符合预定的验收标准a维持治疗包括培美曲塞、贝伐珠单抗、或厄洛替尼b研究者根据RECIST 1.1进行评估Luis Paz-Ares,et al.ASCO 2015 LBA109随机1:115主要终点主要终点=2.8 月月16171819202122结论结论 Nivolumab 是首个非鳞癌晚期肺癌复治改善生存期的是首个非鳞癌晚期肺癌复治改善生存期的PD-1抑制剂抑制剂 -死亡风险下降死亡风险下降27%（HR=0.73，P=0
12、.0015）Nivolumab显著提高显著提高ORR（P=0.0246）PD-L1表达预测表达预测Nivolumab疗效，至少疗效，至少1%表达。表达。-表达阳性患者生存期延长表达阳性患者生存期延长1倍倍 -无表达患者生存期无差异无表达患者生存期无差异 -表达阳性患者有效率提高表达阳性患者有效率提高3倍倍 安全性比多西他赛好安全性比多西他赛好23CheckMate 017研究设计研究设计 二线治疗二线治疗 晚期肺鳞癌晚期肺鳞癌#8009IIIB/期鳞癌期鳞癌NSCLC一线含铂双药化疗进展一线含铂双药化疗进展ECOG PS 01可获得治疗前肿瘤样本可获得治疗前肿瘤样本分析分析PD-L1表达表达N
13、=272Nivolumab 3mg/kg IV Q2W直至进展或不可耐受毒性反直至进展或不可耐受毒性反应应N=135多西他赛多西他赛75mg/m2 IV Q3W直至进展或不可耐受毒性反直至进展或不可耐受毒性反应应N=137主要终点：主要终点：OS次要终点：次要终点：ORR(研究者评估研究者评估)PFS(研究者评估研究者评估)PD-L1表达与疗效表达与疗效 的相关性的相关性安全性安全性生活质量生活质量(LCSS*)按计划进行按计划进行OS中期分析中期分析截止数据锁库截止数据锁库(2014.12.15日日)，199例死亡事件报告例死亡事件报告(最终分析时需发生最终分析时需发生86死亡事件死亡事件)
14、根据预设根据预设OS中期分析，证实优效性界值为中期分析，证实优效性界值为P0.03DR.Spigel,et al.ASCO 2015 Abstract 8009.DR.Spigel,et al.ASCO 2015 Abstract 8009.R1:1分层因素：区域；一线紫杉醇的使用分层因素：区域；一线紫杉醇的使用*LCSS:Lung cancer symptom scale 24主要终点主要终点=3.2 月月25262728293031结论结论 Nivolumab 是首个晚期肺鳞癌复治改善生存期的是首个晚期肺鳞癌复治改善生存期的PD-1抑制剂抑制剂 -死亡风险下降死亡风险下降41%（HR=0.
15、59，P=0.00025）-1年生存率年生存率 42%v 24%-OS 9.2 v 6.0月月 Nivolumab显著提高显著提高ORR（P=0.0083）、PFS（P=0.0004）Nivolumab疗效与疗效与PD-L1表达无关表达无关 安全性比多西他赛好安全性比多西他赛好 2015.3.4 FDA批准批准Nivolumab为铂类化疗进展后治疗的适应症为铂类化疗进展后治疗的适应症32333435二二/三线治疗晚期三线治疗晚期NSCLC#80103637383940414243结论结论 POPLAR II随机研究表明生存期改善与随机研究表明生存期改善与PD-L1表达有关表达有关 -OS HR
16、=0.46 TC3或或IC3患者（高患者（高PD-L1表达）表达）-OS HR=1.12 TC0或或IC0患者（低患者（低PD-L1表达），与多西他赛比较无获益表达），与多西他赛比较无获益 -OS HR=0.77 ITT人群人群 -中期数据随访小于中期数据随访小于10个月个月 用用SP142的的IHC在在TC和和IC上检测上检测PD-L1 敏感性和特异性高，是敏感性和特异性高，是atezolizumab治疗治疗NSCLC的预测分子标志的预测分子标志 atezolizumab耐受性良好，与以往研究一致，明显优于化疗耐受性良好，与以往研究一致，明显优于化疗 未来研发未来研发 -一项一项atezol
17、izumab二、三线治疗的随机二、三线治疗的随机III期研究正在进行中（期研究正在进行中（OAK,NCT01846416）-Ib期期 atezolizumab+化疗化疗 ORR 67%（未经选择患者、且耐受良好）（未经选择患者、且耐受良好）-化疗联合化疗联合 atezolizumab多中心多中心III期临床研究期临床研究4445KEYNOTE-021 Chhort D#8011Ib期期 二线二线Pembrolizumab+Ipilimumab N=18 腺癌 10 鳞癌 4 NOS 4 既往1L 5 2L 9 3L 4 EGFRm 3 ALK+0 Pembro 2mg/kg+ipili 1mg
18、/kg 无DLT，17%G3-4 Aes 1CR,ORR 39%扩展至32例46SCLC47KEYNOTE-028#7502Ib期期 Pembrolizumab in ES-SCLC SCLC 标准治疗失败 PD-L1 阳性 Pembro 10mg/kg iv q2w 筛选 157例，PD-L1 阳性 42例（28.6%）入组20例 ECOG-PS 0-1,SD脑转移 2例,SCLC 19例,NEC 1例 ORR 35%,PR 7例,SD 1例,PD 9例 正在进行研究：NCT02359019 标准化疗后Pembro维持的II期研究 NCT02402920 Pembro+RT+联合化疗的I期研
19、究48CheckMate 032#7503I/II 期期 NivolumabIpilimumab 复发复发 SCLC SCLC 一个化疗方案失败 非选择PD-L1表达 治疗相关AE Nivo 53%/15%(G3-4)Nivo+Ipi 77%/34%(G3-4)49讨讨 论论 抗抗PD-1/DP-L1免疫治疗范围？免疫治疗范围？Clinical Science Symposium Immunotherapy for Every Patient:Check Your Enthusiasm 抗抗PD-1/DP-L1免疫治疗是否要富集人群？免疫治疗是否要富集人群？可否预测疗效可否预测疗效 抗抗PD-
20、1/DP-L1免疫治疗在肺癌治疗的作用及未来方向免疫治疗在肺癌治疗的作用及未来方向50抗抗PD-1/DP-L1免疫治疗免疫治疗囊括所有肿瘤？囊括所有肿瘤？PD-1通路阻滞：癌症治疗的共性（common denominator）Suzanne L.Toplian 多数肿瘤有效：-黑瘤（17-40%）肺癌（10-30%）肾癌（12-29%）膀胱癌（25%）卵巢癌（6-23%）头颈部癌（14-20%）霍奇金淋巴瘤（87%）、胃癌、乳腺癌、间皮瘤等等 突变负荷（mutation burden）与免疫反应 -数据显示一个突变负荷数值阈，与有效免疫反应相关 -黑瘤 Ipi 100，NSCLC 178 -C
21、RC MSI-H患者 假说 突变负荷与免疫反应 -潜在机理：肽类的氨基酸突变导致肿瘤新抗原决定族 -肽与MHC结合或与TCR结合的亲和力增加免疫系统识别新抗原决定族 -随机突变可产生数百新抗原决定族，每个都是可能的靶点51PD-L1表达（表达（TC/IC）或其他可预测疗效？）或其他可预测疗效？CheckMate 057 腺癌腺癌 可预测可预测 吸烟 92%CheckMate 017 鳞癌鳞癌 不可预测不可预测 吸烟79.5%，EGFR/ALK 17.5%原因-鳞癌 v 腺上皮 免疫系统差异？免疫状态或免疫微环境差异？肿瘤周围免疫浸润不同？免疫负荷差异？POPLAR 肿瘤细胞内在表达（TC）和肿
22、瘤浸润免疫细胞（IC）可预测 异质性、活检与治疗的间隙、原发与转移灶异质性、活检与治疗的间隙、原发与转移灶 IHC方法方法 抗体与染色抗体与染色 cut off值值 定义（表达细胞类型，表达部位：细胞表面、细胞内、基质，强度）、百分比（1%、5%、10%、50%），分布 52PD-L1表达以及表达以及PD-1/PD-L1抑制剂在抑制剂在NSCLC中的疗效中的疗效Justin FG,et al.2015 ASCO 8012.1.Garon EB,et al.N Engl J Med.2015 May 21;372(21):2018-28.;2.Herbst RS,et al.Nature.201
23、4 Nov 27.575(7528):563-7.;3.Gettinger SN,et al.J Clin Oncol.2015.Apr 20.pii:JCO.2014.58.3708.;4.Brahmer JR,et al.J Clin Oncol.32.5s.2014(suppl.Abstr 8021).;PembrolizumabPembrolizumabMPDL3280AMPDL3280AMEDI4736MEDI4736NivolumabNivolumabORRORRPS=评分比例IC=免疫细胞*Cut-off值未报道抗体 22C3(Dako)SP142(Ventana)18-8(Da
24、ko)SP263(Ventana)评分PS 肿瘤细胞 免疫细胞IC 肿瘤细胞 肿瘤细胞PD-L1+PD-L1+（PS50%PS50%）PD-L1+PD-L1+（PS1-49%PS1-49%）PD-L1-(PS1%PD-L1-(PS1%）所有患者所有患者所有患者所有患者所有患者所有患者所有患者所有患者PD-L1(-)*PD-L1(+)*IHC 3+IHC 2+IHC 1+IHC 0PD-L1+PD-L1+（PS5%PS5%）PD-L1-(PSPD-L1-(PS5%5%）5354555657抗抗PD-1/DP-L1免疫治疗在肺癌治疗的作用及未来方向免疫治疗在肺癌治疗的作用及未来方向 Nivo单抗是
25、晚期非鳞癌肺癌复治的新标准？单抗是晚期非鳞癌肺癌复治的新标准？是是 Nivo单抗是晚期肺鳞癌复治的新标准？单抗是晚期肺鳞癌复治的新标准？是是 PD-L1表达用于患者筛选？表达用于患者筛选？不，还没有不，还没有 未来方向未来方向 -一线治疗一线治疗 -辅助治疗辅助治疗 -SCLC -肺癌图谱肺癌图谱 -分子标志、联合治疗分子标志、联合治疗58一线治疗一线治疗#8030 Liu et al.-Ib期 MPDL3280A+化疗（卡铂+P/Pem/nab-P）-n=30,ORR:67%、60%、75%#8031 MDACC KEYNOTE-021 Cohorts A and C.Pembrolizum
26、ab(pembro;MK-3475)+化疗A(carboplatin/paclitaxel)任何组织类型任何组织类型C(carboplatin/pemetrexed)非鳞非鳞 无无EGFR/ALK+Pembro 10 n=10Pembro 2 n=10Pembro 10 n=12Pembro 2 n=12ORR(all PR)3(30%)3(30%)8(67%)6(50%)SD3(30%)5(50%)4(33%)5(42%)DCR(PR+SD)6(60%)8(80%)12(100%)11(92%)PD3(30%)1(10%)00No assessment1(10%)1(10%)01(8%)596061CheckMate 017:CheckMate 017:Nivolumab for previousli treated SQ-NSCLC6263
