1、经皮给药系统研究进展经皮给药系统研究进展1第一节第一节 概述概述经皮给药系统经皮给药系统(transdermal drug delivery systems,TDDS)又称又称经皮传递系统经皮传递系统。系指药物。系指药物以一定的速率透过皮肤，经毛细血管吸收进入以一定的速率透过皮肤，经毛细血管吸收进入全全身血液循环（体循环）身血液循环（体循环）并达到有效治疗浓度，最并达到有效治疗浓度，最终产生疗效的一类系统。终产生疗效的一类系统。广义上，经皮给药系统包括软膏、硬膏、贴剂以广义上，经皮给药系统包括软膏、硬膏、贴剂以及凝胶剂、涂剂和气雾剂。通常情况下，及凝胶剂、涂剂和气雾剂。通常情况下，TDS专专指
2、起指起全身治疗作用全身治疗作用的透皮吸收贴剂，国内称之为的透皮吸收贴剂，国内称之为贴片。贴片。2一、一、TDDS 的特点的特点优点：优点：可避免口服给药可能发生的肝首过效可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；应及胃肠灭活；可维持恒定的最佳血药浓度或生理效可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；应，减少胃肠给药的副作用；延长有效作用时间，减少用药次数；延长有效作用时间，减少用药次数；3一、一、TDDS 的发展与特点的发展与特点优点：优点：通过改变给药面积调节给药剂量，减通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患者可以自主用药，也少个体差异，且患者可以自主用药，也可
3、以随时停止用药。可以随时停止用药。适用于婴儿、老人或因呕吐不宜口服适用于婴儿、老人或因呕吐不宜口服药物以及长期用药的病人。药物以及长期用药的病人。4第二节第二节 药物的经皮转运及影响因素药物的经皮转运及影响因素药物经皮转运途径药物经皮转运途径影响药物经皮吸收的因素影响药物经皮吸收的因素5一、药物的经皮转运途径一、药物的经皮转运途径1、透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血、透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环，是药物透过皮肤吸收主要管，转移到体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径。途径。2、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。对于离子型药
4、物及水溶性大分子对于离子型药物及水溶性大分子，是主要的，是主要的吸收途径吸收途径 6二、影响药物经皮吸收的因素二、影响药物经皮吸收的因素皮肤的生理构造皮肤的生理构造药物的理化性质药物的理化性质 经皮给药系统经皮给药系统7三、影响药物经皮吸收的因素三、影响药物经皮吸收的因素皮肤的生理构造皮肤的生理构造应用部位应用部位病变皮肤病变皮肤 皮肤的温度皮肤的温度 皮肤的水合程度皮肤的水合程度“贮库贮库”效应效应8三、影响药物经皮吸收的因素三、影响药物经皮吸收的因素药物的理化性质药物的理化性质 分子大小：小于分子大小：小于1000脂溶性及分配系数：油水分配系数适中脂溶性及分配系数：油水分配系数适中药物的化
5、学结构：氢键不超过两个药物的化学结构：氢键不超过两个熔点：熔点低的易透过皮肤熔点：熔点低的易透过皮肤9三、影响药物经皮吸收的因素三、影响药物经皮吸收的因素经皮给药系统经皮给药系统 根据药物的根据药物的pKa值，通过改变经皮给药系统的值，通过改变经皮给药系统的处方组处方组成成，调节经皮给药系统介质的调节经皮给药系统介质的pH，或选用与离子型药物，或选用与离子型药物电荷相反的物质作为介质或载体电荷相反的物质作为介质或载体形成电中性的离子对形成电中性的离子对，增加增加非离子型的比例非离子型的比例，提高药物在角质层的渗透。此，提高药物在角质层的渗透。此外，也可在处方中使用外，也可在处方中使用透皮吸收促
6、进剂透皮吸收促进剂提高药物的皮肤提高药物的皮肤通透性，促进经皮吸收。通透性，促进经皮吸收。10第三节第三节 经皮给药系统的设计与生产经皮给药系统的设计与生产药物的选择药物的选择经皮给药系统的类型经皮给药系统的类型经皮给药系统的组成及材料经皮给药系统的组成及材料 经皮给药系统的制备工艺经皮给药系统的制备工艺11一、经皮给药系统药物的选择一、经皮给药系统药物的选择经皮给药系统具有缓释和控释的特点，适合于一些经皮给药系统具有缓释和控释的特点，适合于一些生生物半衰期短、治疗指数小的药物。物半衰期短、治疗指数小的药物。大部分药物通过皮肤的渗透性低，只适合于大部分药物通过皮肤的渗透性低，只适合于剂量小、剂
7、量小、药理作用强的药物。药理作用强的药物。作为经皮给药系统的药物应该对作为经皮给药系统的药物应该对皮肤没有刺激性，不皮肤没有刺激性，不产生过敏反应。产生过敏反应。高熔点药物的透皮速度小，宜选择高熔点药物的透皮速度小，宜选择低熔点的药物低熔点的药物。药物的溶解度应适宜，通常药物在油及水中的溶解度药物的溶解度应适宜，通常药物在油及水中的溶解度均应大于均应大于1mg/ml，且，且油水分配系数适中油水分配系数适中。药物分子。药物分子量应量应小于小于1000。12二、经皮给药系统的类型二、经皮给药系统的类型膜控释型膜控释型 骨架型骨架型黏胶型骨架系统黏胶型骨架系统均质骨架系统均质骨架系统 微孔骨架系统微
8、孔骨架系统 微贮库型微贮库型13(一一)膜控释型膜控释型 膜控释型膜控释型TDDS(membrane-moderated type TDDS)主要由主要由背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层层和防粘层五部分组成。五部分组成。在此系统中，药物贮库黏附在背衬层上，另一在此系统中，药物贮库黏附在背衬层上，另一面覆盖控释膜，贮库中药物分子通过面覆盖控释膜，贮库中药物分子通过控释膜控释膜释放。释放。控释膜的外层涂有压敏胶，以帮助贴片粘附于皮控释膜的外层涂有压敏胶，以帮助贴片粘附于皮肤。压敏胶中也可加入药物作为肤。压敏胶中也可加入药物作为负荷剂量负荷剂量，使药，使药物能够
9、较快达到治疗的血药水平。物能够较快达到治疗的血药水平。14(二二)粘胶分散型粘胶分散型 粘胶分散型粘胶分散型TDDS(adhesive dispersion type TDDS)的的药库层药库层及及控释层控释层均由均由压敏胶压敏胶组成，药组成，药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布在背衬层上。药物的释放也由压敏胶控制。涂布在背衬层上。药物的释放也由压敏胶控制。15(三三)均质骨架系统均质骨架系统 此系统中固体药物均匀分散在此系统中固体药物均匀分散在亲水性或疏水性亲水性或疏水性聚合物骨架中聚合物骨架中，然后将这种含药聚合物模塑成，然后将这种含药聚合
10、物模塑成一个具有一定一个具有一定表面积和厚度表面积和厚度的含药圆片，把这的含药圆片，把这种含药的聚合物圆片粘贴到一个药物不透性的种含药的聚合物圆片粘贴到一个药物不透性的塑料背衬及闭合性铝箔上。构成给药系统塑料背衬及闭合性铝箔上。构成给药系统 16(四四)微孔骨架系统微孔骨架系统 此系统由此系统由背衬材料、含药微孔骨架、压敏胶背衬材料、含药微孔骨架、压敏胶层、保护层层、保护层组成，基本结构是一个内浸药物的组成，基本结构是一个内浸药物的多孔性骨架材料。多孔性骨架材料。微孔骨架的材料可以是聚氨、聚氯乙烯、聚微孔骨架的材料可以是聚氨、聚氯乙烯、聚砜、聚碳酸酯、砜、聚碳酸酯、PVA、纤维酯类、环氧树脂、
11、纤维酯类、环氧树脂、交联交联PVP等。等。17(五五)微贮库型微贮库型微贮库型微贮库型TDDS（microreservoirtype TDDS）兼具兼具膜控制型膜控制型和和骨架型骨架型的特点。其一般制备方的特点。其一般制备方法是先把药物分散在法是先把药物分散在水溶性聚合物水溶性聚合物（如（如PEG）的水溶液中，再将该混悬液均匀分散在的水溶液中，再将该混悬液均匀分散在疏水性疏水性聚合物中聚合物中，在高切变机械力下，使之形成微小，在高切变机械力下，使之形成微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液滴药库的分散系统，之成为稳定的包含有
12、球型液滴药库的分散系统，将此系统制成将此系统制成一定面积及厚度一定面积及厚度的药膜，置于粘的药膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得。胶层中心，加防粘层即得。18三、经皮给药系统的组成及材料三、经皮给药系统的组成及材料背衬层背衬层主体部分主体部分骨架材料骨架材料控释膜材料控释膜材料压敏胶压敏胶 保护层保护层 19背衬层背衬层 无渗透性背衬层在系统中发挥一定强无渗透性背衬层在系统中发挥一定强度的度的支撑作用支撑作用，保护系统免受外界，保护系统免受外界物质侵物质侵入，防止药物流失或皮肤水分蒸发，入，防止药物流失或皮肤水分蒸发，以提以提高药物渗透。高药物渗透。常用透明或有色的铝箔、聚丙烯、聚常用透明或有色
13、的铝箔、聚丙烯、聚乙烯类、聚对苯二甲酸二乙酯（乙烯类、聚对苯二甲酸二乙酯（PET）等）等材料，也经常采用这些材料的复合膜。材料，也经常采用这些材料的复合膜。20主体部分主体部分 药库与骨架系统药库与骨架系统 控释膜控释膜 黏胶层黏胶层 21药库与骨架系统药库与骨架系统 骨架材料的作用是骨架材料的作用是贮存药物贮存药物和和控制药物释放控制药物释放。常用材料中，常用材料中，水不溶性聚合物水不溶性聚合物有硅橡胶、乙有硅橡胶、乙烯烯-醋酸乙烯共聚物、聚异丁烯、醋酸纤维素等。醋酸乙烯共聚物、聚异丁烯、醋酸纤维素等。亲水性聚合物亲水性聚合物包括天然的多糖类化合物如梧桐包括天然的多糖类化合物如梧桐胶、海藻酸
14、；合成聚合物如聚丙酰胺、聚乙烯胶、海藻酸；合成聚合物如聚丙酰胺、聚乙烯醇等。醇等。22控释材料控释材料 控释膜分为控释膜分为均质膜均质膜与与微孔膜微孔膜两种。控释膜控两种。控释膜控制药物的释放速度。制药物的释放速度。用于均质膜的主要是硅橡胶、乙烯用于均质膜的主要是硅橡胶、乙烯-醋酸乙烯醋酸乙烯共聚物；用于微孔膜的主要是聚丙烯。共聚物；用于微孔膜的主要是聚丙烯。23压敏胶压敏胶 压敏胶压敏胶（pressure sensitive adhesive，PSA）是指那些在）是指那些在轻微压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料。起轻微压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料。起着保证着保证
15、释药面与皮肤紧密接触释药面与皮肤紧密接触以及以及兼作药物贮库或载体材料兼作药物贮库或载体材料。良好的压敏胶必须满足：良好的压敏胶必须满足：初粘力初粘力粘合力粘合力内聚力内聚力粘基力粘基力。常用常用的压敏胶材料包括聚硅氧烷压敏胶、丙烯酸类压敏常用常用的压敏胶材料包括聚硅氧烷压敏胶、丙烯酸类压敏胶、聚异丁烯压敏胶。胶、聚异丁烯压敏胶。24保护层保护层 保护层的作用是指防止保护层的作用是指防止胶黏层的粘连胶黏层的粘连，使用，使用前撕去使释放药物。前撕去使释放药物。一般选用自由能低的塑料薄膜。如聚乙烯一般选用自由能低的塑料薄膜。如聚乙烯（PE）、聚苯乙烯（）、聚苯乙烯（PS）、硅化聚氧乙烯、聚）、硅化
16、聚氧乙烯、聚丙烯丙烯(PP)、聚对苯二甲酸乙酯、聚对苯二甲酸乙酯(PET)等。等。25四、经皮给药系统的制备工艺四、经皮给药系统的制备工艺 经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法，主要分三种类型：备方法，主要分三种类型：涂膜复合工艺、充涂膜复合工艺、充填热合工艺及骨架粘合工艺填热合工艺及骨架粘合工艺。26第四节经皮给药制剂的研究与评价第四节经皮给药制剂的研究与评价体外研究体内研究体外评价体内评价27一、体外研究 28一、体外研究离体皮肤的制备离体皮肤的制备 研究中所用皮肤应尽可能使研究中所用皮肤应尽可能使新鲜解离皮肤新鲜解离皮肤，从尸体上剥离的皮肤应
17、在从尸体上剥离的皮肤应在12h以内进行，如不以内进行，如不立即用于试验，可真空包装后置于立即用于试验，可真空包装后置于-20以下以下保存备用。保存备用。动物处死后去毛，剥离皮肤，立即以生理盐动物处死后去毛，剥离皮肤，立即以生理盐水淋洗，除去脂肪层，置于水淋洗，除去脂肪层，置于4的生理盐水中的生理盐水中保存备用保存备用。29一、体外研究试验装置试验装置立式扩散池立式扩散池水平式扩散池水平式扩散池流通扩散池流通扩散池 30改良Franz扩散池 31立式扩散池 立式扩散池的典型例子是改良立式扩散池的典型例子是改良Franz扩散扩散池，该装置由上下两个杯状磨口玻璃容器对池，该装置由上下两个杯状磨口玻璃
18、容器对合而成，皮肤样本夹于两室之间，用铁夹固合而成，皮肤样本夹于两室之间，用铁夹固定。上室为供给室，下室为接受室。定。上室为供给室，下室为接受室。该装置主要用于该装置主要用于贴剂、软膏的体外渗透贴剂、软膏的体外渗透性性的比较研究。的比较研究。32Vilia-Chien扩散池 33水平式扩散池 水平式扩散池的典型例子是水平式扩散池的典型例子是Vilia-Chien扩扩散池，该装置由两个对称的玻璃半室组成，每散池，该装置由两个对称的玻璃半室组成，每个半室均有恒温水夹套，每室均有磁力搅拌子。个半室均有恒温水夹套，每室均有磁力搅拌子。皮肤固定在两室之间，铁夹固定。皮肤固定在两室之间，铁夹固定。该装置很
19、适合研究该装置很适合研究液体介质液体介质中成分的经皮扩中成分的经皮扩散而不受重力的影响。散而不受重力的影响。34流通扩散池 35流通扩散池 流通扩散池由两个不锈钢半室叠合而成，皮肤样本固定在两个半室之间，用螺丝钉固定。另配有一玻璃贮藏液管，采用恒流蠕动泵从贮藏液管向接受室定量输入接受液（如4ml/h），由另一侧管流出。这种装置可较好地模拟药物经皮渗透的实际过程。36一、体外研究接受液的选择接受液的选择 药物通过皮肤角质层后，一般迅速被真皮中药物通过皮肤角质层后，一般迅速被真皮中毛细血管移除，所以使用的接受介质应保证物毛细血管移除，所以使用的接受介质应保证物质质漏槽条件漏槽条件以模拟这一生理现象
20、。以模拟这一生理现象。常用的接受介质是常用的接受介质是生理盐水和等渗磷酸盐缓生理盐水和等渗磷酸盐缓冲液。冲液。37二、体内研究 经皮给药系统的体内研究可在经皮给药系统的体内研究可在动物或人体动物或人体上进行。上进行。动物在体经皮吸收一般方法是：选择合适的用药动物在体经皮吸收一般方法是：选择合适的用药部位，通常采用动物的部位，通常采用动物的腹部和背部腹部和背部，去毛后将，去毛后将TDS贴于适宜的部位，然后间隔一定时间采集血贴于适宜的部位，然后间隔一定时间采集血样或尿样分析测定。样或尿样分析测定。在人体进行经皮吸收的研究是最直接的方法，但在人体进行经皮吸收的研究是最直接的方法，但人体研究应在离体研
21、究和动物在体研究的基础上人体研究应在离体研究和动物在体研究的基础上进行。具体方法是：取一定剂量的进行。具体方法是：取一定剂量的TDS贴在适宜贴在适宜的部位，然后在一定的时间采集血样或尿样，用的部位，然后在一定的时间采集血样或尿样，用灵敏的分析方法予以测定。灵敏的分析方法予以测定。38三、体外评价经皮给药制剂的体外评价主要包括经皮给药制剂的体外评价主要包括含量测定、含量测定、体外释放度检查及粘贴性能检查体外释放度检查及粘贴性能检查等。此外等。此外中中国药典国药典2010年版二部附录透皮贴剂部分另有年版二部附录透皮贴剂部分另有重量差异、面积差异及含量均匀度测定重量差异、面积差异及含量均匀度测定等质
22、量等质量控制指标。控制指标。39四、体内评价 经皮吸收制剂的体内评价主要是测定经皮给经皮吸收制剂的体内评价主要是测定经皮给药系统的生物利用度。经皮给药制剂的生物利药系统的生物利用度。经皮给药制剂的生物利用度的测定方法有用度的测定方法有血药法，尿药法和血药加尿血药法，尿药法和血药加尿药法。药法。40第五节经皮给药系统的新进展第五节经皮给药系统的新进展以加入经皮渗透促进剂的促渗技术以改变药物物理特性为主的促渗技术以改变药物经皮吸收方法的促渗技术41一、经皮渗透促进剂有机溶剂类有机溶剂类脂肪酸、脂肪醇类脂肪酸、脂肪醇类氮酮类化合物氮酮类化合物 吡咯酮类衍生物吡咯酮类衍生物 亚砜类亚砜类表面活性剂表面
23、活性剂 中药挥发油中药挥发油 421、有机溶剂类、有机溶剂类 包括乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇（低分包括乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇（低分子量）、乙酸乙酯、丁醇、异丙醇。这类低级醇子量）、乙酸乙酯、丁醇、异丙醇。这类低级醇在经皮给药制剂中经常用作溶剂，在经皮给药制剂中经常用作溶剂，溶解药物溶解药物，同，同时时溶胀角质层中的类脂溶胀角质层中的类脂，从而具有一定的促渗作，从而具有一定的促渗作用。用。其中，丙二醇的促渗作用相对较强，无论是单其中，丙二醇的促渗作用相对较强，无论是单独使用，还是与其他促渗剂混合使用，都能起到独使用，还是与其他促渗剂混合使用，都能起到一定的效果。本类促渗剂的缺点是一定
24、的效果。本类促渗剂的缺点是用量大，有挥用量大，有挥发性和刺激性发性和刺激性。432、脂肪酸、脂肪醇类、脂肪酸、脂肪醇类脂肪酸类化合物，如油酸具有脂肪酸类化合物，如油酸具有类似角质层类脂类似角质层类脂的的结构，容易进入脂质双分子层，结构，容易进入脂质双分子层，增加脂质流动性增加脂质流动性。此外，油酸对此外，油酸对阳离子型药物阳离子型药物具有独特的促进效果，具有独特的促进效果，它能与这类药物形成离子对结合而进入皮肤。类它能与这类药物形成离子对结合而进入皮肤。类似的还有亚油酸、肉豆蔻酸以及它们的酯。似的还有亚油酸、肉豆蔻酸以及它们的酯。脂肪醇与短链醇相比，具有与角质层脂肪醇与短链醇相比，具有与角质层
25、类脂相似的类脂相似的长链结构，增加皮肤角质层类脂的流动性，长链结构，增加皮肤角质层类脂的流动性，其用其用量较短链醇少。量较短链醇少。443、氮酮类化合物、氮酮类化合物月桂氮卓酮（月桂氮卓酮（laurocapam），也称），也称Azone。Azone能够扩大角质层中的能够扩大角质层中的细胞间孔隙细胞间孔隙，提高，提高通过细胞间隙的水溶性药物的透过量，促进溶通过细胞间隙的水溶性药物的透过量，促进溶解在低级醇当中的脂溶性药物的透过。解在低级醇当中的脂溶性药物的透过。Azone不仅对不仅对小分子小分子药物有渗透作用，对药物有渗透作用，对蛋白蛋白质类、多肽类药物质类、多肽类药物也有促进作用。此外，也有促
26、进作用。此外，Azone与其他促进剂合用常有更佳效果，如与与其他促进剂合用常有更佳效果，如与丙二醇、油酸等都可配伍使用。丙二醇、油酸等都可配伍使用。453、氮酮类化合物、氮酮类化合物对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物。对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物。透皮作用具有透皮作用具有浓度依赖性浓度依赖性，有效浓度常在，有效浓度常在1%6%左右。左右。Azone起效较为缓慢，药物透过皮肤的时滞从起效较为缓慢，药物透过皮肤的时滞从2小时到小时到10小时不等，但一旦发生作用，则能小时不等，但一旦发生作用，则能持续多日，这可能是持续多日，这可能是Azone自身在角质层中蓄自身在角质层中蓄积的结果
27、。积的结果。464、吡咯酮类衍生物、吡咯酮类衍生物吡咯酮类衍生物包括吡咯酮类衍生物包括吡咯酮（吡咯酮（NP），），N甲甲基吡咯酮（基吡咯酮（1NMP）等。吡咯酮及其衍生物具）等。吡咯酮及其衍生物具有广泛的促渗作用。在低浓度时吡咯酮类选择性有广泛的促渗作用。在低浓度时吡咯酮类选择性进入角质蛋白，在高浓度时影响脂质层流动性和进入角质蛋白，在高浓度时影响脂质层流动性和促进药物分配。促进药物分配。对极性、半极性化合物的透皮均对极性、半极性化合物的透皮均有效果，但有一定刺激性有效果，但有一定刺激性。475、亚砜类、亚砜类(1)DMSO 吸收促进机理：吸收促进机理：对药物的增溶作用及其对角质层对药物的增溶
28、作用及其对角质层脂质相互作用。脂质相互作用。缺点：具有皮肤刺激性和恶臭。缺点：具有皮肤刺激性和恶臭。(2)癸基甲基亚砜（癸基甲基亚砜（DCMS）是一种新的促进剂，其促渗作用没有浓度依赖性，是一种新的促进剂，其促渗作用没有浓度依赖性，在低浓度时有较强的促渗效果。用量较少，对在低浓度时有较强的促渗效果。用量较少，对极极性药物的促进能力大于非极性药物。性药物的促进能力大于非极性药物。486、表面活性剂、表面活性剂表面活性剂自身可以渗入皮肤并表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分可能与皮肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。相互作用，改变皮肤透过性质。非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激性小，非离子
29、型主要增加角质层类脂流动性，刺激性小，透过促进效果也最差透过促进效果也最差，可能是由于临界胶团浓度，可能是由于临界胶团浓度(CMC)较低，药物容易被增溶在胶束中而较少释较低，药物容易被增溶在胶束中而较少释放有关。放有关。离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用后会离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用后会引起红肿、干燥或粗糙化。引起红肿、干燥或粗糙化。497、中药挥发油、中药挥发油 50二二、以改变药物物理特性为主的促渗技术、以改变药物物理特性为主的促渗技术脂质体透皮促渗透技术脂质体透皮促渗透技术 传递体透皮促透技术传递体透皮促透技术 醇质体透皮技术醇质体透皮技术 非离子囊泡透皮技术非离子囊泡透
30、皮技术 固体脂质纳米粒透皮技术固体脂质纳米粒透皮技术 环糊精包封透皮技术环糊精包封透皮技术微乳透皮技术微乳透皮技术 51二二、以改变药物物理特性为主的促渗技术、以改变药物物理特性为主的促渗技术1、脂质体透皮促渗透技术、脂质体透皮促渗透技术 脂质体是由磷脂等类脂形成的双分子层结构的微型小囊，粒径在20-3500nm之间。它由脂质双分子层膜包封而成的中空球状体，又称为脂质双层膜小泡，这种特性使其非常容易穿透皮肤角质层。理论上讲，若将分子直径为100-300nm的药物包封于脂质体中，便能顺利透过皮肤。52二二、以改变药物物理特性为主的促渗技术、以改变药物物理特性为主的促渗技术2、传递体透皮促透技术传
31、递体透皮促透技术 传递体能通过传递体膜的传递体能通过传递体膜的高度自身变形并以渗高度自身变形并以渗透压差为驱动力透压差为驱动力，高效地穿过比自身小数倍的孔，高效地穿过比自身小数倍的孔道的类脂质集体。一般来说，其粒径比脂质体小，道的类脂质集体。一般来说，其粒径比脂质体小，约约90-500nm，能穿过孔径为其本身，能穿过孔径为其本身1/5-1/10的小的小孔，透过率和透过量几乎与纯水相当。传递体药孔，透过率和透过量几乎与纯水相当。传递体药物的皮肤透过率可以高达物的皮肤透过率可以高达80%以上，含有药物的以上，含有药物的传递体不仅能穿透皮肤，而且进入血液后，能传递体不仅能穿透皮肤，而且进入血液后，能
32、直直接到达靶器官和组织接到达靶器官和组织。53二二、以改变药物物理特性为主的促渗技术、以改变药物物理特性为主的促渗技术3、醇质体透皮技术 醇质体是一种新型的具有囊泡结构的经皮给药载体,含有高浓度低分子量的醇,如乙醇、丙二醇、异丙醇等。醇质体能促进药物透过皮肤,并由毛细血管进入人体循环,其机制可能是乙醇一方面改变了角质层脂质分子的紧密排列,增强了脂质流动性,使药物易于穿透;另一方面增强了含醇脂质体膜的柔性和流动性，使含醇脂质体在传递过程中可发生变形，透过紊乱的角质层，增强了渗透能力。54二二、以改变药物物理特性为主的促渗技术、以改变药物物理特性为主的促渗技术4、非离子囊泡透皮技术、非离子囊泡透皮
33、技术 囊泡（囊泡（Vesicles）是具有衣架式的表面活性剂）是具有衣架式的表面活性剂在水中形成的分子有序组合体，呈球形或椭圆形。在水中形成的分子有序组合体，呈球形或椭圆形。可以用来包裹亲水性药物，又可以用来包裹亲脂可以用来包裹亲水性药物，又可以用来包裹亲脂性药物。性药物。在透皮吸收机制上与脂质体相类似。在透皮吸收机制上与脂质体相类似。在在脂质体用于药物载体方面取得很大进展的同时，脂质体用于药物载体方面取得很大进展的同时，天然磷脂易氧化变质、易泄漏、价格昂贵等问题天然磷脂易氧化变质、易泄漏、价格昂贵等问题引起人们重视。与磷脂相比，非离子表面活性剂引起人们重视。与磷脂相比，非离子表面活性剂化学性
34、质相对稳定，化学性质相对稳定，具有不易氧化变质、来源广、具有不易氧化变质、来源广、可选择性好、价廉等优点。可选择性好、价廉等优点。因此在药物输送领域，因此在药物输送领域，囊泡成为近几年国内外研究的热点囊泡成为近几年国内外研究的热点 55二二、以改变药物物理特性为主的促渗技术、以改变药物物理特性为主的促渗技术5、固体脂质纳米粒透皮技术、固体脂质纳米粒透皮技术 56二二、以改变药物物理特性为主的促渗技术、以改变药物物理特性为主的促渗技术6、环糊精包封透皮技术、环糊精包封透皮技术 57二二、以改变药物物理特性为主的促渗技术、以改变药物物理特性为主的促渗技术7、微乳透皮技术、微乳透皮技术 微乳微乳(m
35、icro emulsion，ME)是水、油、表面活性剂和是水、油、表面活性剂和助表面活性剂按适当的比例混合，自发形成的各向同性、助表面活性剂按适当的比例混合，自发形成的各向同性、透明、热力学稳定的分散体系。透明、热力学稳定的分散体系。微乳作为经皮给药载体，促进药物的经皮渗透，一般微乳作为经皮给药载体，促进药物的经皮渗透，一般机制如下：机制如下：微乳可显著增加难溶性药物的溶解度微乳可显著增加难溶性药物的溶解度，在皮肤，在皮肤两侧快速形成较高的浓度梯度，从而大大提高药物的透皮两侧快速形成较高的浓度梯度，从而大大提高药物的透皮速率，缩短时滞；微乳能增加角质层脂质双层流动性。速率，缩短时滞；微乳能增加
36、角质层脂质双层流动性。作为经皮药物载体，微乳具有很多优点，但由于作为经皮药物载体，微乳具有很多优点，但由于微乳微乳体系粘度低，流动性强，体系粘度低，流动性强，作为透皮药物载体使用起来有其作为透皮药物载体使用起来有其不便。目前，许多研究者提出了微乳凝胶的概念。不便。目前，许多研究者提出了微乳凝胶的概念。58三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术离子导入离子导入电致孔（电致孔（electroporation，EP）超声波技术超声波技术激光法 微针法无针注射系统 59三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术1、离子导入、离子导入 离子
37、导入技术（离子导入技术（iontophoresis）是利用）是利用电流电流将将离子型药物离子型药物经由电极定位导入皮肤或粘膜，进入经由电极定位导入皮肤或粘膜，进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。一些局部组织或血液循环的一种生物物理方法。一些不解离药物如果能在溶液中形成带电胶体粒子不解离药物如果能在溶液中形成带电胶体粒子（如吸附或离子胶团增溶）亦可采用这一技术给（如吸附或离子胶团增溶）亦可采用这一技术给药。药。目前离子导入经皮给药研究的热点之一是将离目前离子导入经皮给药研究的热点之一是将离子导入与促渗剂或其它物理促渗作用合用增加透子导入与促渗剂或其它物理促渗作用合用增加透皮吸收，降低离子导
38、入的电流。皮吸收，降低离子导入的电流。60三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术2、电致孔（、电致孔（electroporation，EP）当于脂质双分子层或细胞膜上施加当于脂质双分子层或细胞膜上施加高压脉冲高压脉冲电电场时，可使之产生暂时性的水性通道，从而增加场时，可使之产生暂时性的水性通道，从而增加脂质或细胞膜的通透性。脂质或细胞膜的通透性。现在现在EP的促渗透理论是：应用短电脉冲改变了的促渗透理论是：应用短电脉冲改变了类脂质分子的定向而使分子类脂质分子的定向而使分子有序排列有序排列，形成，形成新通新通道道而增加渗透性。脉冲电场结束时，类脂质重新而增加渗透
39、性。脉冲电场结束时，类脂质重新恢复其原先的无序定向，从而关闭通道。恢复其原先的无序定向，从而关闭通道。61三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术2、电致孔（、电致孔（electroporation，EP）电致孔法透皮给药具有以下特点：电致孔法电致孔法透皮给药具有以下特点：电致孔法是采用瞬时高电压脉冲。对皮肤无损伤，形成的是采用瞬时高电压脉冲。对皮肤无损伤，形成的孔道是孔道是暂时的、可逆的暂时的、可逆的。电致孔法显著提高离。电致孔法显著提高离子导入法的透皮给药效率。电致孔采用脉冲方子导入法的透皮给药效率。电致孔采用脉冲方式给药，有利于实现生物大分子药物的程序化给
40、式给药，有利于实现生物大分子药物的程序化给药。药。62三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术3、超声波技术、超声波技术 超声波促进药物经皮吸收的作用机制可超声波促进药物经皮吸收的作用机制可分为两种：一种为超声波改变皮肤角质层分为两种：一种为超声波改变皮肤角质层结构，使其重新排列形成空洞。另一种为结构，使其重新排列形成空洞。另一种为通过皮肤的附属器产生药物的传递透过通通过皮肤的附属器产生药物的传递透过通道。道。63三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术4、激光法、激光法 国内外的研究表明激光能促进药物经皮吸收，国内外的研究表明激
41、光能促进药物经皮吸收，但但机制尚不清楚机制尚不清楚。将皮肤反复暴露于。将皮肤反复暴露于Ar-F激光中，激光中，其透过性将增加其透过性将增加100倍以上倍以上 64三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术5、微针法、微针法 微针（微针（microneedles）一般指通过微细加工）一般指通过微细加工工艺制作的，直径在工艺制作的，直径在3080um以上，呈针状结构。以上，呈针状结构。微针作为一种新型的药物传递方法，具有微针作为一种新型的药物传递方法，具有无痛、无痛、准确、高效的特点。准确、高效的特点。微针可以在皮肤上创造微针可以在皮肤上创造微米微米级级药物运送通道，
42、这些通道要比分子的三维结构药物运送通道，这些通道要比分子的三维结构还大，因此可以允许大分子药物甚至超级复合物还大，因此可以允许大分子药物甚至超级复合物或者微粒通过。或者微粒通过。65三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术6、无针头注射系统、无针头注射系统 无针头注射系统分为无针头注射系统分为无针头溶液注射系统无针头溶液注射系统和和无无针粉末注射系统针粉末注射系统两种。两种。66三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术 无针粉末注射系统是利用无针粉末注射系统是利用氦气的超高速氦气的超高速无针注无针注射系统射系统经皮导入固体药物经皮
43、导入固体药物的方法，将药物粉末透的方法，将药物粉末透过角质层释放到表皮和真皮，这个系统的最大特过角质层释放到表皮和真皮，这个系统的最大特点是无需在角质层上做功就可以把固体药物粉末点是无需在角质层上做功就可以把固体药物粉末通过皮肤释放到体内。通过皮肤释放到体内。67三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术三、以改变药物经皮吸收方法的促渗技术 无针液体注射系统是通过无针液体注射系统是通过压力压力的作用，经装置的作用，经装置中的微小细孔将中的微小细孔将药物溶液药物溶液打入到皮下或皮内，药打入到皮下或皮内，药物溶液在皮内形成药物贮库，使贮库中的药物缓物溶液在皮内形成药物贮库，使贮库中的药物缓慢释放和吸收。慢释放和吸收。681、无针头溶液注射器、无针头溶液注射器692、无针粉末注射器（、无针粉末注射器（PowderJact）7071
