1、2020/12/192邦坦的化学结构 苯并咪唑核苯并咪唑核亲脂性佷强亲脂性佷强比氯沙坦至少强比氯沙坦至少强5倍倍奥美沙坦奥美沙坦NNNOClOHCOOHNN ONNNNHNNNNHNNNNHNNNNHNNOO O O OOOOOOCH3CH3CH2COCH2HyCHyCH2CH2CNNCOHNNNNHNNNNHOOC替米沙坦替米沙坦厄贝沙坦厄贝沙坦坎地沙坦坎地沙坦缬沙坦缬沙坦氯沙坦氯沙坦独特的化学结构保证了邦坦的高独特的化学结构保证了邦坦的高度受体亲合力与优越的药代动力度受体亲合力与优越的药代动力学特性。学特性。2020/12/193活性代谢物 是 否 否 否 是生物利用度(%)30 25 6
2、0-80 40-60 15半衰期(h)6-9 6-9 11-15 24 h 5-9食物影响 Cmax Cmax 无 Cmax 无蛋白结合力(%)99.8 94-97 90-92 99.5 99清除途径 胆道(%)65 79 80 98 40 肾脏(%)35 21 20 2 60氯沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 替米沙坦 坎地沙坦Burnier M.Blood Pressure 2001;10(Suppl 1):6 2020/12/19450100150200250300350400替米沙坦替米沙坦 L邦坦在体内的分布容量邦坦在体内的分布容量(药物进入全身组织能力的指数药物进入全身组织能力的指数)450
3、500缬沙坦奥美沙坦氯沙坦氯沙坦 氯沙坦氯沙坦 代谢产物坎地沙坦厄贝沙坦 平均稳态表观分布容积最大，表明替米沙坦可以广泛分布于脏器，所以代平均稳态表观分布容积最大，表明替米沙坦可以广泛分布于脏器，所以代谢时间长，达到谢时间长，达到24H2020/12/1952020/12/196 邦坦邦坦2020/12/197 2020/12/198 过氧化体增殖剂活化受体过氧化体增殖剂活化受体 -PPAR PPAR 属于核受体超家族属于核受体超家族,调控许多基因的表达调控许多基因的表达 PPAR 激动剂激动剂 关键靶基因表达 DBD PPAR DNA 应答应答elements 细胞质细胞质细胞核细胞核受体复
4、合物受体复合物 RXR 2020/12/199核受体核受体 PPARPPAR 激活肾脏肾脏 蛋白尿蛋白尿胰腺胰腺-细胞保护细胞保护 血管血管 动脉硬化动脉硬化 血压血压脂肪细胞脂肪细胞 炎性因子炎性因子 抗炎因子抗炎因子胰岛素作用下葡萄糖摄取，逆转胰岛素作用下葡萄糖摄取，逆转代谢综合症代谢综合症降低血浆降低血浆FFAFFA游离脂游离脂肪酸肪酸2020/12/1910ARB替米沙坦替米沙坦PPAR激动剂吡格列酮O S N H O O N H O O C N N N N 2020/12/1911Benson SC,et al.,Hypertension.2004;43:993 2020/12/19
5、122氯沙坦46810121416依普罗沙坦厄贝沙坦缬沙坦坎地沙坦替米沙坦替米沙坦 活性倍数活性倍数奥美沙坦5uM不同类型不同类型ARB对对PPAR 激活强度激活强度S.C.Benson et al.,Hypertension,43:993-1002,2004 替米沙坦激活PPAR靶基因最强基因编码磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 替米沙坦是唯一在常规治疗剂量就能激动PPAR的ARB2020/12/1913替米沙坦具有部分替米沙坦具有部分PPAR 激动剂的作用激动剂的作用Schupp et al.,Circulation,109:2054-2057,2004PC12W 细胞细胞 一个一个 AT1 受体缺陷
6、模型受体缺陷模型25201510500.1110100Luciferase activity(x-fold induction over vehicle treated cells吡格列酮替米沙坦u uM 由于替米沙坦具有高亲脂性，是组织分布能力最高的ARB，因此能进入细胞核激动PPARr受体。2020/12/1914两类两类 PPAR 激动剂激动剂 吡格列酮 替米沙坦替米沙坦 罗格列酮nTZDpa(Merck)葡萄糖脂肪代谢改善葡萄糖脂肪代谢改善是是是是脂肪合成脂肪合成是是是是体重增加体重增加是是否否液体潴留液体潴留是是否否2020/12/1915-30-25-20-15-10-505FPG
7、FPIHOMA-IRHbA1cChange from baseline(%)LosartanTelmisartan*P0.05 vs Losartan*Vitale et al.Cardiovasc Diabetol 2005;4:DOI 10.1186-1475-2840-4-6*40 new-diagnosed hypertensive patients with metabolic syndrome:Telmisartan(80 mg/d,n=20)vs.Losartan(50 mg/d,n=20),12 week treatment空腹血糖空腹血胰岛素原 2020/12/1916Met
8、abolic Effects of Replacing Valsartanor Candesartan by TelmisartanMillra Y et al.Diabetes Care 2005 Mar;28:757-758160140120100806040200121086420160140120100806040200(mU/l)(mg/dl)(mg/dl)Candesartan/VausartanP0.01P0.05NS*Plasma GlucosePlasma InsulinTGTelmisartanCandesartan/VausartanTelmisartanCandesar
9、tan/VausartanTelmisartan18例2型糖尿病高血压或者替米沙坦40mg治疗12周2020/12/1917Millra y et al.,Diabetes Care 2005 Mar;28,757-758Adiponectinhs-CRP*(Mg/dl)(Mg/dl)10987654321000.050.100.150.201Candesartan/ValsartamCandesartan/ValsartamTelmisartanTelmisartanP0.05P0.012020/12/1918 降低胆固醇与脂质水平优于控释硝苯地平*P0.01，与硝苯地平与硝苯地平-GITS
10、相比相比*Derosa et al.Clin Ther，2004;26:12281236*116例伴有2型糖尿病高血压二种药物降压疗效相当2020/12/1919缬沙坦160 mg/day 替米沙坦替米沙坦 80 mg/day 葡萄糖葡萄糖 105 110 115 120 125 Week:0 mg/dl=481216缬沙坦替米沙坦替米沙坦胰岛素胰岛素10 15 20 25 30 Week:0 uU/ml=481216临床病例观察临床病例观察52 岁男性代谢综合征，岁男性代谢综合征，BMI为为34.4kg/m22020替米沙坦替米沙坦 替米沙坦替米沙坦Pershadsingh HA,et al
11、.Diabetes Care 2004;27(4):10052020/12/1920甘油三脂甘油三脂替米沙坦替米沙坦60 80 100 120 140 周周:04mg/dl=81216缬沙坦临床病例观察临床病例观察52 岁男性代谢综合征岁男性代谢综合征20替米沙坦替米沙坦HA.Pershadsingh,et al.Diabetes Care,2004;27(4):1015 2020/12/1921胰岛素抵抗高血压细胞炎性反应 细胞增生 氧化 脂代谢障碍替米沙坦替米沙坦PPAR 途径途径（部分激动）血管紧张素途径血管紧张素途径动脉粥样硬化动脉粥样硬化2020/12/19222020/12/1923 2020/12/1924
