1、LOGO阿帕替尼的不良反应机制及处理 抗肿瘤药物常见不良反应阿帕替尼安全性数据简介阿帕替尼不良反应及处理方法 主要主要内容内容1抗肿瘤药物常见不良反应2阿帕替尼安全性数据简介3阿帕替尼不良反应及处理方法 主要主要内容内容u化疗药物化疗药物u分子靶向药物分子靶向药物 常用抗肿瘤药物类别常用抗肿瘤药物类别整体不良反应的分级（NCI-CTCAE4.03标准）v 1级：轻度，无症状或轻度症状，不需要治疗v 2级：中度，最小的、局部的或侵入性治疗指征；年龄相关的工具性日常生活活动受限（做饭、买物、使用电话、理财等）v 3级：重度或医学事件但不立即危及生命；住院或延长住院时间；致残；自立性生活活动受限（洗
2、澡穿衣脱衣、进食、入厕、服药等）。v 4级：危及生命，需紧急治疗。v 5级：死亡v必须明确的将2级和3级的不良反应进行区别v低级反应（1、2级）：可耐受且易控制v出现严重不良反应（3、4级），应立即停止相关治疗v当严重不良反应缓解或降至1级以下时，应适当减低药物剂量重新开始治疗v对有多种并发症的老年患者更应密切关注治疗性相关不良反应的发生情况整体不良反应分级的处理拓扑异构酶抑制剂烷化剂类紫杉类长春碱类抗代谢药 化疗药物作用机制化疗药物作用机制化疗药物主要的不良反应化疗药物主要的不良反应 胃肠反应：恶心、呕吐、口腔溃疡、腹泻等胃肠反应：恶心、呕吐、口腔溃疡、腹泻等 骨髓抑制：中性粒细胞减少、血小
3、板减少、贫血等骨髓抑制：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等 肾毒性及膀胱毒性：肾实质损伤和泌尿道刺激反应等肾毒性及膀胱毒性：肾实质损伤和泌尿道刺激反应等 肝毒性：肝细胞功能障碍、静脉阻塞性肝病和慢性肝纤维化等肝毒性：肝细胞功能障碍、静脉阻塞性肝病和慢性肝纤维化等 心脏毒性：窦性心动过速、心律失常、充血性心肌病等心脏毒性：窦性心动过速、心律失常、充血性心肌病等 肺毒性：间质性肺炎和肺纤维化等肺毒性：间质性肺炎和肺纤维化等 神经系统毒性：感觉异常、感觉障碍、躁动、抑郁、嗜睡等神经系统毒性：感觉异常、感觉障碍、躁动、抑郁、嗜睡等 过敏反应：皮疹、瘙痒、血管性水肿过敏反应：皮疹、瘙痒、血管性水肿,支气
4、管痉挛支气管痉挛,低血压等低血压等 其他毒性：皮肤毒性反应如皮疹、手足综合症；栓塞性静脉炎其他毒性：皮肤毒性反应如皮疹、手足综合症；栓塞性静脉炎化疗药物不良反应的处理.中国医刊.2008年第43卷第4期.Evaluation and analysis of drug-use in hospitals of China 2007 Vol.7 No1靶向药物的作用机制靶向药物的作用机制分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及其处理对策.肿瘤药学2014年2月第4卷第1期.靶向药物的主要不良反应靶向药物的主要不良反应SAE发生率低于化疗抗血管生成靶向药物作用机制抗血管生成靶向药物作用机制-VEGF/VEGFR
5、Ferrara N,Kerbel RS.Nature.2005;438:967-974.配体抑制VEGFR(2)的抗体内皮细胞可溶性VEGFR(VEGF-TRAP)抑制VEGFR(2)的小分子TKIs例如：阿帕替尼抑制 VEGF的抗体VEGF抗抗VEGFR药物不良反应发生机制药物不良反应发生机制 伤口愈合不良 高血压 动脉血栓 心衰 蛋白尿抗血管生成药物的主要不良反应抗血管生成药物的主要不良反应 高血压高血压 蛋白尿蛋白尿 手足综合症手足综合症 出血倾向出血倾向2阿帕替尼安全性数据简介3阿帕替尼不良反应及处理方法 主要主要内容内容抗肿瘤药物常见不良反应1阿帕替尼作用机制示意图Ferrara N
6、,et al.Nature.2005 Dec 15;438(7070):967-74 阿帕替尼高度选择性竞争细胞内阿帕替尼高度选择性竞争细胞内 VEGFR-2的的ATP结合位点结合位点 阿帕替尼不良反应阿帕替尼不良反应不良事件组间差异不显著不良事件组间差异不显著阿帕替尼(N=176)安慰剂(N=91)全部不良事件98.3%90.1%严重不良事件15.3%16.5%与药物相关的SAE6.6%6.2%死亡或转归死亡的严重不良事件12.1%8.5%Data on fileData on file1-4级不良事件发生率级不良事件发生率ASCO 2014.Abstract#4003ASCO 2014.A
7、bstract#40033/4级不良事件发生率级不良事件发生率ASCO 2014.Abstract#4003ASCO 2014.Abstract#4003在肿瘤治疗中，重点关注的3，4级不良事件有统计学差异的不良事件，仅有手足综合症特别关注不良事件 出血 发生率略低于对照组，无显著差异AE名称（I-IV级）Apatinib Ph (GC)SunitinibPh III(GIST)PazopanibPh III(RCC)SorafenibPh III(GIST)AxitinibPh III(RCC)RegorafenibPh III(mCRC)n=176n=202n=290n=355n=359n
8、=500骨髓抑制中性粒细胞减少37.5%53%36%-3%血小板减少25.0%38%35%14.9%15.0%41%贫血25.0%26%55%51.6%34.7%79%心脏毒性急性心梗0.6%-3%-0.6%LVEF下降-10%-肠梗阻1.1%-蛋白尿47.7%-10%7.3%10.9%60%肝脏毒性转氨酶升高27.8%39%67%24.8%21.8%65%总胆红素升高24.4%16%37%-45%高血压35.2%15%40%29.0%40.4%30%手足综合症27.8%14%5%28.7%27.3%45%III期临床结论期临床结论安全性与同类药相当安全性与同类药相当4.5%3.4%7.6%3
9、.4%6.2%2.3%0.0%1.0%2.0%3.0%4.0%5.0%6.0%7.0%8.0%9.0%10.0%高血压出血阿帕替尼Ramucirumab贝伐单抗高血压与出血的发生率与同类相当高血压与出血的发生率与同类相当发生率药物暴露及剂量调整药物暴露及剂量调整v阿帕替尼不良事件和剂量调整多发生在第阿帕替尼不良事件和剂量调整多发生在第2，3周期周期阿帕替尼(N=176)安慰剂(N=91)平均用药周期数/月2.9(2.70个月)1.9(1.77个月)因不良事件调整剂量 剂量调整(n,%)37(21.0)3(3.3)平均用药强度(%)86.286.5Data on fileData on file
10、 阿帕替尼组药物暴露时间明显长于安慰剂组阿帕替尼组药物暴露时间明显长于安慰剂组 阿帕替尼与同类靶向药物阿帕替尼与同类靶向药物安全性相当安全性相当 多数不良事件发生多数不良事件发生可预期、可耐受、可控制、可预期、可耐受、可控制、可逆转可逆转 安全性小结安全性小结3阿帕替尼不良反应处理方法2 阿帕替尼安全性数据简介1 主要主要内容内容抗肿瘤药物常见不良反应阿帕替尼不良反应u 高血压高血压u 蛋白尿蛋白尿u 手足综合征手足综合征u 腹泻腹泻u 骨髓抑制骨髓抑制u 出血出血u 心脏毒性心脏毒性u 肝脏毒性肝脏毒性v高血压NCI-CTC分级分级临床表现及降压治疗临床表现及降压治疗1级高血压前期（收缩压1
11、20-139mmHg，舒张压80-89mmHg）。无须进行干预无须进行干预2级反复或持续性（24小时）有症状的收缩压血压增高20mmHg，或以前血压处于正常范围，但本次测量血压140/90mmHg。可以使用一种可以使用一种抗高血压药物进行治疗抗高血压药物进行治疗3级160/100mmHg，需要一种以上抗高血压药物或比以前更高强度的治疗4级危及生命(例如高血压危象)u预防与监测：预防与监测：阿帕替尼相关高血压多在服阿帕替尼相关高血压多在服药后药后2周周左右出现，密切监测左右出现，密切监测患者高血压发展与恶化的情患者高血压发展与恶化的情况况高血压患者在开始阿帕替尼高血压患者在开始阿帕替尼治疗前，血
12、压应得到适当控治疗前，血压应得到适当控制（制（150/100mmHg），但），但不推荐使用预防性降压治疗不推荐使用预防性降压治疗高血压的监测与分级处理高血压的监测与分级处理大部分高血压可通过口服抗高血压药充分控制，但应根据患者临床大部分高血压可通过口服抗高血压药充分控制，但应根据患者临床情况选择和调整降压药物的使用情况选择和调整降压药物的使用 如：血管紧张素转化酶抑制剂（如：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI：如福辛普利：如福辛普利10mg qd；贝那；贝那普利普利10mg qd 等）、血管紧张素等）、血管紧张素2受体拮抗剂（受体拮抗剂（ARB：如氯沙坦：如氯沙坦50mg qd、缬沙坦、缬沙坦8
13、0mg qd 等）、利尿剂（如双氢克尿噻等）、等）、利尿剂（如双氢克尿噻等）、受体阻滞剂（如美托洛尔等）受体阻滞剂（如美托洛尔等）不建议使用利尿剂不建议使用利尿剂 如果患者存在蛋白尿、慢性肾功能不全或代谢综合征，应给予如果患者存在蛋白尿、慢性肾功能不全或代谢综合征，应给予ACEI或或ARB；接受；接受CYP450抑制剂治疗的患者不宜选择非二氢吡啶类抑制剂治疗的患者不宜选择非二氢吡啶类钙离子拮抗剂（维拉帕米及地尔硫卓钙离子拮抗剂（维拉帕米及地尔硫卓）高血压的处理：降压治疗高血压的处理：降压治疗 1级：限盐(10g/d)、脂肪，戒烟、不过量饮酒；监测血压，继续服用阿帕替尼 2级：逐步口服降压治疗，
14、长期控制稳定后逐渐减量，不得随意停药；监测血压，继续服用阿帕替尼 3级：联用2种降压药、限盐(5g/d)，暂停用阿帕替尼并监测血压，如血压可控，可降低剂量服用 4级：积极处理高血压，永久停药高血压时阿帕替尼如何选择？高血压时阿帕替尼如何选择？v蛋白尿u机制：尚未完全阐明机制：尚未完全阐明 有研究认为VEGF-VEGFR信号传导通路调节肾小球血管通透性，蛋白尿的发生可能与抗VEGF治疗后引起的肾小球滤过屏障损伤有关 VEGF由足突细胞产生，通过VEGFR-2作用于内皮细胞，对于维持正常的滤过功能有重要作用；VEGF抑制后引起内皮细胞肿胀、脱落和足细胞功能异常，同时还可以形成血栓性微血管病，导致正
15、常滤过功能丧失，最终蛋白尿发生。肾小管上皮细胞内所含的蛋白水解酶丢失，引起肾小管功能障碍，重吸收能力降低蛋白尿发生机制蛋白尿发生机制u预防与监测：蛋白尿多在服药后3周左右出现，一般为无症状蛋白尿，3级以上较少见密切监测尿常规（最初2个月内，每2周检查1次；之后每4周检查1次）、肾功能，肾功能不全3期或以上患者慎用蛋白尿监测蛋白尿监测等级表现处理建议1级蛋白尿（+）或24小时尿蛋白定量1.0g同剂量继续治疗，根据临床提示监测2级尿蛋白（+）或24小时尿蛋白定量1.0g3.4gACEI/ARB药物干预监测24h尿常规和尿蛋白定量同剂量继续服用阿帕替尼蛋白尿分级及处理蛋白尿分级及处理等级 表现 处理
16、建议3级24小时尿蛋白定量3.5g暂停用药药物干预密切监测24h尿蛋白定量 24h尿蛋白定量2.0g后，原剂量服用阿帕替尼 若再次出现3级蛋白尿，需再次暂停用药至24h尿蛋白定量2.0g，下调一个剂量服用阿帕替尼 第3次出现3级蛋白尿，需再下调一个剂量服用阿帕替尼如果2次减量后仍发生3级蛋白尿，终止治疗蛋白尿分级及处理蛋白尿分级及处理 正确的选择中成药正确的选择中成药v手足综合征手足综合征分级分级 定 义1级轻微皮肤改变（红斑，水肿，角化过度）伴感觉异常，不痛，感觉不适，不影响正常生活2级皮肤改变（红斑，肿胀，角化过度），疼痛，影响日常生活3级重度皮肤改变（剥落，溃疡，水泡，出血，水肿，角化过
17、度），疼痛，严重不适，无法工作或进行日常活动基本治疗基本治疗:含含10%尿素成分的油脂软膏或乳液，若过角尿素成分的油脂软膏或乳液，若过角化，应使用含化，应使用含35-40%尿素成分的软膏；必要时局部使用尿素成分的软膏；必要时局部使用抗真菌或抗生素，口服镇痛药治疗抗真菌或抗生素，口服镇痛药治疗 阿帕替尼相关的手足综合征多在服药后3周左右发生；预防性使用维生素B6(200mg/d)和COX 2抑制剂或可减轻手足综合征 避免手足皮肤的刺激和摩擦，包括温度变化（日晒、热水）、不合适的鞋或手套，过度运动和劳动等 加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；使用保湿、含有羊毛脂或尿素成分的护肤品手足综合症预
18、防与监测手足综合症预防与监测手足皮肤反应常规手足皮肤反应常规处理处理 Viktor Grunwald.et al.Ocology 2007;30:519-524.一般治疗：一般治疗：加强皮肤护理，避免继发感染加强皮肤护理，避免继发感染避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂对症治疗：对症治疗：局部使用含尿素，皮质类固醇软膏局部使用含尿素，皮质类固醇软膏或润滑剂，必要时使用抗真菌药或抗生素治疗或润滑剂，必要时使用抗真菌药或抗生素治疗推荐推荐：10%的尿素软膏或双氟可龙戊酸酯的尿素软膏或双氟可龙戊酸酯请足疗师治疗，防止足部皮肤持续增厚请足疗师治疗，防止足部皮肤持续增厚随
19、着治疗时间的延长，症状可能逐渐缓解随着治疗时间的延长，症状可能逐渐缓解v 1：继续服用阿帕替尼v 2级：暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼v 3级：暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量服用阿帕替尼v 连续出现3次2级的手足综合征，且有加重趋势的，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现2级的手足综合征，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药手足综合征时阿帕替尼如何选择？手足综合征时阿帕替尼如何选择？中医药治疗中医药治疗v 荆防四物汤加减，荆防四物汤加减，并配合自拟皮肤外洗方，并配合自拟皮肤外洗方，常获良效。常获良效。v 加味荆防四物汤：加味荆防四物汤
20、：荆芥荆芥 10 g、防风防风 10 g、生地黄生地黄 20 g、赤芍赤芍 10 g、当归当归 10 g、川芎、川芎 10 g、白鲜皮、白鲜皮 15 g、紫草紫草 10 g、蝉蜕蝉蜕 10 g、甘草甘草 6 g。每日一剂，水煎服。每日一剂，水煎服。v 皮肤外洗方：皮肤外洗方：银花藤银花藤 30 g、野菊花野菊花 15 g、紫花地丁、紫花地丁 30 g、蚤休蚤休 30 g、五倍子五倍子 15 g、地肤子、地肤子15 g、牡丹皮牡丹皮 30 g、赤芍赤芍 30 g，煎取煎取 1 000 mL，局部皮肤外洗，局部皮肤外洗，每日每日 2 次。次。v腹 泻腹泻分级腹泻分级分级分级*说明说明1与基线相比大
21、便次数增加与基线相比大便次数增加4 次次/天天2与基线相比大便次数增加与基线相比大便次数增加46 次次/天天，需要静脉，需要静脉补液补液24 小时小时3每日大便次数比基线水平增加每日大便次数比基线水平增加7次或更多，有大便次或更多，有大便失禁，需要静脉补液超过失禁，需要静脉补液超过24小时，需要住院治疗小时，需要住院治疗4出现有生命危险，例如血液动力学紊乱出现有生命危险，例如血液动力学紊乱*NCI CTCAE v3 腹泻常表现为次数增加的稀便，且多为腹泻常表现为次数增加的稀便，且多为1 12 2级级u预防与监测：应评估是否合并了其他危险因素，例如有导泻作用的食物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治
22、疗中应首先去除上述诱因 密切监测腹泻的程度与进展，药物所致腹泻并没有明确的病理生理学改变腹泻预防与监测腹泻预防与监测v 避避免可能加重腹泻的食物免可能加重腹泻的食物(辛辣，油腻和咖啡因辛辣，油腻和咖啡因)v 保证液体以避免脱水（但避免餐后保证液体以避免脱水（但避免餐后1 1小时内饮水）小时内饮水）v 轻度腹泻易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解，几乎轻度腹泻易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解，几乎不需调整剂量不需调整剂量v 去除诱因后，经静脉补液、抗生素等治疗后仍存在的腹泻，需去除诱因后，经静脉补液、抗生素等治疗后仍存在的腹泻，需要剂量调整要剂量调整v 1 1，2 2级级：对症治疗，
23、继续服用阿帕替尼对症治疗，继续服用阿帕替尼v 3 3级级：暂停用药，积极治疗，当小于等于：暂停用药，积极治疗，当小于等于1 1级时，原剂量级时，原剂量v 4 4级级：暂停用药，积极治疗，当小于等于：暂停用药，积极治疗，当小于等于1 1级时，下调一个剂量级时，下调一个剂量腹泻处理v骨髓抑制口服小分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及防治措施口服小分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及防治措施.Chinese Journal.Chinese Journal ofNewofNew Drugs 2009,18(18)Drugs 2009,18(18)u 中性粒细胞减少，严重降低者极为罕见 计数小于0.5 109/L时
24、，应用抗生素预防感染，保护隔离并停药 发热及合并感染，给予广谱抗生素治疗，可考虑应用集落刺激因子u 血小板减少 一过性减少时(血小板计数小于50109/L)，可应用小剂量糖皮质激素或止血敏预防出血 血小板计数低于20 109/L，应考虑输注血小板及激素（泼尼松等）必要时应用集落刺激因子如血小板生成素（TPO）或白细胞介素-11，刺激巨核细胞的生长和分化当不良反应等于或低于2级时，继续服用阿帕替尼骨髓抑制的处理骨髓抑制的处理v出血出血的发生机制出血的发生机制抗抗VEGFRVEGFR可引起和血栓事件相矛盾的副反应可引起和血栓事件相矛盾的副反应-出血，出血，其确切机制尚未清楚。其确切机制尚未清楚。V
25、EGFRVEGFR对于内皮细胞更新和未成熟血管存活是必须的。对于内皮细胞更新和未成熟血管存活是必须的。VEGFRVEGFR抑制后，可导致内皮细胞更新修复功能丧失和抑制后，可导致内皮细胞更新修复功能丧失和血小板功能抑制，使机体易于出血。血小板功能抑制，使机体易于出血。而肿瘤相关出血可能与肿瘤坏死、空洞形成和侵蚀而肿瘤相关出血可能与肿瘤坏死、空洞形成和侵蚀血管壁有关。血管壁有关。出血的监测及处理u预防与监测：尽量排除出血风险高的患者（明确的胃肠道出血风险、6个月内有消化道出血病史、凝血功能异常、具有出血倾向或正接受溶栓或抗凝治疗的患者）；对合并使用华法林抗凝的患者应常规监测APTT和INR，并注意
26、出血迹象；活动性出血，大手术30天内或择期手术之前，应暂缓本品使用 用药期间所有病人都应监测凝血功能，监测周期取决于药物的半衰期，一般服药1周后开始监测 监测：监测：在整个治疗期间，对所有患者密切监测大便隐在整个治疗期间，对所有患者密切监测大便隐血、凝血指标、血压及相关临床症状体征等血、凝血指标、血压及相关临床症状体征等NCI-CTCNCI-CTC级别级别程程 度度1 1级级轻度，不需要干预治疗轻度，不需要干预治疗2 2级级出现症状，需要干预治疗出现症状，需要干预治疗3 3级级需要输血需要输血4 4级级出现危及生命的后果，多数需要采取出现危及生命的后果，多数需要采取紧急措施紧急措施5 5级级死
27、亡死亡 出血的监测与分级处理出血的监测与分级处理出血后阿帕替尼如何选择？1，2级：对症治疗，继续服用阿帕替尼3，4级：建议暂停用药，当不良反应小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼，再次出现3/4级不良反应，可下调一个剂量后继续用药，如不良事件仍持续，建议停药v心脏毒性心脏毒性u预防与监测：推荐基线评估心血管风险因素、合并症及LVEF 慢性心脏疾病（心动过缓、电解质紊乱）患者应慎重选择并定期监测心电图和电解质 用药期间应注意严密监测心电图和心脏功能心脏毒性处理：3，4级：建议暂停用药，如恢复用药后再次出现3/4级不良反应，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药 对于出现 III,IV
28、 级心功能不全或心脏彩超检查显示左室射血分数50%的患者建议停药肝脏毒性u 预防与监测：肝酶异常多数在服药后第2周期开始发生 既往有肝脏疾病及肝功能不全患者用药时应谨慎和密切监测肝功能（建议用药初2个月内定期监测肝功能，如每2周一次）u 肝脏毒性处理：3，4级转氨酶和总胆红素升高时，建议暂停用药，同时需监测血清转氨酶及总胆红素直至其水平明显下降后可恢复用药；如恢复用药后再次出现3/4级不良反应，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药 多发生在肌酸激酶升高时。机理：可能是肌肉纤维缺血所导致 处理：严重者减量或停药。轻度可给予理疗或中药活血化瘀补 肾治疗。补充辅酶Q10和钙片。肌肉酸痛小 结u是药三分毒-关注疗效，不忽视毒性u 多数不良事件发生可预期、可耐受、可控制谢谢 谢！谢！谢谢谢谢
