1、抑郁、焦虑、疼痛的抑郁、焦虑、疼痛的神经生物学机制及内在联系神经生物学机制及内在联系贾福军 教授广东省人民医院内容内容?临床特征的一致性?中枢机制的一致性?神经解剖学?神经递质?治疗的一致性疼痛和抑郁焦虑疼痛和抑郁焦虑?Vonkorff 和Simon(1996)提出了两种可能的模式来理解疼痛和抑郁焦虑的关系：?某些个体对生理和心理症状具有遗传易感性，更可能将低落的情绪放大为躯体不适；?明显疼痛造成的应激诱发或恶化心理症状。世界精神卫生协会(WPA)抑郁障碍教育项目躯体疾病与抑郁症抑郁障碍和疼痛焦虑疼痛反应机制睡眠障碍Painful stimulus疼痛、抑郁、焦虑三角疼痛、抑郁、焦虑三角Gra
2、phic with permission of Walter Zieglg?nsberger.Max Planck Institute of Psychiatry,Munich,Germany.抑郁疼痛内容内容?临床特征的一致性?中枢机制的一致性?神经解剖学?神经递质?治疗的一致性难以集中注意力疲乏精神运动性迟滞内疚感/无用感胃口/体重自杀睡眠障碍抑郁情绪兴趣/愉快感难以集中注意力疲乏精神运动技能惊恐发作易激惹睡眠障碍焦虑担忧肌肉紧张强迫恐怖、回避焦虑障碍与抑郁障碍的症状相关性抑郁症焦虑障碍?焦虑障碍和抑郁患者都可能出现睡眠障碍、食欲不振、注意力不集中、疲惫、易激惹及多种躯体症状Stephen
3、 M.Stahl Stahls Essential Psychopharmacology NeuroscientificBasis and Practical Applications Third Edition 2008.CAMBRIDGE UNIVERSITY.纤维肌痛疲劳疼痛焦虑抑郁睡眠注意集中Stephen M.Stahl Stahls Essential Psychopharmacology NeuroscientificBasis and Practical Applications Third Edition 2008.CAMBRIDGE UNIVERSITY.抑郁症与疼痛（纤维
4、肌痛）的症状相关性抑郁症与疼痛（纤维肌痛）的症状相关性?抑郁患者和疼痛患者都可能出现注意力不集中、疲惫、睡眠障碍以及一系列的情绪症状疼痛和抑郁焦虑临床特征具有一致性Stephen M.Stahl Stahls Essential Psychopharmacology NeuroscientificBasis and Practical Applications Third Edition 2008.CAMBRIDGE UNIVERSITY.从心境和焦虑障碍多疼痛性功能性躯体综合症的谱系焦虑障碍广泛性焦心境从心境和焦虑障碍到疼痛性功能性躯体综合症的谱系焦虑和心境障碍功能性躯体障碍混合性亚型虑障碍
5、抑郁障碍纤维肌痛肠易激头痛疼痛/焦虑疲劳担心睡眠认知?58.1%69.7%的GAD患者共病MDD（12个月内）?58%的抑郁症共病焦虑障碍（终生患病率），其中GAD 17.2%?中国四省市流行病学调查显示，精神障碍共病中抑郁与焦虑障碍共病占63%焦虑障碍与抑郁障碍共病很常见焦虑障碍与抑郁障碍共病很常见Kessler RC,DuPont RL.Am J Psychiatry,1999,156:1915-1923 Stein D J.J Clin Psychiatey,2001,62(Suppl 11):29 34 Philips M,et al.Lancet 2009;373:2041-53慢性
6、躯体疾病与抑郁、焦虑的相关性慢性躯体疾病与抑郁、焦虑的相关性0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.0Asthma*HTN*Arthritis*Heart*DiseaseBack/Neck Pain*ChronicHeadache*Multiple Pain*Odds RatioDepression AnxietyDepression and AnxietyScott et al.J Affect Disord2007;103(1 3):113-20.世界精神健康调研世界精神健康调研(N=42,249)*p0.05哮喘*高血压*关节炎*心脏病*背/颈痛*慢性头痛*多部位
7、疼痛*抑郁焦虑抑郁和焦虑胜算比疼痛和抑郁焦虑的相关性Stephen M.Stahl Stahls Essential Psychopharmacology NeuroscientificBasis and Practical Applications Third Edition 2008.CAMBRIDGE UNIVERSITY.疼痛症状和心境或焦虑障碍可能性的剂量-效应曲线患抑郁症的可能性患焦虑障碍的可能性难以解释的疼痛性躯体症状的数目抑郁症患者伴发疼痛症状的患病率抑郁症患者伴发疼痛症状的患病率?研究同时针对抑郁症和疼痛症状，包括：?头痛?背部疼痛?颈部疼痛?肢体/关节痛?胸痛?骨盆疼痛?腹
8、部疼痛?一般疼痛平均患病率数据来自于14项针对抑郁症患者的疼痛症状的研究抑郁症不伴疼痛症状35%抑郁症伴有疼痛症状65%?患病率并不受精神科或初级保健机构而影响患病率并不受精神科或初级保健机构而影响抑郁症患者抑郁症患者Bair MJ,et al.Arch Intern Med.2003;163:24332445.MDD=major depressive disorder.785928.30102030405060708090共病GAD/MDD（N=559）单纯GAD（N=422)对照组（N=336)疼痛的患病（%）*?*P0.0001 VS 安慰剂?P0.0001 VS 单纯GAD广泛性焦虑障
9、碍与抑郁症患者疼痛的患病率广泛性焦虑障碍与抑郁症患者疼痛的患病率?广泛性焦虑障碍患者发生痛性不适的比例是正常人的2倍?抑郁症与广泛性焦虑障碍共病患者中，痛性不适的比例进一步大大增高，可达3/4以上Irene Romera.et al.Journal of Affective Disorders 127(2010)160168内容内容?临床特征的一致性?中枢机制的一致性?神经解剖学?神经递质?治疗的一致性Berton and Nestler,Nature Reviews Neuroscience,7:137,2006FC:额叶皮质Frontal cortex(esp.prefrontal and
10、 cingulate)-cognitive function,attentionHP:腹侧海马Ventral Hippocampus-cognitive function,memoryNAc:伏隔核Nucleus Accumbens(ventral striatum)-reward and aversionAmy:杏仁核Amygdala-mediates responses to emotional stimuliHYP:下丘脑Hypothalamus regulates sleep,appetite,energy,sexVTA:中脑腹侧被盖区 Ventral TegmentalArea-Se
11、nds dopaminergic projections to other areasDR:背侧中缝核 Dorsal Raphe nuclei-send serotonergic input to other areasLC:蓝斑Locus Coeruleus-sends noradrenergic input to other areas.调节心境的相关脑区调节心境的相关脑区抑郁症相关神经回路抑郁症相关神经回路?大量研究聚焦于海马和前额叶皮层（PFC）。?某些皮层下区域与奖偿、害怕和动机密切相关。这些区域包括伏隔核（NAc）、杏仁核、下丘脑。抑郁症患者的大脑结构和功能改变抑郁症患者的大脑结构
12、和功能改变Rot et al.CMAJ 2009;180(3):305-13.?Canadian Medical Association Journal,This work is protected by copyright and the making of this copy was with the permission of Access Copyright.Any alteration of its content or further copying in any form whatsoever is strictly prohibited.MDD=Major depressive
13、 disorder.焦虑的主要脑区-杏仁核 amygdalaamygdala杏仁核与调节情绪，控制学习和记忆有关恐惧忧虑焦虑奈德药理学彩色图谱以杏仁核为中心的环路皮质-纹状体-丘脑-皮质CSTC环路恐惧担心参与调控焦虑相关症状的脑区环路参与调控焦虑相关症状的脑区环路Stephen M.Stahl,et al.Stahls Essential Psychopharmacology:NeuroscientificBasis and Practical Applications.Third Edition杏仁核与眶额叶皮质，前扣带回皮质相互联系参与对恐惧的调节，可能是这些环路的过度激活产生了恐惧反应
14、恐惧眶额叶皮质前扣带回皮质杏仁核Stephen M.Stahl,et al.Stahls Essential Psychopharmacology:NeuroscientificBasis and Practical Applications.Third Edition纹状体丘脑背外侧前额叶皮质忧虑/强迫CSTC环路的过度激活可能导致忧虑或强迫观念忧虑或强迫观念参与调控焦虑相关症状的脑区环路参与调控焦虑相关症状的脑区环路大脑大脑转换传输/调节知觉/经验脊髓背角传导皮肤疼痛的处理过程简介疼痛的处理过程简介Slide courtesy of Walter Zieglg?nsberger,Max P
15、lanck Institute of Psychiatry,Munich,Germany.?脊髓丘脑束从背角神经元投射到丘脑，然后到达躯体感觉皮层?脊髓延髓束的上行神经元投射到脑干神经元，然后到丘脑和边缘结构（情绪）二级投射神经元(至大脑)GABA能抑制性中间神经元脊髓神经胶质细胞下行抑制通路C-纤维A?/A?-纤维脊髓背角在疼痛处理中承担一级接口的角色脊髓背角在疼痛处理中承担一级接口的角色GABA=-aminobutyric acid.1.Baron.Nat Clin Pract Neurol 2006;2(2):95-106.2.Fields.Annu Rev Neurosci 1991;
16、14:219-45.3.Gassner et al.Pain 2009;145(1-2):204-10.两者疼痛可能调节疼痛和情感的脑区1-4丘脑前扣带回前额叶皮质海马杏仁核岛叶皮质躯体感觉皮层纹状体二级接口丘脑：认知与情感信号的整合二级接口丘脑：认知与情感信号的整合1.Apkarian et al.Eur J Pain 2005;9(4):463-84.2.Casey.Cortical mechanisms mediating acute and chronic pain in humans.In:Cervero et al.eds.Handbook of ClinNeurology 200
17、6:159-77.3.Charneyet al.eds.Neurobiology of Mental Illness2nd ed.2004.4.Schweinhardtet al.Curr Opin Neurol 2006;19(4):392-400.精神动力疲劳（躯体的）注意集中问题缺少兴趣/愉快感愉快感兴趣疲劳/精力精神动力疲劳（精神上的）内疚感自杀无价值感心境内疚感自杀无价值感心境睡眠食欲疲劳（躯体的）精神动力环路异常与症状的关联：相关脑区环路异常与症状的关联：相关脑区的异常产生相应的临床症状。PFC,PFC,前额叶;BF,;BF,基底前脑基底前脑;S,纹状体;NA,;NA,伏隔核;T,
18、丘脑;HY,HY,下丘脑;A,杏仁核;H,海马;NT,;NT,脑干神经递质中枢脑干神经递质中枢;SC,;SC,椎椎管管;C,;C,小脑.抑郁症的每个症状与假设功能失调的大脑抑郁症的每个症状与假设功能失调的大脑环路的匹配环路的匹配纤维肌痛脑区及调节环路疼痛（以纤维肌痛为例）的每个症状与假设功能失调的大脑环路的匹配纤维肌痛的每个症状与假设功能失调的大脑环路的匹配纤维肌痛的每个症状与假设功能失调的大脑环路的匹配愉快感兴趣疲劳/精力精神动力疲劳（躯体的）疼痛疲劳（躯体的）疼痛心境抑郁心境焦虑睡眠食欲疼痛心境“纤维-雾”注意集中问题缺少兴趣/愉快感精神动力疲劳（精神上的）疼痛愉快感兴趣疲劳/精力精神动力
19、疲劳（躯体的）抑郁心境焦虑睡眠食欲疲劳（躯体的）疼痛抑郁、焦虑和疼痛的共同解剖学基础?痛觉中枢位于丘脑，而 抑郁与丘脑有关 HPA轴功能异常活跃是抑郁、焦虑的发病机制之一?大脑边缘系统也是两者相互影响的结构基础慢性疼痛的信号投射大脑边缘叶和第二感觉区，在引起疼痛时伴情绪反应边缘系统 参与了情绪的调节，在抑郁、焦虑的发生中发挥关键的作用。刺激动物边缘系统的区域已显示可导致焦虑反应。内容内容?临床特征的一致性?中枢机制的一致性?神经解剖学?神经递质?治疗的一致性Mood,emotion,cognitive functionMotivationSexAppetiteAggressionAnxiety
20、IrritabilityEnergy InterestImpulsivityDriveNE5-HTDopamine抑郁和焦虑症状都与神经递质的功能失调，抑郁和焦虑症状都与神经递质的功能失调，尤其是5-HT降低有关Stahl SM.In:Essential Psychopharmacology:Neuroscientific Basis and Practical Applications.2nd ed.Cambridge,UK:Cambridge University Press;2000:135-197.抑郁、焦虑症状与神经递质的联系焦虑的恐惧症状和以杏仁核为中心的环路的功能障碍有关，调节这
21、些环路的NT包括5-TH,GABA,谷氨酸，NE，促肾上腺素皮质激素释放因子/HPA轴等Stephen M.Stahl Stahls Essential Psychopharmacology NeuroscientificBasis and Practical Applications Third Edition 2008.CAMBRIDGE UNIVERSITY.谷氨酸促肾上腺素皮质激素释放因子/HPA轴杏仁核为中心的神经回路中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，在降低多种神经元活性上起重要作用，当人体内GABA缺乏时，会产焦虑等情绪。5-HT功能不足时，杏仁核的5-HT能信息输入减少，杏仁核
22、的过度激活，恐惧相关的信息的输出增多，产生焦虑。NE系统的失衡可导致恐惧焦虑5-HT,NE功能不足也与抑郁的发病密切相关电压门控离子通道5-HT5-HT和抑郁/焦虑的关系前额叶皮质杏仁核抑郁主要脑区焦虑主要脑区Stephen M.Stahl Stahls Essential Psychopharmacology NeuroscientificBasis and Practical Applications Third Edition 2008.CAMBRIDGE UNIVERSITY.疼痛与神经递质的关系疼痛与神经递质的关系?“中枢敏化”?持久炎症和神经损伤引起的刺激导致脊髓兴奋性上调?NMD
23、A受体激活导致神经元长时期的兴奋性上调?“中枢去抑制”?中枢抑制主要通过脊髓中间神经元和脑干下行通路，由抑制性神经递质如r 一氨基丁酸（GABA）、甘氨酸、肾上腺素能、5羟色胺（5一HT）和脑啡肽等递质完成?中枢抑制调控着感觉信息在脊髓背角的传递?当内源性抑制机制被阻断，则表现兴奋性增强的效应5-HT与与NE：调节情绪和疼痛蓝斑(NE 源中缝核(5-HT 源)杏仁核海马下行NE通路下行5-HT通路上行疼痛通路边缘系统前额叶皮层Adapted from 1.Bymaster et al.Curr Pharm Des 2005;11(12):1475-93.2.Fields.Nat Rev Neu
24、rosci 2004;5(7):565-75.3.Fields et al.Annu Rev Neurosci 1991;14:219-45.5-HT=5-羟色胺;NE=去甲肾上腺素.痛觉感受器激活谷氨酸P物质+GABA甘氨酸内源性大麻素内啡肽单胺类神经甾体神经递质以及神经调节物质(GATING)GATINGC和A纤维脊髓背角的疼痛处理脊髓背角的疼痛处理GABA=-aminobutyric acid.神经元，胶质细胞和神经内分泌因子的调节下行抑制:去甲肾上腺素5-羟色胺通路5-HT5-HT和和NE:NE:对疼痛的调节对疼痛的调节Figures adapted from:1.Fields HL,
25、BasbaumAI.Textbook of Pain.4th ed.London,UK:Churchill Livingstone;1999:310.2.Fields HL,et al.AnnuRev Neurosci.1991;14:219 245.Copyright?1991,by permission 上行通路+背侧脑桥被盖（DLPT）NE中脑导水管周围灰质(PAG)延髓腹外侧髓质（RVM）5-HT背角(二级神经元)初级传入-+RVMDLPTPAGDLF(背外侧索)5-HT5-HT和和NE在疼痛处理中的作用皮质下丘脑外侧丘脑杏仁核髓质?上行痛觉通路?下行调节通路下行调节通路-5-HT+/
26、-NE-A?,cA?痛觉感受器GABA 中间神经元?大脑感知疼痛?上行痛觉通路1?下行调节通路2?慢性疼痛与痛觉通路的激活增加和抑制降低有关3,4?5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）是下行抑制通路的关键调节神经递质2,5,6?5-HT和NE在中枢神经系统的活动增强可以抑制疼痛2,5,6疼痛感知符号+=促进-=抑制1.Iyengar et al.J Pharmacol Exp Ther 2004;311(2):576-84.2.Woolf.Ann Intern Med 2004;140(6):441-51.3.DeSantana et al.Curr Pain Headache Rep
27、 2008;12(5):338-43.4.Staud R.Curr Rheumatol Rep 2011;13(6):513-20.5.Richardson BP.Ann N Y Acad Sci 1990;600:511-19.6.Marieb et al.In:Human Anatomy&Physiology,2007.内容内容?临床特征的一致性?中枢机制的一致性?神经解剖学?神经递质?治疗的一致性治疗焦虑的药物观念改变治疗焦虑的药物观念改变抑郁GAD其它焦虑亚型GAD抑郁GAD1960s1970s&1980s1990s二十一世纪抑郁GAD其它焦虑亚型抑郁首选抗抑郁药治疗首选抗焦虑药治疗首
28、选抗焦虑药或抗抑郁药治疗Stahl SM,Stahls Essential Psychopharmacology,2nd Edition,Cambridge University Press 2002：304305 其它焦虑亚型其它焦虑亚型5-HT5-HT能药物治疗焦虑的机制能药物治疗焦虑的机制SSRI和SNRI等5-HT能药物通过增强杏仁核的5-HT能信息输入，经过一段时间延时后，抑制杏仁核的过度激活，减少了与恐惧相关的信息输出，缓解焦虑下丘脑导水管周围灰质中缝核前扣带回皮质眶额叶皮质杏仁核臂旁核恐惧恐惧增强5-HT能信息输入减少恐惧信号输出Stephen M.Stahl Stahls Es
29、sential Psychopharmacology NeuroscientificBasis and Practical Applications Third Edition 2008.CAMBRIDGE UNIVERSITY.正常激活区域疼痛的药物治疗钠离子通道调节?卡马西平?奥卡西平?TCAS?托吡酯?拉莫三嗪?利多卡因下行抑制通路(NE/5-HT,脑啡肽)抗抑郁药，SNRIs组，SSRIs 类药物-肾上腺素能阻断剂阿片类药物曲马多大麻钙离子通道调节?加巴喷丁?左乙拉西坦?奥卡西平?拉莫三嗪?普瑞巴林NMDA受体拮抗剂?氯胺酮?右美沙芬?美沙酮?美金刚1.Beydoun et al.J
30、Pain Symptom Manage 2003;25(5 Suppl):S18-30.2.Raskin et al.Pain Med 2006;7(5):373-85.3.Argoff et al.Mayo Clin Proc 2006;81(4 Suppl):S12-25.4.Cole.Pain Medicine 2007;8(Suppl 2):S27-S32.抗抑郁药物可能影响抑郁症患者的疼痛抗抑郁药物可能影响抑郁症患者的疼痛处理过程处理过程?周的抗抑郁药物治疗（ADT）改变了大脑对疼痛的反应活动情况。N=24P.05疼痛耐受Graff-Guerrero A,et al.J Affect Disord.2008;107:161168.Copyright?2008,by permission from Elsevier.谢谢！谢谢！
