1、复治肺结核的个体化治疗复治肺结核的个体化治疗首都医科大学附属北京胸科医院 主讲人：戈启萍教师简介教师简介 医学硕士，从事结核病临床工作20余年，在复治及耐药结核病等治疗方面积累了较为丰富的临床经验 中华医学会结核病临床专业委员会儿童结核病学组委员，结核病与肺部疾病杂志通讯编委，中国防痨杂志审稿专家，参与了国家“十一五”、“十二五”、“十三五”传染病科技重大专项等科研工作戈启萍主任医师01020403复治肺结核概念及流行情况复治肺结核概念及流行情况目目录录05复治肺结核治疗现状复治肺结核治疗现状不同类型复治肺结核治疗不同类型复治肺结核治疗多耐药复治肺结核多耐药复治肺结核关于关于MDR-TB复治肺
2、结核概念及流行情况复治肺结核概念及流行情况01复治肺结核概念复治肺结核概念 首次治疗失败的患者 经规则的抗结核治疗，治愈后又复发的患者 不规则治疗超过1个月的患者 慢性排菌患者2019全球结核病流行报告全球结核病流行报告 2018年全球范围内估计约有000万新发病例，中国患者数约占9%2018年全球新增约50万利福平耐药结核病病例，78%为耐多药，中国14%2019年全球报告的中国数据年全球报告的中国数据 总结核病发病人数为86.6万 MDR/RR-TB发病6.6万 估算所有MDR/RR-TB患者中 新患者 7.1%我国结核病发病情况我国结核病发病情况复治肺结核中复治肺结核中MDR/RR-TB
3、复治肺结核治疗现状复治肺结核治疗现状02复治肺结核情况复杂复治肺结核情况复杂复治类型不同复治类型不同 治愈后复发治愈后复发 初治失败初治失败 不规律治疗不规律治疗1月以月以上上 慢性排菌者慢性排菌者治疗情况各异治疗情况各异 复治次数不同复治次数不同 用药史不同用药史不同 身体对药物的耐身体对药物的耐受程度不同受程度不同耐药程度不一耐药程度不一 敏感敏感 单耐药单耐药 多耐药多耐药 耐多药耐多药 广泛耐药广泛耐药各类型耐药相关定义各类型耐药相关定义 单耐药：结核病患者感染的结核分枝杆菌在体外被证实对一种抗结核药物耐药 多耐药：结核病患者感染的结核分枝杆菌在体外被证实对一种以上的抗结核药物耐药（不
4、包括同时对异烟肼和利福平耐药的情况）耐多药（MDR）：结核病患者感染的结核分枝杆菌在体外被证实至少同时对异烟肼和利福平耐药 广泛耐药(XDR)：结核病患者感染的结核分枝杆菌在体外被证实对异烟肼和利福平耐药外，还对任意一种氟喹诺酮类药物及对三种二线抗结核药物注射剂（卡那霉素和丁胺卡那霉素、卷曲霉素）中的至少一种耐药复治肺结核治疗存在的问题复治肺结核治疗存在的问题 医疗机构治疗条件及监测处置能力 治疗依从性 各地诊疗习惯及医生水平和经验 对药物的反应 既往用药史 耐药情况复治肺结核治疗困难的核心问题复治肺结核治疗困难的核心问题耐药耐药不同复治肺结核患者耐药情况不同复治肺结核患者耐药情况首次复治及二
5、次复治菌阳肺结核耐药情况分析，北京医学，2013,35（12）不同类型复治肺结核治疗不同类型复治肺结核治疗03复治肺结核的治疗复治肺结核的治疗 复治肺结核标准化疗方案：2SHRZE/6HRE 80年代对复治肺结核治愈率 90%以上 随着结核菌耐药形式的变化，研究显示标准复治方案治疗复治结核治愈率60%唐神结等.复治涂阳肺结核化疗刍议.中国防痨杂志，2006.高微微.对复治肺结核患者的规范化和个体化治疗的一点看法.中华结核和呼吸杂志，2004.Global tuberculosis report,2019各类不同肺结核患者治疗成功率各类不同肺结核患者治疗成功率Global tuberculosi
6、s report,2017首次复治肺结核短程治疗方案的研究首次复治肺结核短程治疗方案的研究 2009-2012年，17家结防机构，542例 多中心、随机、对照、开放、前瞻性研究 方案：标准复治方案组（2SHRZE/6HRE）氧氟沙星组(2 OFX Pa R E Z/6 Ofx Pa R)左氧氟沙星组(2Lfx Pa R E Z/6LFX Pa R)莫西沙星组(5Pa Rfb E Z Mfx)4个月治疗成功率68.3%72.5%71.5%81.4%复发率21.4%23.3%2.9%9.7%沙巍等.首次复治肺结核患者短程化疗新方案的临床研究，中国防痨杂志，2017首次复治肺结核短程化疗新方案的研究
7、首次复治肺结核短程化疗新方案的研究复治肺结核治疗方案的研究复治肺结核治疗方案的研究选取对象：选取对象：复治敏感及复治耐药（耐一线1种或2种耐药的复治患者）方案：方案：敏感：2HRZES/6-lOHRE(不伴DM8月，伴DM12月)耐药：3R(H)ZESLfx/6-9R(H)ZELfx备注：耐 或者，分别以 或 相互替代；耐以 替代；耐或均以或替代疗效：疗效：复治敏感肺结核患者可继续采用原复治方案治疗 痰菌阴转率（79.8%）较对照组明显升高 是否合并糖尿病对疗效影响不大异烟肼敏感与异烟肼耐药治疗效果异烟肼敏感与异烟肼耐药治疗效果罗萍，屠德华，洪峰等.177例复治肺结核使用标准复治方案的疗效分析
8、,中国防痨杂志，2013,35（5）INH敏感组与敏感组与INH耐药组在痰菌阴转及治疗成功率差异均无统耐药组在痰菌阴转及治疗成功率差异均无统计学意义，提示了计学意义，提示了RFP是否耐药在复治肺结核治疗方案是否更是否耐药在复治肺结核治疗方案是否更改中起着决定性作用改中起着决定性作用利福平敏感与利福平耐药治疗效果利福平敏感与利福平耐药治疗效果RFP敏感患者，标准复治方案仍可达到敏感患者，标准复治方案仍可达到88.4(122/138)的治疗成功率。在确定患者发生的治疗成功率。在确定患者发生RFP耐药之后，痰菌阴转耐药之后，痰菌阴转及疗效显著下降，两组患者差异有统计学意义，提示对利及疗效显著下降，两
9、组患者差异有统计学意义，提示对利福平耐药的复治肺结核标准复治方案缺乏应用的合理性福平耐药的复治肺结核标准复治方案缺乏应用的合理性 在对不首选Sm方案原因的调查中，医院或医生的因素是主要原因，占65.9，而医生的顾虑主要是考虑到Sm治疗可能出现的不可逆副反应而惮于给患者使用 患者不愿接受Sm治疗占34.1，主要原因是由于注射治疗不方便 疗效相当，治疗成功率分别为83.5%，84.8%不良反应含左氧氟沙星组低于链霉素组多耐药复治肺结核多耐药复治肺结核04多耐药肺结核多耐药肺结核 多耐药肺结核一直是结核病防治工作者忽视的重要环节 多耐药肺结核的耐药情况复杂，耐药组合形式多样，2种耐药、3种耐药甚至4
10、种耐药等 对于多耐药复治肺结核患者再采用复治标准化疗方案有很大风险标准复治方案治疗复治多耐药肺结核的研究标准复治方案治疗复治多耐药肺结核的研究 国内多中心 21家结防机构，319例 1-2次复治涂阳肺结核 结果：标准方案组多耐药组治愈率68.7%43.9%成功率94.3%70.2%戈启萍等.标准复治化疗方案治疗敏感与多耐药复治肺结核的对比研究，中国防痨杂志，2015,37（8）关于多耐药肺结核关于多耐药肺结核多耐药结核病治疗方案制定原则多耐药结核病治疗方案制定原则遵循DOTS和DOTS-plus策略尽可能不放弃敏感的一线药物选择至少3-4种敏感药物，避免单独加用一种未曾用过的二线药物强化期至少
11、3-6个月，继续期至少12-15月，总疗程至少18月强化期至少3种杀菌剂，持续期2种杀菌剂H或R耐药者原则上不选Pa或L新方案实施后定期检测DST，必要时调整方案方案制定需注意：方案制定需注意：避免从已耐药的同类药物中选择药物如对INH RFP 或喹诺酮类耐药，很可能对Pa L B或其他喹诺酮耐药唐神结等.耐药结核病学,人民卫生出版社，2014.耐药类型推荐方案最短疗程（月）备注H+SRZE6-9喹诺酮类可增强病变广泛者的疗效H+ZRE+喹诺酮9-12对病变广泛的患者应延长治疗时间H+ERZ+喹诺酮9-12对病变广泛的患者应延长治疗时间R+E(S)HZ+喹诺酮+初始至少2-3月注射剂18较长时
12、间注射剂可提高疗效R+Z(S)HE+喹诺酮+初始至少2-3月注射剂18较长时间注射剂可提高疗效H+EZ(S)R+喹诺酮+初始至少2-3月注射剂18较长时间注射剂可提高疗效WHO关于多耐药结核病推荐治疗方案关于多耐药结核病推荐治疗方案关于关于MDR-TB05WHO，2019年年我国我国MDR/RR-TB专家共识建议专家共识建议 治疗前需进行表型药敏试验，包括一线及二线抗结核药物，有条件时应同时采用快速分子药敏检测 基于药敏试验结果、药物的可及性以及既往用药史等选用抗结核药物制定治疗方案 长程治疗方案可为标准化，也可为个体化，并可全程口服用药；而短程治疗方案大部分为标准化治疗方案长程治疗建议长程治
13、疗建议 长程MDR-TB治疗方案是指至少由4种有效抗结核药物组成的18-20个月的治疗方案，标准化或个体化，研究结果表明，该方案取得了较好的临床疗效，且安全性良好，适合于所有MDR-TB或RR-TB患者 选药原则：应根据药物的有效性和安全性、DST方法的可靠性及结果的可信度、患者既往用药史、药物耐受性及潜在的药物间相互作用等选用药物长程治疗方案的药物选择长程治疗方案的药物选择 选药顺序：应首先选用所有的A组3种药物，接着选用B组2种药物，若A和B组中的药物不能使用时可以选用C组药物，以组成有效的治疗方案 口服药物优先于注射剂 强化期至少由4种有效抗结核药物组成，巩固期至少有3种药物继续治疗推荐
14、方案推荐方案 推荐方案一（全程口服方案）：6 Lfx（Mfx）BdqLzdCfzCs/12 Lfx（Mfx）LzdCfzCs 推荐方案二（含注射剂方案）：6 Lfx（Mfx）Bdq（Lzd）Cfz（Cs）PtoZ（E）Am（Cm）/12 Lfx（Mfx）Cfz（Cs）PtoZ（E）特殊患者的治疗特殊患者的治疗 儿童、老年、孕妇、合并HIV感染的 MDR/RR-TB 均可采用长程MDR-TB化疗方案，但不能选用有禁忌证的药物，如孕妇不能使用氨基糖苷类药物、Cm、Pto 肺外MDR-TB或RR-TB患者，但对于结核性脑膜炎患者除根据 DST结果选药外，还要根据药物透过血-脑屏障的情况制定长程 MD
15、R-TB 治疗方案耐药结核性脑膜炎的药物选择耐药结核性脑膜炎的药物选择 Lfx、Mfx、Pto、Cs、Lzd、Imp-Cln、Mpm 和 Z 均可以很好地透过血-脑屏障 Am 在脑膜炎症时可以透过 PAS和 E 透过血-脑屏障的能力较弱，不能作为治疗MDR-TB 或 RR-TB 结核性脑膜炎的有效药物 Cm、Cfz、Bdq 和 Dlm 治疗结核性脑膜炎的研究资料有限短程治疗方案短程治疗方案 方案是指疗程为9-12个月的MDR-TB 治疗方案，这种方案大部分是标准化方案，其药物组成和疗程可因背景及证据不同而异 适用人群：未接受或接受二线抗结核药物治疗不足1个月的新诊断的MDR-TB或RR-TB患
16、者短程方案不适用人群短程方案不适用人群 对短程方案中任何一种药物耐药或可疑无效（INH耐药除外）使用过1种或多种二线药物超过1个月（除非已经证实敏感）对方案中的任何药物不能耐受或存在药物毒性风险 合并妊娠 MDR-TB或RR-TB患者 合并血行播散性结核病、中枢神经系统结核病 合并 HIV 感染的肺外结核病短程推荐方案短程推荐方案 推荐方案一：4-6 Am（Cm）Mfx（Lfx）Pto Cfz Z H high-dose E/5 Mfx（Lfx）Cfz Z E 推荐方案二（基于Z敏感的方案）：当对 Z 敏感时，且符合短程治疗其他条件的情况下，可采用以下方案：6 Am（Cm）Lfx（Mfx）Pt
17、o Z Lzd（Cfz/Cs）/6 Lfx（Mfx）Pto ZLzd（Cfz/Cs）小结小结 复治肺结核治疗方案总的制定原则据患者既往抗结核药物用药史 近期的药敏试验结果 患者对药物的耐受性 规范的复治肺结核化疗方案组成 标准复治方案合理个体化复治方案（充分的细菌学检测和对患者各脏器功能的正确评估）小结小结 有条件的地区应对所有复治肺结核患者常规行痰培养及药物敏感性试有条件的地区应对所有复治肺结核患者常规行痰培养及药物敏感性试验，及时据药物敏感试验结果调整治疗方案验，及时据药物敏感试验结果调整治疗方案 所有复治患者均应在治疗前开展药物敏感性试验，据药敏结果制定化疗方案；同时，经济较发达地区应率先开展快速检测结核分枝杆菌耐药性，以最大限度缩短检测时间 将RFP耐药性检测作为指导临床用药及预测患者疗效的重要指标。一旦发现存在RFP耐药，应尽快调整治疗方案感谢聆听感谢聆听好医生医学教育中心
