1、大家好大家好Seite 2质量决定胜负原研药与仿制药在临床应用的差异MAP number:L.CN.GM.10.2013.1211Seite 3概述从研发角度分析原研药与仿制药的差异从药理学角度分析原研药与仿制药的差异从临床疗效角度分析原研药与仿制药的差异目录 Seite 4全球面临不合理使用抗菌药物问题1.何礼贤，中华内科杂志.2009;48(5):353-3552.李兰娟，肖永红.中华临床感染病杂志.2012;5(4):197-200抗菌药物不合理应用的原因是多方面的，推动抗菌药物合 理应用依然是一个世界性难题1抗菌药物本身的特殊性2抗菌药物应用的广泛性2在抗菌药物管理严格而被誉为“买抗菌
2、药物比买枪还难”的美国，仍约有半数的抗菌药物使用属于不合理用药Seite 5合理用药需关注同类仿制药与原研药物使用同为氟喹酮类，却不同命运随着环丙沙星仿制药的上市，仿制药大量使用，导致大肠埃希菌 耐药率上升趋势大肠埃希菌的耐药率(%)环丙沙星的报销比例 报销 仿制药时间(年)大肠埃希菌的耐药率(%)环丙沙星的报销比例Jensen US,et al.J Antimicrob Chemother.2010;65:12861291.Surveys from the Belgian Scientific Institute for Public Health for S.pneumoniae from
3、 community isolates 1995年2005年，一项对丹麦前瞻性对原研药物与仿制药的药物经济学和耐药监测的研究S.pneumoniae susceptibility tomoxifloxacin in Belgium0.00781250.0156250.031250.06250.1250.250.51240255075100MXF 2010MXF 1999MICcumulative percentage 累积百分比(%)1999-2010年，莫西沙星对肺炎链球菌的MIC值在比利时没有升高 最低抑菌浓度(MIC)Seite 6 原研药物莫西沙星近10年仍保持对肺炎链球菌抗菌活性几乎
4、未改变 同为氟喹诺酮类药物的环丙沙星，由于其仿制品的广泛使用，显著增加致病菌的耐药性原研药与仿制药究竟有何差异？Seite 7目录 概述从研发角度分析原研药与仿制药的差异从药理学角度分析原研药与仿制药的差异从临床疗效角度分析原研药与仿制药的差异Seite 8原研药物的研发是系统工程新药开发 JAMA.2002;287:2215.10000活性化合物250个进入临床前动物实验 5个进入临床研究1个成为医药产品新药历时 1015 年，花费约10-12亿美元美国哈佛大学医学院研究人员从PDR中,检查了1975-1999年所有FDA批准上市的新药共548个，其中20%药品曾受到警告或撤出市场研发角度9
5、 原研新药开发过程原研药物的研发流程产 品 监 督临床试验(人体)临床前研究(动物)合成与筛选研究阶段 产品注册时间(年)12-5个5-10个 约250个化合物约10,000个活性化合物 1514131211109876543210 期 期 期 期原研药物从合成与筛选到临床，一般历时 1015年研发角度10通过长时间的努力，最终筛选出具有较高临床疗效的活性药物同时需要考虑药物的制剂问题，如药物稳定性及溶解度，及由此带来的安全性等问题以原研药物莫西沙星的制剂故事为例，阐述从辅料到活性成分的药物优化制剂道路然而这就意味着药物的研发已经结束，可直接应用于临床？原研药物需要考虑相关制剂问题研发角度Se
6、ite 11莫西沙星原研产品的故事 需要的剂量首先：原研药莫西沙星制定优化莫西沙星配方制剂的目标 最初为100mg，200mg水溶液制剂，后调整为400mg的水溶液制剂 能实现缓慢和控制释放的要求 避免高浓度药物的治疗风险 最初为100mg，200mg水溶液制剂，后调整为400mg的水溶液制剂 最小化减少临床配置药物的过程 即用型配方，预混配方 允许合理的存储和时间 至少三年的稳定性 无菌、等渗性、基本没有致热源 注射用药物的标准质量属性莫西沙星的目标需求研发角度Seite 12初次尝试：莫西沙星0.9%NaCl溶液 莫西沙星第一个配方1994年，100mg和200mg可溶于100ml的0.9
7、%的氯化钠溶液中大多数国家(除美国外)，大剂量注射氯化钠优于5等渗葡萄糖(尤其是在治疗糖尿病患者中)1995年，我们决定开发葡萄糖溶媒制剂，尽管莫西沙星并不需要被存储在冷却的条件下溶解度(mg/mL)目前观察到现象：等离子效应：盐酸莫西沙星的溶解度在0.9NaCl溶液中显著下降，在冷藏的情况下会析出研发角度Seite 13不懈努力：莫西沙星葡萄糖溶液第二代制剂的问题1995年：400mg能溶于200ml的5%的葡萄糖能更好地溶解于不含氯离子的制剂中 三年根本原因的调查和后续调查 观察的结果：5%葡萄糖溶液中颗粒的形成 不溶性微粒 患者安全风险因素研发角度Seite 14遭遇瓶颈：莫西沙星葡萄糖
8、溶液稳定性不佳，增加患者安全隐患 第二代制剂的问题1.5m大小的粒子可以在患者身上引起堵塞，而6m的粒子可以在健康者身上导致堵塞1颗粒相关的突出风险是：微循环障碍 血管阻塞 损伤各种器官2,3，特别是重病患者3,4 静脉炎1.Lehr HA,et al.Am J Respir Crit Care Med 2002;165(4):514-20.2.Puntis JW,et al.Arch Dis Child.1992;67(12):1475-7.3.Turco SJ,et al.JAMA.1971;217(1):81-2.4.Oie S,et al.Biol Pharm Bull.2005;28
9、(12):2268-70.正常血流血管堵塞研发角度Seite 15遭遇瓶颈的原因：金属离子导致莫西沙星葡萄糖溶液形成细颗粒 第二代制剂的问题相关质疑1998-1999年:葡萄糖制剂的安全性是潜在的临床挑战金属离子浓度很难保证，多种因素导致沉淀(如杂质、金属离子、等张化剂)，有关产品的安全引起关注观察的结果:不同供应商及同一供应商不同批次的葡萄糖中金属离子含量存在差异存在许多不同的金属离子的污染源：辅料、药物本身、设备以及包装材料研发角度Seite 16最终方案：0.8%NaCl溶液替代5%葡萄糖溶液 第二代制剂的问题 关注NaCl 等渗性尽管其他等渗制剂也被授予相关的专利，基于风险决定，0.8
10、%NaCl 制剂被应用于市场From Bayer Internal Report 30742:Moxifloxacin HCL IV-Drug Development Report(02/2001)观察的结果:氯化钠浓度降低至0.8，400mg溶解于250mL，达到足够的溶解度1998-1999年:葡萄糖制剂：严重的粒子问题引发的NaCl制剂研究研发角度Seite 17最终方案的优点：莫西沙星0.8%氯化钠有良好的稳定性 氯化钠配方初始亚可视颗粒数量8周后亚可视颗粒数量葡萄糖配方Data on file.40条件下贮存初始即存在较多的25m的亚可视颗粒，数量随着有机杂质含量的增加和贮存时间的延
11、长而增加盐酸莫西沙星氯化钠配方具有更好的药物稳定性研发角度Seite 18盐酸莫西沙星的葡萄糖配方，初始即存在较多的亚可视颗粒*，且数量随着有机杂质含量的增加和贮存时间的延长而增加盐酸莫西沙星氯化钠配方具有更好的药物稳定性保存时间(40)970527-211/4对照组970527-211/6(加入100ppm杂质)970527-211/7(加入250ppm杂质)970527-211/8(加入500ppm杂质)970527-211/9(加入1000ppm杂质)187ppm287ppm437ppm687ppm1187ppm开始0.010.010.140.210.252周0.120.180.291.
12、130.484周0.080.110.180.200.818周0.120.660.291.567.17保存时间(40)970527-211/13对照组970527-211/15(加入100ppm杂质)970527-211/16(加入250ppm杂质)970527-211/17(加入500ppm杂质)970527-211/18(加入1000ppm杂质)187ppm287ppm437ppm687ppm1187ppm开始0.000.100.000.020.102周0.010.030.040.030.194周0.000.010.030.020.118周0.000.030.010.030.29*25mDa
13、ta on file.40贮存条件下的葡萄糖配方40贮存条件下的氯化钠配方本研究的目的在于评价有机杂质的含量在不同配方中对于亚可视颗粒形成的影响最终方案的优点：与葡萄糖配方相比，NaCl配方稳定性更佳研发角度Seite 19莫西沙星的制剂研发的艰辛历程对于制剂问题，药物研发公司进行了多种研发方法的探索期间相关优化制剂的工作比预期更困难 为将糖尿病患者的治疗风险最小化，氯化钠优于葡萄糖 分子特征导致了关于在存储条件对形成粒子问题的讨论不溶性微粒的形成被认为难以控制，因此即使葡萄糖和其他糖类或糖醇被授予等渗专利，但从未推向市场最终确定氯化钠溶剂的制剂被认为是对患者最安全的制剂选择 盐酸莫西沙星一水
14、合物的葡萄糖配方盐酸莫西沙星一水合物的0.8%氯化钠配方(拜复乐)盐酸莫西沙星一水合物的0.9%的氯化钠配方1994年1995年2001年 研发角度Seite 20原研药物优化制剂配方后的获益 溶解度 药物均一性 含量稳定性 安全性 与仿制药的制剂相比，原研药物优化制剂配方后带来的优势研发角度Seite 21与原研药相比，仿制药的溶解度时间更长原研药仿制药A-HP0.001P0.001P0.001以美罗培南原研药和仿制药为例，原研药的溶解时间约为20.8 5.94 s,而仿制药的溶解时间为47.5 13.182.2 15.7s。约为原研药的24倍(P0.001)溶解时间(S)Shigeru F
15、ujimura，et al.J Infect Chemother.2012;18:421427.研发角度Seite 22与原研药相比，仿制药的颗粒均一性差原研药物仿制药A仿制药B仿制药C仿制药F仿制药H仿制药G仿制药D仿制药E电镜下(1,000)美罗培南的原研药与仿制药的晶体均一性比较以美罗培南为例，仿制药的晶体颗粒大小至少是原研药的两倍或更高，晶体颗粒大小影响药物的溶解度等理化性质Shigeru Fujimura，et al.J Infect Chemother.2012;18:421427.研发角度Seite 23形式片剂的规格(mg/tablet)实际含量(mg/tablet)含量(%)
16、1 CifloxBayer(Germany)250248.299.3 2 Ciprofloxacin Biogaran(Island)250240.896.33 Cipflox Pacific(New Zealand)250249.399.74 Ciprocin Racha(Syria)250249.499.85 Sipro Asia(Syria)250231.992.86 Ceproz Elsaad(Syria)250225.690.27 Ciprofloxacin Micro Nova(India)250248.199.38 Ciprofloxacin FDC(India)250227.4
17、919 Medociprin 250 Medochemie(Cyprus)250239.295.7b 10 Neocip Okasa(India)250239.695.811 Ciprofloxacin Brown&Burk(India)500507.2101.412 Ciplox Cipla(India)500487.297.413 Medociprin 500 Medochemie(Cyprus)500479.595.914 Cuminol Gedeon Richter(Romania)500536.4107.315 Cifran Ranbaxy(India)500505.4101.116
18、 Ciprinol KRKA(Slovenia)500481.796.3 Trefi S,et al.J Pharm Biomed Anal.2007 Jul 27;44(3):743-54.与原研药相比，仿制药的含量稳定性差研发角度24 2012年新申报的ANDA申请共2095个(按受理号计，不包括辅料)。已有批准文号20个以上的药品，仍有1272个申请，占2012年全年ANDA申报量的60.7%；已有批准文号10个以内的ANDA申请仅占其总申报量的20.6%。此数据显示，仿制药重复研发、重复申报现象依然严重原研药物高度的研发要求Vs.FDA降低对仿制药临床研究的要求，导致原研药物与仿制药的
19、上市数量有极大差异2012年已有批准文号的仿制药ANDA申请*FDA批准新型创新抗菌药物.截止统计日期2011.2新型抗菌药物数量(个)*1983-87 1988-92 1993-97 1998-02 2003-07 时间(年)Brad Spellberg,Arch Intern Med.2011 June 27;171(12):108010812008-11目前学者希望：截止到2020年研发10种新型抗菌药物？研发要求不同，导致仿制药上市数量不同 研发角度Seite 25仿制药生产商对研发的重视程度低多数仿制药生产商，减少研究和开发费用，以减少人力成本来降低产品的价格。因此，它们几乎没有相关
20、药物的原始数据Shigeru Fujimura，et al.J Infect Chemother.2012;18:421427.研发角度Seite 26Hellerstein JK.Rand J Econ.1998 Spring;29(1):108-36.仿制药物上市的持续壁垒1984年之前，仿制药物的管理也较为严格。任何公司希望能得到专利到期药物的上市权利，需经FDA批准进行与原研药物相同的药理和临床研究 美国颁发的Waxman-Hatch法案降低FDA对仿制药物临床研究的要求 1984年，美国颁发的Waxman-Hatch法案对仿制药物的研究要求主要包括药物成分、规格、包装、说明书、保质期
21、的内容1984年，FDA降低仿制药物研发要求研发角度 Product Supply Basisprsentation April 2013Seite 27我国新版GMP认证l2011年3月1日开始实施的新版GMP与国际标准接轨，与98年版GMP相比，新版GMP对制药企业在无菌药品部分、人员条件与要求、生产工艺的质量标准控制以及制药工业验证技术等方面，有了更为严格的要求l新版GMP中改动最大的部分是无菌药品附录，其对于制剂生产企业的影响是非常巨大的。无菌药品附录的要求，将会促成国内制剂企业的整合不能够在2013年12月底之前完成认证的企业将被淘汰、兼并。l无菌药品附录对药品的无菌生产环境、无菌生
22、产设备等方面，有了诸多具体的要求，所涉及的主要产品包括冻干粉针、生物制品、无菌粉针、部分小容量注射剂等。整体来看，无菌药品附录的要求主要分为药品无菌生产环境、药品无菌生产、药品灭菌三个方面。Seite 28目录 概述从研发角度分析原研药与仿制药的差异从药理学角度分析原研药与仿制药的差异仿制药与原研药的生物等效性与临床等效性的差异仿制药与原研药的药动学和抗菌活性的差异从临床疗效角度分析原研药与仿制药的差异29原研药物和仿制药一样吗？生物等效性 临床等效性生物等效性与临床等效性 Seite 30仿制药物一般仅进行生物等效性研究尽管在各国政策促进仿制药的使用，并建立不同的法律框架，但关于仿制药目前全
23、球通行做法：首先与原研药进行质量对比和生物等效性研究 不需要做大规模的临床试验1.黄浪等.北方药学.2011;8(8):83-84.2.James Kirkpatrick et al.Pharmaceut Reg Affairs 2013;2:1生物等效性与临床等效性 31仿制药遵循的生物等效性原则 1.Hauschke et al.Bioequivalence Studies in Drug Development Methods and Applications,John Wiley&Sons Ltd.(UK),2007.2.Benet LZ:Understanding bioequiva
24、lence testing.Transplant.Proc.31(Suppl 3A):7S-9S,1999.3.Niazi SK:Handbook of Bioequivalence Testing,“Drugs and the Pharmaceutical Sciences”,vol.171,Informa Healthcare,2007.生物等效性被认为是可替代治疗等效1，2 主要指标1,3对药物的影响药时曲线下面积吸收速率和吸收程度峰浓度吸收度达峰时间吸收速率生物等效性的主要评价指标生物等效性与临床等效性 32欧洲和美国(EMA/FDA)：生物等效性的标准仿制药物的AUC和Cmax值的9
25、0%的置信区间验收范围：95%CI：在0.80-1.25Notes:如果两个AUC和Cmax都在范围内,仿制药应有相同的生物利用度达峰时间的数据评估仅在需要验证临床快速缓解临床症状或相关不良反应中有意义1.对于治疗指数狭窄的药物,EMA建议“缩紧验证的范围”,加拿大卫生部要求为0.9-1.12,但FDA要求为0.8-1.25Guideline to the Investigation of Bioequivalence,London,20 January 2010-Doc.Ref.:CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1/Corr Guidance for Industry(BI
26、OEQUIVALENCE GUIDANCE)-Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products General Considerations.0.801.251.090%CI around point estimateratio生物等效性与临床等效性 Seite 33仿制药以原研药为对照进行生物等效性对比研究，在80125%之内可认为两者具有生物等效性(1-3)仿制药的生物等效性符合法规要求，但是生物等效性并不完全等于临床等效性原研药物vs
27、.仿制药的差异1.黄晓龙.关于药学对比研究的几点要求.国家食品药品监督管理局药品审评中心审评四部.2.赵黎力.新药与临床.1993;12(6):373-374.3.SFDA.化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则.2005.4.张程亮,等.药品评价.2010;7(20):23-27.仿制药生物等效性，并不完全等于临床等效性-20%到25%生物利用度对照如仿制药的生物利用度是原研药的85，而另外一个仿制药为115，那么此两种药均可被FDA批准。但是它们在体内的过程存在30的差异因此即使对于两种生物等效性相当的仿制药，也不建议治疗过程中随意替换4生物等效性与临床等效性 Seite
28、34最新研究呼吁：需提高仿制药的准入标准不仅仅通过评价药物的生物等效性目前的数据表明：需要提高仿制药进入市场的监管准则，而非仅仅通过简单“生物等效性”进行评价，任何仿制药都需要衡量药物质量和患者安全的重要问题James Kirkpatrick et al.Pharmaceut Reg Affairs 2013,2:1生物等效性与临床等效性 Seite 35原研药仿制药原研药仿制药肌酐清除率肌酐清除率万古霉素药物浓度(ug/mL)万古霉素药物浓度(ug/mL)最后给药后的时间(h)最后给药后的时间(h)Shigeru Fujimura，et al.J Infect Chemother.2012;
29、18:421427.原研药物血药浓度(Cmax)更高药动学差异360123456012345time(h)concentration(mg/L)从PK/PD角度，Cmax更高的原研药可能获得更好的AUCCmax更高，AUC更高高的Cmax低的Cmax F.Scaglione,L.Paraboni/International Journal of Antimicrobial Agents 32(2008)294301药动学差异Seite 37原研药物原研药物 抗菌活性(lgCFU/g at 24h)抗菌活性(lgCFU/g at 24h)Vesga O,et al.Antimicrob Agen
30、ts Chemother.2010 Aug;54(8):3271-9.一项对礼来公司原研生产的万古霉素与APP，ABBOTT，Proclin生产的仿制的万古霉素对金黄色葡萄球菌的抗菌活性比较研究原研抗菌药物具有更好的抗菌活性(1)药动学差异Seite 38Vesga O,et al.Antimicrob Agents Chemother.2010 Aug;54(8):3271-9.抗菌活性(lgCFU/g at 24h)万古霉素 抗菌活性(lgCFU/g at 24h)万古霉素原研药物原研药物一项对礼来公司原研生产的万古霉素与APP，ABBOTT，Proclin生产的仿制的万古霉素对金黄色葡萄
31、球菌的抗菌活性比较研究原研抗菌药物具有更好的抗菌活性(2)药动学差异Seite 39目录 概述从研发角度分析原研药与仿制药的差异从药理学角度分析原研药与仿制药的差异从临床疗效角度分析原研药与仿制药的差异Seite 40临床研究需要被重视国际著名的医学刊物Nature-medicine发出呼吁“我们应当重视临床研究！”1，21、陈德昌等.医学与哲学.2003;24(11):55-56.2、Bell JI.Nat Med.1999 May;5(5):477-8.药物基础研究 临床研究 临床角度Seite 41分期试验主要目的具体内容I期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验观察人体对于药物的
32、耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据II期临床试验治疗作用初步评价阶段初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验III期临床试验治疗作用确证阶段进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验IV期临床试验新药上市后由申请人进行的应用研究阶段考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系及改进给药
33、剂量等仿制药物仅评价相关I期相关临床试验原研药物都会开展I，II，III，IV期的相关临床研究药物上市需要开展的相关研究临床角度Seite 42临床实际工作中，临床医生使用原研药物比例高 Chu C et al.European Journal of Internal Medicine 22(2011)e45e49药物使用比例(%)一项法国前瞻性研究，对134例患者进行的相关入院和出院时治疗使用药物的种类的研究，其中图示中显示的是相关85例患者的处方情况为何临床更偏爱使用原研药物？临床角度Seite 43临床医生选择药物的需求：药物的临床数据需可靠严谨 临床医生的需求：选择药物时，需要全方面了
34、解药物多方面的临床数据仿制药的劣势：与原研药相比，仿制药可能不能有效传递可靠医学信息Shigeru Fujimura，et al.J Infect Chemother.2012;18:421427.临床角度Seite 44原研药物在临床应用中的优势药物临床研究原研药物临床应用中的优势：原研药的研究时间和临床试验时间较长，临床病例数多原研药物在专利保护期内的广泛、长期使用，使原研药在实践中得到了确切的考察，能确保其疗效及安全性仿制药物未进行大规模的临床研究临床角度Seite 45 以原研药莫西沙星为例，在历经十余年后，关于治疗CAP，AECB/AECOPD，ABS等疾病积累有大量的临床循证医学证
35、据 安全性方面，也有大量的临床循证医学证据支持临床角度Seite 46历经十余年，莫西沙星治疗CAP*具有大量的临床循证医学证据1.Harald Landen,et al.Clin Drug Invest.2001;21(12):801-11.2.R.Finch,et al.AAC.2002;46(6):1746-54.3.Tobias Welte,et al.Clin Infect Dis.2005;41(12):1697-705.4.Antonio Anzueto,et al.Clin Infect Dis.2006;42(1):73-81.5.Antoni Torres,et al.Cl
36、in Infect Dis.2008;46(10):1499-509.6.S.R.Ott,et al.Infection.2008;36(1):23-30.7.孙世中,等.中国感染与化疗.2011;11(1):6-9.200120022005200620082011LANDEN研究1一项前瞻性、多中心、非对照药物、上市后观察研究，共入组2188名CAP住院患者，研究显示拜复乐片剂一天一次治疗CAP的总有效率为93.4%，60.4%患者治疗3天后临床症状得到改善。TARGET研究2拜复乐 VS阿莫西林克林霉素CAPRIE研究4一项前瞻性、多中心、随机、双盲、对照研究，入组4 0 1例年龄6 5岁
37、需要静脉治疗的C A P住院患者，研究显示拜复乐 组治疗35天比左氧氟沙星组更快缓解患者症状(97.9%vs90.0%)，临床治愈率相当(92.9%vs87.9%)，安全性良好。MOXIRAPID研究3拜复乐 VS头孢曲松红霉素MAP研究6一项前瞻性、多中心、随机、非盲、对照研究，入组96例肺脓肿和/或吸入性肺炎住院患者，研究显示拜复乐 总体疗效与氨苄西林/舒巴坦相当均为66.7%，且拜复乐每日一次序贯治疗比对照组静脉每日三次序贯口服一天两次的治疗依从性更好。SAP研究(中国)7一项前瞻性、多中心、非对照研究，入组253例早期脑卒中相关性肺炎住院患者，研究显示拜复乐治疗早期脑卒中相关性肺炎的总
38、有效率达95.3%，细菌总清除率达84.2%。Zhou B研究(中国)11*CAP：社区获得性肺炎MOTIVE研究5拜复乐 vs头孢曲松+左氧氟沙星临床角度Seite 472002200320042007200920102012SMART研究1一项前瞻性、多中心、开放、随机对照研究，入组423例AECB患者，研究显示拜复乐 片剂治疗AECB的疗效与头孢曲松针剂相当(90.6%vs89.0%)，节约医疗费用448.23欧元(2375.43欧元vs2823.66欧元)。IMPAC研究2拜复乐 片剂VS阿莫西林/克拉维酸、克拉霉素、头孢呋辛酯MOSAIC研究3一项前瞻性、多中心、随机、双盲、对照研究
39、，入组7 3 0 例A E C O P D 门诊患者，研究显示拜复乐 与对照组(阿莫西林、克拉霉素、头孢呋辛酯)相比，治疗5天可更快缓解AECOPD症状(69.7%vs62.1%)，显著延AECOPD发作间期达15天(132.8天vs118天)。MIRAVITLLES-改善生活质量研究7拜复乐 vs阿莫西林/克拉维酸ROVETA研究4MIRAVITLLES-减少定植菌研究5安慰剂对照PULSE研究8安慰剂对照ARRIETA研究9拜复乐 VS阿莫西林/克拉维酸MASTRAL研究9一项前瞻性、多中心、随机、双盲、双模拟、对照研究，入组1352例AECOPD患者，研究显示拜复乐 与阿莫西林/克拉维酸
40、相比，治疗结束后8周的细菌清除率更高(80.4%vs72.4%)，临床失败率更低(19.0%vs25.4%)。GIANT研究(中国)6一项前瞻性、多中心、非干预性、非对照研究，入组11377例中度/重度AECB患者，研究显示拜复乐 治疗中国AECB患者临床改善率和恢复率分别为98.6%和92.6%，显示较好的耐受性(95.2%被医生评价为“非常好”或“好”)。*AECB：慢性支气管炎急性发作；COPD：慢性阻塞性肺病；AECOPD：慢性阻塞性肺病急性发作1.Grassi C,et al.J Chemother.2002;14(6):597-608.2.Marc Miravitlles,et a
41、l.Clin Drug Investig.2003;23(7):439-50.3.Robert Wilson,et al.CHEST.2004;125(3):953-64.4.S.Roveta,et al.Int J Antimicrob Agents.2007;30(5):415-21.5.M.Miravitlles,et al.Eur Respir J.2009;34(5):1066-71.6.Yulin Feng,et al.Clin Epidemiol.2010;2:15-21.7.M.Miravitlles,et al.International Journal of COPD.20
42、10;5:11-9.8.Sanjay Sethi,et al.Respiratory Research.2010 Jan 28;11:10.9.Robert Willson,et al.Eur Respir J.2012;40(1):17-27.历经十余年，莫西沙星治疗AECB/AECOPD*具有大量的临床循证医学证据临床角度Seite 48SPEED研究7一项前瞻性、单组、开放、多中心研究，纳入1 9 2例急性鼻窦炎患者，研究显示拜复乐 片剂一天一次可快速(3天)彻底清除致病菌，临床疗效高达94.7%。1.T Burke,et al.Clinical Therapeutics.1999;21
43、(10):1664-77.2.Baz MN,et al.Todays Ther Trends.1999;17(4):303-19.3.R.Siegert,et al.Respir Med.2000;94(4):337-44.4.S.Rakkar,et al.Int J Clin Pract.2001;55(5):309-15.5.J.M.Klossek,et al.J Laryngol Otol.2003;117(1):43-51.1999200020012003200620072010BURKE研究1拜复乐 VS头孢呋辛酯BAZ研究2拜复乐 VS曲伐沙星SIEGERT研究3拜复乐 VS头孢呋
44、辛酯RAKKAR研究4一项前瞻性、多中心、随机、非盲III期临床研究，入组471例ABS患者，研究显示拜复乐与阿莫西林/克拉维酸治疗ABS的临床有效率(86%vs84%)相当。KEATING研究8一项比较拜复乐 和左氧氟沙星治疗ABS的回顾性数据分析显示，拜复乐 与左氧氟沙星相比，显著降低30天内治疗失败率(10.0%vs13.9%)和复发风险(0.50%/月vs0.73%/月)；总治疗费用(171.4美元vs211.5美元)更低。KLOSSEK研究5拜复乐 VS曲伐沙星GEHANNO研究6HADLEY研究10安慰剂对照ARRIETA研究9拜复乐 VS阿莫西林/克拉维酸Zhou B研究(中国)
45、11*ABS：急性细菌性鼻窦炎6.P.Gehanno,et al.J Int Med Res.2003;31(5):434-47.7.H Ariza,et al.BMC Ear Nose Throat Disord.2006 Apr 28;6:8.8.Karen N.Keating,et al.Curr Med Res Opin.2006;22(2):327-33.9.Jose R.Arrieta,et al.Am J Otolaryngol.2007;28(2):78-82.10.James A.Hadley,et al.Laryngoscope.2010;120(5):1057-62.11
46、.Zhou B,et al.Acta Otolaryngol.2010;130(9):1058-64.历经十余年，莫西沙星治疗ABS*具有大量的临床循证医学证据临床角度Seite 4914年用药经验显示：莫西沙星具有良好的安全性入选1996-2010年莫西沙星(400mg qd)与其他药物比较的双盲(或开放)、对照、-期临床研究。其中包含49例片剂研究、15例序贯给药研究及4例针剂研究拜复乐在全球123个国家批准使用，广泛用于治疗呼吸道感染。众多指南推荐拜复乐治疗呼吸道感染，全球处方高达1.63亿例49项双盲研究中，拜复乐不良反应与对照药物*相当，临床耐受性良好，无药物相关严重不良反应百分比(
47、%)不良事件药物相关不良反应严重不良反应 严重药物相关不良反应 因不良事件而停药 因严重药物相关不良反应停药致命性不良事件致命性药物相关不良反应对照组药物*：-内酰胺类，-内酰胺类大环内酯类，氟喹诺酮类，大环内酯类，其他n=17465Paul MT et al.JDrugs.2012;12(2):71-100.临床角度Seite 50一项对于已发表关于拉莫三嗪仿制药使用前后数据回顾性研究：在使用拉莫三嗪仿制药后，抗癫痫药相关的不良事件发生率显著增加，50%以上是由拉莫三嗪仿制药引起在使用仿制产品的患者中，50患者的癫痫状态无法得到较好的控制，大多数患者最终换回了原研药才重新控制癫痫发作 200
48、6年，美国神经病学会 明确反对在抗癫痫治疗中未经主治医生的许可而擅自将原研药替换为仿制药 2008年，美国癫痫病基金会 强烈要求FDA发布声明禁止在临床中将抗癫痫的原研药替换为仿制药原研药与仿制药在不良反应发生率上存在差异临床角度51美国家庭医师学会认为对于危急患者，限制以仿制药替换原研药 美国家庭医师学会在1998年年会上公布了“针对仿制药的白皮书”，强调了随意改换药物的危险性1“在仿制药许可中，其生物利用度是指仿制药经测试反应具有原研发产品的利用度的20%”。因此仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保证“很多仿制药成份中含不同添加剂及内在成份物质，因此有别于原研药厂的药物，故认为不具有生物等效性”。仿制药只是复制了原研药主要成份的分子结构，而原研药中添加的其他成份与仿制药不同，由此两者有疗效差异 “对于危急患者、危急情况下用药、危急疾病，仿制药均不可作强迫性的替换。在急救患者时，尽量使用原研药”源自美国家庭医师学会，转载自http：/ Care Med.2008 January;34(1)：1760.对于危急的严重感染患者，没有机会允许犯错2临床角度Seite 52感谢聆听请提宝贵意见
