1、中国人群结直肠癌发病率及死亡率较高Chen W,et al.Chin J Cancer.2013;32(3):106-112.我国进行的一项大型注册研究2009年72个登记地区共覆盖人口85,470,522人我国结直肠癌以II-III期为主Akram Y,et al.World J Gastroenterol 2013;19(41):7183-7188.III期,45.8%II期,29.4%研究纳入新疆地区1421名CRC患者其中1210名为汉族，211名为少数民族2.009(1.865-2.164)1.579(1.418-1.798)随着治疗水平的进步，NCCN指南一直在根据循证证据进行更新
2、2014年最新版NCCN结直肠癌治疗已经发布5.诊疗规范的重要性 规范不同于美国NCCN的结直肠癌治疗指南 由卫生部医政司组织我国结直肠癌领域权威专家制定 规范的制定参考了国外的指南 规范我国结直肠癌诊疗行为 诊疗过程中如果不按照规范执行，可能会面临法律风险6.结肠癌辅助化疗的历史简介5-FU/LV 优于5-FU/lev，Lev不是必须5-FU/LV：6 个月=12 个月LV：高剂量=低剂量，但副作用增加每周方案疗效=每月方案 1960 1990 1998 2001 2002 开始探索肠癌开始探索肠癌辅助化疗的临辅助化疗的临床应用床应用辅助化疗进入辅助化疗进入5-FU5-FU时代时代术后辅助化
3、疗术后辅助化疗优于单纯手术优于单纯手术辅助化疗进入辅助化疗进入后后5-FU5-FU时代时代伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究药在辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）妥昔单抗）5-FU5-FU用法用法:输注输注安全性优于推注，安全性优于推注，疗效相当疗效相当FUFU化疗获益：化疗获益：老年人老年人=年轻人年轻人7.结肠癌辅助化疗临床决策一览8.IIIIII期结肠癌辅助化疗的指南变更（药期结肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）物、方案）期期肠癌肠癌辅助化疗的指南变更辅助化疗的指南变更老年
4、人辅助化疗是否需要奥沙利铂老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂的指南变更的指南变更内容9.IIIIII期结肠癌辅助化疗的指南变更（药期结肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）物、方案）期期肠癌肠癌辅助化疗的指南变更辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂的指南变更的指南变更内容10.结肠癌辅助化疗方案的研究汇总药物试验终点报道时间治疗组5-FU/LVGERCOR C96非劣效20035-FU/LV(Mayo)vs.LV5FU2奥沙利铂MOSAIC优效性2004LV5FU2 vs.FOLFOXNSABP C-07优效性20045-FU/LV(RosswellPark
5、)vs.FLOX伊立替康CALGB 89803优效性20045-FU/LV(RosswellPark)vs.IFLPETACC-3优效性2005LV5FU2 vs.FOLFIRIACCORD 2优效性2005LV5FU2 vs.FOLFIRI卡培他滨X-ACT非劣效20055-FU/LV(Mayo)vs.卡培他滨XELOXA(16968)优效性20095-FU/LV(Mayo)vs.XELOX11.氟尿嘧啶单药之间的比较DFSDFS:OSOSGERCOR研究：持续静脉输注 vs 静脉推注 5-FU持续输注至少和静脉推注等效Andr et al,ASCO 2005;#3522,Twelves e
6、t al.Ann Oncol 2012;23:119097X-ACT研究：卡培他滨 vs.5FU/LV卡培他滨疗效有优于5-FU/LV的趋势DFSDFS:OSOS12.X-ACT 多元分析:X单药较5-FU/LV生存获益更优欧盟2008年4月批准说明书上注明xeloda具有生存优势Twelves et al.Ann Oncol 2012;23:119097变量DFSHR（95%CI）pOSHR（95%CI）p年龄1.002（0.995-1.009）0.60431.010（1.001-1.019）0.0238性别（女性 vs.男性）0.775（0.672-0.894）0.00050.770（0.
7、654-0.908）0.0018局部淋巴结（PN1 vs.PN0,PN2,PNx）0.621（0.536-0.718）0.00010.577（0.489-0.689）0.0001基线CEA（低于 vs.高于正常上限）0.426（0.345-0.525）0.00010.401（0.320-0.503）0.0001手术至随机时间（天）1.003（0.996-1.009）0.41661.004（0.997-1.012）0.2418治疗效果（卡培他滨 vs.5-FU/LV）0.849（0.739-0.976）0.02120.826（0.705-0.971）0.020313.X-ACT：HFS与卡培他滨
8、疗效相关5.8%7.5%Twelves et al.Ann Oncol 2012;23:119097卡培他滨 出现HFS者具有更好的生存结局5年生存率（%）14.2005年5-FU/LV（1类证据）卡培他滨氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变更2006年基于铂类联合的研究，III期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类2011年卡培他滨和5-FU/LV等效15.ESMO共识对辅助化疗药物/方案选择的指引Schmoll,et al.Ann Oncol 2012;23:2479-2516静脉5-FU的使用应优选持续输注口服氟尿嘧啶无需静脉置管，只要可行，应列为首选16.奥沙利铂联合方案在III期结肠癌辅助化
9、疗推荐的演变推荐FOLFOX/FLOX同为1类证据，尚未有CapeOX推荐 FOLFOX 1类首选，FLOX 1类证据，首次推荐CapeOX为标准辅助化疗方案：2A类首次推荐CapeOX为标准辅助化疗方案CapeOX上升为1类推荐;FOLFOX仍然是1类首选更改辅助化疗方案推荐级别:FOLFOX/CapeOX:同为1类且首选;FLOX：1类含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据2006年2010年2011年2012年2013年17.l主要研究终点:DFS 优效性l次要终点:安全性,OSl化疗均为期24周FOLFOX4LV5FU2 II/III期结肠癌N=2246R0切除术后FLOX5-
10、FU/LV(Roswell Park)II/III期结肠癌N=2492R0切除术后1.Andr et al.J Clin Oncol 2009;27:3109-3116.2.Wolmark et al.ASCO 2005;#LBA35003.Haller et al.ESMO/ECCO 2009MOSAIC MOSAIC 1 1NSABP C-07 NSABP C-07 2 2XELOX5-FU/LV(Mayo、RP)III期结肠癌N=1886R0切除术后NO16968NO169683 3含奥沙利铂方案的研究推动IIIIII期肠癌辅助化疗的变革18.NEJM 2004ASCO 2005de G
11、ramont ASCO 07J Clin Oncol 2009MOSAICMOSAICNSABP C-07NSABP C-07ASCO 2007Wolmark ASCO 08J Clin Oncol 2011DFS获益使FOLFOX/FLOX成为指南一类推荐DFS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100123456时间（年）DFS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10时间（年）0246819.MOSAIC研究6年OS数据更新使FOLFOX上升为指南一类首选推荐方案Andr et al.J Clin Oncol 2009;27:3109-3116.
12、1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10012345678OS时间（年）20.Haller et al.ESMO/ECCO 2009年XELOX 5-FU/LV 3-年DFS70.9%68.4%66.5%62.3%4-年DFS5-年DFS59.8%66.1%HR=0.80(95%CI:0.690.93)p=0.00451.00.00.20.40.60.801234565Y DFS5Y DFS5Y OS5Y OSITT 人群1.00.00.20.40.60.80123456年HR=0.87(95%CI:0.721.05)p=0.1486 5年OS改善:3.4%XELOX 5
13、-FU/LV 77.6%74.2%NO16968研究不断更新的DFS阳性数据使XELOX得到从无2A1类的推荐21.ITT 人群Haller et al.JCO 2011;29:14651471.研究时间（月）1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0生存率0 12 24 36 48 60 72 84随访时间：中位7年/最短 6.6年NO16968研究7年OS获得阳性结果XELOX上升为指南推荐的一类首选方案XELOX5FU/LVHR 0.80(95%CI 0.690.93)p=0.00387Y DFS7Y DFS7Y OS7Y OS1.00.90.80.70.60.5
14、0.40.30.20.10.0Survival0 12 24 36 48 60 72 8475%XELOX5FU/LVHR 0.83(95%CI 0.700.99)p=0.03675-FU/LV XELOX 死亡比率30%26%结肠癌致死比率26%20%其他癌症致死比率0.7%0.7%治疗相关死亡比率0.6%0.6%非相关死亡比率3%4%6%研究时间（月）22.交叉比较*未报道3/4级不良事件Schmoll et al.J Clin Oncol 2007;25:102-109.发生率（%）XELOX1(n=938)中性粒细胞减少恶心口腔炎腹泻发热性粒细胞减少HFS呕吐感觉神经毒性*010203
15、04050FOLFOX42(n=1108)FLOX3(n=1200)3种含奥沙利铂方案安全性比较XELOX更有优势*23.XELOX成为IIIIII期肠癌的一类首选方案24.Saltz et al.JCO 2007Van Cutsem et al.JCO 2009;Ychou et al.Ann Oncol 2009NR=未报道NCCN指南:不推荐伊立替康用于术后辅助治疗伊立替康联合方案无生存获益，未获指南推荐试验DFSHRDFS(%)pOSHROS (%)pCALGB 89803NRNR0.85NRNR0.74PETACC-30.902.40.11NR2.30.09ACCORD-20.893
16、.10.441.0910.6925.2014年最新NCCN结肠癌辅助化疗的常用方案方案 推荐级别CapeOx/mFOLFOX6 1类首选FLOX 1类卡培他滨和5-Fu/LV 2A26.小结：IIIIII期结肠癌辅助化疗整体指南变更III期结肠癌均应推荐术后辅助化疗,XELOX或mFOLFOX6均为一类首选方案氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石,选择单药静脉5-FU应首选持续静脉输注,口服卡培他滨疗效优于静脉推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用伊利替康在III期结肠癌辅助治疗中没有获益证据，不应使用基于疗效、毒性谱、社会经济等因素来个体化选择，只要条件许可，应考虑优先使用含卡培他滨的方案2
17、7.结肠癌辅助化疗整体的指南变更（药结肠癌辅助化疗整体的指南变更（药物、方案）物、方案）期期肠癌肠癌辅助化疗的指南变更辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂的指南变更的指南变更内容28.NCCN指南对II期结肠癌辅助化疗的演变中低危患者：不治疗高危患者：考虑治疗：氟尿嘧啶类奥沙利铂中低危患者：考虑治疗：卡培他滨、5FU/LV奥沙利铂(2B推荐)，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗：氟尿嘧啶类奥沙利铂（2A推荐）中低危患者：考虑治疗：仅氟尿嘧啶类单药（2A推荐），删除奥沙利铂；或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗：氟尿嘧啶类奥沙利铂（2A推荐）中低危患者
18、：考虑治疗：仅氟尿嘧啶类单药（2A推荐）高危患者：考虑治疗：氟尿嘧啶类奥沙利铂（2A推荐）2013年指南首次警示在5-FU/LV的基础上加入奥沙利铂，并未为II期结肠癌带来额外的生存获益2005年2007年2009年2013年29.II期伴高危因素（至少含以下一项：病理T4、肠梗阻、肿瘤穿孔、低分化肿瘤、淋巴血管侵犯、送检淋巴结12个）30.II II期结肠癌辅助化疗的争议与共识II期结肠癌辅助化疗有获益吗II期结肠癌辅助化疗加奥沙利铂有获益吗II期结肠癌辅助化疗有那些预测因素31.ACCENT荟萃分析&QUASAR研究显示辅助化疗可以提高II II期结直肠癌患者的总生存 Sargent et
19、 al.JCO 2009;27:872-877QUASAR Collaborative Group.Lancet 2007;370:202029.随访(年)单纯手术:66.8%手术+FU为基础化疗:72.2%=5.4%p=0.0260 1 2 3 4 5 6 7 88年 OS0.51.00.80.60.40.20.90.70.50.30.1随访（年）ACCENT荟萃分析QUASAR研究患者20898例32.Andr et al.JCO 2009；27:3109-162009年MOSAIC试验5年DFS亚组分析显示高危II II期患者有从FOLFOX方案获益的趋势5年DFSHR=0.84;95%
20、CI,0.62-1.14 HR=0.72;95%CI,0.50-1.0228%NCCN指南删去铂类联合方案在II期中低危肠癌患者在辅助化疗的推荐33.2012年MOSAIC试验公布最终结果：II II期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益Tournigand,et al.JCO 2012;42:564585.0%vs 83.3%86.8%vs 78.8%82.3%vs 74.6%=7.7%=8.0%=1.7%高危II期的生存结果NCCN指南对II期高危肠癌的辅助化疗奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字34.II II期辅助化疗的风险评估：MMR检测2010年V1：如果考虑氟尿嘧啶单药治疗
21、，推荐行MMR检测。具有MSI-H的II期患者可能预后比较好，不会从5-FU的辅助化疗中获益2013年V1：70岁)5-FU+Lev/LV vs 单纯手术年龄年龄7070岁岁年龄年龄7070岁岁无复发生存率（%）无复发生存率（%）42.70岁以上老年IIIIII期肠癌患者从奥沙利铂获益甚微Sanoff,et al.JCO 2012;21(30):2624-34来自四个数据系统5489例 75岁的III期结肠癌患者SEERSEER：配对：配对OSOSn=4226NYSCRNYSCR：配对：配对OSOSn=998NCCNNCCN：未配对：未配对OSOSn=144术后时间（月），+30天HR 95%
22、CI 0.84 0.69-1.04HR 95%CI 0.82 0.51-1.33HR 95%CI 1.25 0.43-3.68SEER：医疗保险数据库 NYSCR：纽约州癌症登記 NCCN：美国国家综合癌症网络43.MOSAIC最终结果：70岁者奥沙利铂无生存获益 Tournigand,et al.JCO 2012;42:564569.1%vs 65.8%HR=0.93,p=0.7178.8%vs 69.9%HR=0.68,p=0.08975.8%vs 76.1%HR=1.10,p=0.66344.2012年ASCO讨论提出：并非所有奥沙利铂联合方案均不能使老年患者获益45.2012年ASCO
23、讨论认为老年患者推荐单药辅助化疗更合适46.老年结肠癌患者是否需要奥沙利铂：2014年NCCN指南推荐方案专门备注70岁以上老年人，在5-FU/LV的基础上增加奥沙利铂，其生存获益尚未证实。（注：仅申明是在5-FU/LV的基础上而非所有氟尿嘧啶）47.ESMO共识保留对奥沙利铂联合方案的推荐Schmoll,et al.Ann Oncol 2012;23:2479-2516老年人使用奥沙利铂需谨慎可以用于生物学年龄年轻的老年人II期高危&III期70岁：氟尿嘧啶类奥沙利铂(生物学年龄较年轻者)48.X-ACT 多元分析显示：Xeloda具有更优的生存优势 年龄差异对患者OS有显著影响欧盟2008
24、年4月批准说明书上注明xeloda具有生存优势Twelves et al.Ann Oncol 2012;23:119097Age5Y DFS5Y OSCap.5-FUCap.5-FU40Y56.0%49.0%+7%79.1%65.6%+13.5%40-6959.4%54.5%+4.9%70.9%68.6%+2.3%7058.1%55.8%+2.3%68.8%65.0%+3.8%希罗达在老年患者中同样具有更优的生存获益49.小结：老年人辅助化疗老年结直肠癌患者FU辅助化疗是可以获益的联合奥沙利铂在III期老年结直肠癌患者辅助化疗的进一步获益只有与卡培他滨合用才得以体现,但仍伴有较高毒副反应卡培他
25、滨单药是FU以外目前唯一在老年人单药或联合均有和非老年人类似获益的药物(16968,X-ACT)基于老年患者的基础情况，其辅助化疗选择卡培他滨单药化疗可能更为合适。50.结肠癌患者术后辅助化疗病理分期病理分期辅助治疗辅助治疗Tis;T1,N0,M0;T2,N0,M0无II期（无高危因素）观察 卡培他滨 5-FU/LVII期伴高危因素（至少含以下一项：病理T4、肠梗阻、肿瘤穿孔、低分化肿瘤、淋巴血管侵犯、送检淋巴结12个）5-FU/LV/奥沙利铂 卡培他滨 或 5-FU/LV 观察III期T14,N12,M0FOLFOX/FLOXXELOX卡培他滨 或 5-FU/LV51.总 结 肠癌辅助化疗的
26、指南变更，是循证医学的典范，不论共识还是争议，都是相关证据的反映 深刻理解和把握指南的变更，是实施规范化肠癌辅助化疗的重要保障52.直肠癌的术前评价 忽视术前评价容易导致法律风险 推荐MRI或经直肠腔内超声 提供结肿瘤的临床分期 明确与周围脏器的关系 评价肿瘤对各种治疗的反应54.（一）直肠癌的术前评价 T分期 EUS和MRI的敏感性相似，均为94%；其中EUS的特异性为86%，MRI的特异性为69%。N分期 EUS和MRI的敏感性均为67%，特异性均为77%CT不是T和N分期的可靠指标 不建议PET作为标准的大肠癌的定期检查方法55.（二）直肠癌的外科治疗 早期直肠癌（仅T1N0M0）的局部
27、切除 经肛门切除必须满足如下要求：（1）侵犯肠周径30；（2）肿瘤大小3cm；（3）切缘阴性（距离肿瘤3mm）；（4）活动，不固定；（5）距肛缘8cm以内；56.（6）仅适用于T1肿瘤；（7）内镜下切除的息肉，伴癌浸润，或病理学不确定；（8）无血管淋巴管浸润（LVI）或神经浸润；（9）高-中分化；（10）治疗前影像学检查无淋巴结转移的证据如果切除后病理为T2期或切缘阳性，建议立即行补救性根治手术，如不能耐受，术后放化疗57.直肠癌的新辅助治疗l新辅助治疗目的 提高手术切除率 提高保肛率 延长患者无病生存期l 推荐新辅助放化疗仅适用于距肛门12cm的直肠癌l 除结肠癌肝转移外，不推荐结肠癌患者术
28、前行新辅助治疗58.术前、术后同期放化疗的随机对照研究术前、术后同期放化疗的随机对照研究l 术前同步放化疗术前同步放化疗单纯手术单纯手术术前化疗术前化疗术前放疗术前放疗优于优于l 术后同步放化疗术后同步放化疗单纯手术单纯手术术后化疗术后化疗术后放疗术后放疗优于优于59.新辅助治疗原则（1）T1-2N0M0或有放化疗禁忌的患者无需新辅助治疗（2）T T3 3和和/或或N+N+的可切除直肠癌患者的可切除直肠癌患者，推荐术前新辅助放化疗（3）T4或局部晚期不可切除的直肠癌患者，必须行新辅助放化疗。治疗后必须重新评价，并考虑是否可行手术 必须重视新辅助治疗的必要性60.NCCN指南：局部进展期直肠癌6
29、1.新辅助治疗方案（卫生部诊疗规范）放疗方案推荐DT45-50.4Gy，每次1.8-2.0Gy，共25或28次（长程放疗）如采用5x5 Gy/5次/1周或其他剂量分割方式，有效生物剂量必须30 Gy（短程放疗）新辅助放化疗中，化疗方案推荐首选持续灌注5-FU，或者5-FU/LV，或者卡培他滨单药。建议化疗时限2-3个月62.长程方案45-50.4Gy:降期率高病理完全缓解保肛率增加急性毒性反应少可同步化疗，增敏 III&IV 毒性反应治疗周期长，手术时间滞后患者顺应性差费用高同步化疗增加毒性反应Bujko K.Cancer Treat Rev.2002 Apr;28(2):101-13.当前各
30、种放疗方案的优缺点63.当前各种放疗方案的优缺点短程放疗方案 25Gy/5f/1w:急性腰骶神经丛损伤会阴部伤口感染、裂开肿瘤降期率低（1%）对保留肛门作用较小术中失血较多迟发型肠梗阻Frykholm GJ,et al.Radiother Oncol.1996 Feb;38(2):121-30.R Sauer,et al.Pathol Oncol Res.2002;8(1):7-17.耐受性好依从性好费用低显著降低局部复发延迟手术时间短某些文献报道可提高生存率64.改良短程术前放疗方案 根据中国国情量身定制 由中国抗癌协会推荐 总剂量：30Gy，分10次完成 生物有效剂量：36Gy 技术参数：10MV线性加速器，三野照射65.66.
